L'emocromatosi ereditaria è una patologia genetica caratterizzata da eccessivo accumulo di ferro (Fe) che causa danno tissutale. Le manifestazioni possono comprendere sintomi sistemici, disturbi epatici, cardiomiopatia, diabete, disfunzione erettile e artropatia. La diagnosi viene posta in presenza di un elevato livello di ferritina sierica, ferro e saturazione della transferrina e confermata mediante analisi genetica. Il trattamento è generalmente eseguito mediante salassi periodici.
(Vedi anche Panoramica sul sovraccarico di ferro.)
Eziologia dell'emocromatosi ereditaria
Ci sono 4 tipi di emocromatosi ereditaria, tipi da 1 a 4, a seconda del gene mutato (1).
Tipo 1: mutazioni nel gene HFE (regolatore dell'omeostasi umana del ferro)
Tipo 2A e 2B (emocromatosi giovanile): mutazioni nei geni HJV (tipo 2A, emojuvelina co-recettore di BMP) e HAMP (tipo 2B, epcidina peptide antimicrobico)
Tipo 3: mutazioni nel gene TFR2 (recettore 2 della transferrina)
Tipo 4A e tipo 4B (malattia della ferroportina): mutazioni nel gene SLC40A1 (solute carrier family 40 member 1) in entrambi i tipi 4A (ridotta funzione di esportazione della ferroportina) e 4B (resistenza della ferroportina all'epcidina)
Altre malattie genetiche molto più rare possono causare un sovraccarico di ferro epatico, ma il quadro clinico è di solito dominato da sintomi e segni dovuti al difetto di altri organi (p. es., l'anemia nell'ipotransferrinemia o nell'atransferrinemia, o difetti neurologici nell'aceruloplasminemia).
Anche se questi tipi variano notevolmente per età di insorgenza, le conseguenze cliniche del sovraccarico di ferro sono le stesse in tutti i tipi (2).
Emocromatosi ereditaria di tipo 1
L'emocromatosi ereditaria di tipo 1a è l'emocromatosi ereditaria classica, anche detta emocromatosi HFE correlata, e oltre l'80% dei casi è dovuto alla mutazione omozigota C282Y. Il tipo 1a è più frequente negli uomini. L'emocromatosi di tipo 1b è causata da mutazioni eterozigoti del composto C282Y/H63D e causa un sovraccarico di ferro clinicamente significativo solo nello 0,5-2% dei soggetti affetti. Le mutazioni omozigoti H63D o S65C non causano un sovraccarico di ferro clinicamente significativo, ma possono presentarsi clinicamente con elevata ferritina sierica, ferro sierico e saturazione della transferrina. La patologia si trasmette con modalità autosomica recessiva, con una frequenza degli omozigoti pari a 1:200 e una frequenza degli eterozigoti pari a 1:8 nelle persone di origine nordeuropea. Le mutazioni C282Y e H63D sono relativamente rare tra le persone con origine africana e rare tra le persone con origine asiatica. Tra i pazienti con caratteristiche cliniche di emocromatosi, l'83% è omozigote. Tuttavia, per ragioni non note, le manifestazioni fenotipiche (cliniche) della malattia sono molto meno comuni di quanto previsto in base alla frequenza delle mutazioni del gene HFE (ossia, molti soggetti omozigoti non manifestano la patologia) (1).
Emocromatosi ereditaria di tipo 2 (emocromatosi giovanile)
L'emocromatosi ereditaria di tipo 2 è una patologia autosomica recessiva rara dovuta a mutazioni nel gene HJV con conseguente alterazione della trascrizione della proteina emoiuvelina (tipo 2A), o a mutazioni nel gene HAMP, che codifica direttamente per l'epcidina, un ormone peptidico prodotto nel fegato e coinvolto nell'omeostasi del ferro (tipo 2B). Spesso si manifesta negli adolescenti.
Emocromatosi ereditaria di tipo 3 (emocromatosi con mutazione del recettore 2 della transferrina [TFR2])
Mutazioni nel gene del recettore della transferrina di tipo 2 (TFR2) che codifica per una proteina che sembra controllare la saturazione della transferrina, possono causare una rara forma autosomica recessiva di emocromatosi.
Emocromatosi ereditaria di tipo 4 (malattia della ferroportina)
L'emocromatosi ereditaria di tipo 4 insorgono soprattutto nella popolazione di origine sud europea. Derivano da mutazioni autosomiche dominanti nel gene SLC40A1 e modificano la capacità della ferroportina, una proteina di trasporto del ferro, di legare l'epcidina. Nella malattia di tipo 4A, la produzione di epcidina è normale, ma la funzione d'esportazione della ferroportina è ridotta, portando a ritenzione intracellulare del ferro e bassi livelli plasmatici di ferro, con una normale o bassa saturazione della transferrina e elevati livelli di ferritina sierica. Nella malattia di tipo 4B, vi è la resistenza della ferroportina all'epcidina che porta al sovraccarico di ferro poiché la ferroportina non risponde agli effetti regolatori dell'epcidina, causando un'eccessiva esportazione di ferro dalle cellule verso il plasma. La malattia di tipo 4A di solito si presenta negli adulti > 40 anni e provoca un danno d'organo limitato, mentre la malattia di tipo 4B può presentarsi a qualsiasi età e comporta un rischio più elevato di danno d'organo.
Deficit di transferrina (ipotransferrinemia o atransferrinemia) e deficit di ceruloplasmina (aceruloplasminemia)
Nel deficit di transferrina, il ferro assorbito, che entra nel sistema portale non legato alla transferrina, viene depositato nel fegato. Il successivo trasferimento del ferro alle sedi di produzione dei globuli rossi è ridotto a causa del deficit di transferrina.
Nel deficit di ceruloplasmina, la carenza di ferrossidasi provoca una deficitaria conversione da Fe2+ a Fe3+; tale trasformazione è necessaria per il legame del ferro alla transferrina. Il ridotto legame con la transferrina compromette lo spostamento del ferro dai depositi intracellulari al compartimento plasmatico, portando ad accumulo di ferro nei tessuti.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
2. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.013
Fisiopatologia dell'emocromatosi ereditaria
Il contenuto totale di ferro nell'organismo è di norma circa 2,5 g nelle donne adulte e 3,5 g negli uomini adulti. Poiché i sintomi possono non essere rilevabili fino a quando l'accumulo di ferro risulti eccessivo (p. es., > 10-20 g), l'emocromatosi può non essere riconosciuta fino a un'età adulta, sebbene vi sia un'anomalia ereditaria. Nelle donne, le manifestazioni cliniche sono rare prima della menopausa in quanto la perdita di ferro dovuta al ciclo mestruale (e, talvolta, alla gravidanza e al parto) tende a compensare l'accumulo di ferro.
Il meccanismo alla base del sovraccarico di ferro sia nell'emocromatosi HFE che nell'emocromatosi non-HFE è un aumentato assorbimento del metallo nel tratto gastrointestinale, con conseguente deposizione cronica di ferro nei tessuti. L'epcidina, un peptide di origine epatica, rappresenta il meccanismo critico di controllo dell'assorbimento del ferro. L'epcidina è normalmente up-regolata quando i depositi di ferro sono elevati e, attraverso il suo effetto inibitorio sulla ferroportina (che partecipa nell'assorbimento del ferro), impedisce l'eccessivo assorbimento del ferro e il suo stoccaggio nelle persone normali. Le emocromatosi di tipo da 1 a 4 condividono la stessa base patogenetica (p. es., perdita della sintesi o dell'attività dell'epcidina), e le caratteristiche cliniche principali.
In generale, le lesioni tissutali sembrano essere il risultato di radicali idrossilici reattivi liberi generati quando la deposizione di ferro nei tessuti catalizza la loro formazione. Altri meccanismi possono interessare organi particolari (p. es., l'iperpigmentazione cutanea può derivare sia da un aumento della melanina che dall'accumulo di ferro). Nel fegato, la perossidazione lipidica associata al ferro induce l'apoptosi degli epatociti, che stimola l'attivazione delle cellule di Kupffer e il rilascio di citochine pro-infiammatorie. Queste citochine attivano le cellule stellate epatiche per produrre collagene, con conseguente accumulo patologico della fibrosi epatica e rischio di carcinoma epatocellulare.
Sintomatologia dell'emocromatosi ereditaria
Le conseguenze cliniche del sovraccarico di ferro tendono a essere simili indipendentemente dall'eziologia e dalla fisiopatologia del sovraccarico.
Storicamente, gli esperti credevano che i sintomi non si sviluppassero fino all'instaurarsi di gravi danni d'organo. Tuttavia, il danno d'organo è lento e sottile, e spesso si manifestano precocemente sintomi di stanchezza e sintomi sistemici non specifici. Per esempio, la disfunzione epatica può manifestarsi in modo insidioso con affaticamento, dolore addominale del quadrante superiore destro ed epatomegalia. Le anomalie negli esami di laboratorio come sovraccarico di ferro ed epatite precedono di solito i sintomi.
Nell'emocromatosi ereditaria di tipo 1 (HFE), i sintomi riguardano gli organi con i maggiori depositi di ferro (vedi tabella Manifestazioni frequenti dell'emocromatosi ereditaria). Negli uomini, i sintomi iniziali possono essere l'ipogonadismo e la disfunzione erettile causata da deposizione gonadica del ferro. L'intolleranza al glucosio o il diabete mellito sono altre frequenti manifestazioni precoci ("diabete bronzino"). Alcuni pazienti presentano ipotiroidismo.
L'interessamento epatico è la complicanza più frequente e può evolvere in cirrosi; inoltre il 20-30% dei pazienti con cirrosi sviluppa carcinoma epatocellulare. La patologia epatica è la causa più frequente di morte. Gli enzimi epatici elevati sono una delle alterazioni di laboratorio più comuni nei pazienti con emocromatosi di tipo 1.
La cardiomiopatia con insufficienza cardiaca è la 2a più frequente complicanza letale. L'iperpigmentazione ("diabete bronzino") e la porfiria cutanea tarda sono comuni, così come l'artropatia sintomatica, in particolare nelle mani che causano reperti radiografici simili a quelli dell'artrosi e della malattia da deposito di calcio pirofosfato (con condrocalcinosi). La seconda e la terza articolazione metacarpofalangea sono quelle colpite più spesso.
Nella malattia di tipo 2 i sintomi e i segni comprendono epatomegalia progressiva e ipogonadismo ipogonadotropo. Le manifestazioni cliniche sono simili nel tipo 2A (mutazione HJV del gene) e nel tipo 2B (mutazione HAMP del gene)
Nella malattia di tipo 3 i sintomi e i segni sono simili all'emocromatosi ereditaria di tipo 1 (HFE).
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La malattia di tipo 4A si manifesta nella prima decade di vita come incremento dei livelli sierici di ferritina con saturazione della transferrina normale o bassa; un progressivo aumento della saturazione della transferrina avviene nella seconda e terza decade. Le manifestazioni cliniche sono più lievi che nella forma di tipo 1, con patologia epatica modesta e paradossalmente una lieve anemia. La malattia di tipo 4B può manifestarsi a qualsiasi età e comporta un rischio più elevato di danno d'organo rispetto al tipo 4A.
Manifestazioni frequenti dell'emocromatosi ereditaria
Sintomo | Prevalenza (approssimativa) |
|---|---|
Sintomi sistemici (p. es., debolezza, letargia) | 75% |
Risultati anomali dell'esame epatico | 75% |
Iperpigmentazione cutanea | 70% |
50% | |
Artropatia | 45% |
45% (degli uomini) | |
15% |
Diagnosi dell'emocromatosi ereditaria
Ferritina sierica, sideremia a digiuno, e saturazione della transferrina
Test genetici
A volte biopsia epatica
La sintomatologia può essere aspecifica, insidiosa ed a esordio graduale, quindi bisogna essere molto prudenti. L'emocromatosi ereditaria deve essere sospettata quando le manifestazioni tipiche, in particolare la combinazione di tali manifestazioni, rimangono inspiegabili dopo le valutazioni di routine. L'anamnesi familiare di emocromatosi, cirrosi o carcinoma epatocellulare è un indizio più specifico. Tutti i pazienti con epatopatia cronica devono essere valutati per sovraccarico di ferro.
La misurazione della ferritina sierica è il test iniziale più semplice e diretto. Livelli elevati (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] nelle donne o > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] negli uomini) sono solitamente presenti nell'emocromatosi ereditaria, ma possono derivare anche da altre condizioni, come le patologie infiammatorie epatiche (p. es., epatite virale cronica, steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, malattia epatica alcolica), il cancro, alcune malattie infiammatorie sistemiche (p. es., artrite reumatoide, malattia di Still dell'adulto, linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da attivazione macrofagica), infezione grave da COVID-19, o l'obesità. Ulteriori test vengono eseguiti se il livello di ferritina è alterato; queste indagini comprendono la sideremia a digiuno (solitamente > 300 mg/dL [> 53,7 mcmol/L]) e la capacità ferro-legante (saturazione della transferrina; livelli solitamente > 50%). Una saturazione della transferrina < 45% ha un valore predittivo negativo del 97% per il sovraccarico di ferro.
Anche se la maggior parte dei tipi di emocromatosi ereditaria determina elevati livelli di saturazione della transferrina, la malattia di tipo 4A è caratterizzata da livelli di saturazione della transferrina normali o bassi. Nella malattia di tipo 4A, vi è una normale produzione di epcidina, ma una ridotta funzione dell'esportazione di ferroportina, con conseguente ritenzione di ferro intracellulare e quindi bassi livelli di ferro nel plasma.
Nella forma di tipo 2, i livelli di ferritina sono > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L), e la saturazione della transferrina è > 90%.
Nei tipi 3 e 4, i livelli di ferritina sono aumentati, tipicamente > 300 ng/mL per gli uomini e > 200 ng/mL per le donne.
Nella carenza di transferrina o ceruloplasmina, i livelli di transferrina sierica (ossia, la capacità legante del ferro) e di ceruloplasmina sono profondamente bassi o non rilevabili.
L'analisi genetica è diagnostica per l'emocromatosi ereditaria causata da mutazioni del gene HFE. Circa il 70% dei pazienti con mutazioni omozigoti C282Y del gene HFE ha un livello elevato di ferritina, ma solo circa il 10% di questi pazienti ha evidenza di disfunzione d'organo. Il sovraccarico di ferro clinicamente significativo è ancora meno comune nei pazienti con mutazioni eterozigote del gene HFE (ossia, C282Y/H63D). Le emocromatosi di tipo da 2 a 4 vengono sospettate meno comunemente quando la ferritina e gli esami ematochimici evidenziano sovraccarico di ferro e il test genetico è negativo per le mutazioni del gene HFE, soprattutto nei pazienti giovani (vedi tabella Diagnosi dell'emocromatosi ereditaria). La conferma di queste diagnosi tramite test genetici non è regolarmente disponibile.
Quando la diagnosi è confermata, il fegato deve essere testato per fibrosi e cirrosi. Fino all'80% dei pazienti con cirrosi e mutazione omozigote C282Y presenterà una ferritina > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) elevate, e una conta piastrinica < 200 x 103/mcL (< 200 × 109/L). Poiché la presenza di cirrosi influenza la prognosi, quando la ferritina è > 1000 ng/mL, generalmente si effettua una biopsia epatica e (ove disponibile) si misura il contenuto di ferro nel tessuto. La biopsia epatica è raccomandata anche nei pazienti con evidenza sierologica di sovraccarico di ferro ma con valutazione genetica negativa. La RM con elastografia a risonanza magnetica (MRE) senza mezzo di contrasto è un'alternativa non invasiva che può essere utilizzata con sempre maggiore accuratezza per la stima del contenuto epatico di ferro e della fibrosi epatica (1).
Lo screening è indicato per i parenti di primo grado di persone con emocromatosi ereditaria mediante la rilevazione di livelli di ferritina sierica e il test per le mutazioni C282Y e H63D nel gene HFE.
Diagnosi dell'emocromatosi ereditaria
Patologia | Difetto genetico | Livello di ferritina (ng/mL [mcg/L]) | Saturazione della transferrina (%) | Caratteristiche cliniche |
|---|---|---|---|---|
Emocromatosi ereditaria di tipo 1 | HFE (Hereditary hemochromatosis [Emocromatosi ereditaria]) | Elevato | Elevato | Insorgenza nell'età adulta, danno epatico e artrite |
Emocromatosi ereditaria di tipo 2 | HJV o HAMP | Elevato | Elevato | Esordio precoce (< 30 anni), anomalie cardiache ed endocrine |
Emocromatosi ereditaria di tipo 3 | TRF | Elevato | Elevato | Molto rara, simile al tipo 1 ma con esordio precoce |
Emocromatosi ereditaria di tipo 4 | SLC40A1 | Elevato | Basso/nella norma | Insorgenza nell'età adulta, aumento del ferro splenico |
Dati da Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022;139(20):3018-3029. doi:10.1182/blood.2021011338 | ||||
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Trattamento dell'emocromatosi ereditaria
Flebotomia
Il trattamento è indicato per i pazienti con manifestazioni cliniche, elevati livelli di ferritina sierica (in particolare livelli > 1000 ng/mL [> 1000 mcg/L]) o elevata saturazione della transferrina > 45% (1). I pazienti asintomatici hanno bisogno solo di salassi periodici (p. es., ogni anno), della valutazione clinica e della rilevazione di sideremia, ferritina sierica, saturazione della transferrina ed enzimi epatici.
La flebotomia è il metodo più semplice ed efficace per rimuoverel'eccesso di ferro. Ritarda la progressione della fibrosi in cirrosi, a volte riesce anche ad invertire i cambiamenti cirrotici e prolunga la sopravvivenza, ma non previene il carcinoma epatocellulare. Vengono rimossi circa 500 mL di sangue (circa 250 mg di ferro) settimanalmente o bisettimanalmente (ogni due settimane) fino a quando i livelli di ferritina sierica raggiungono da 50 a 100 ng/mL (50-100 mcg/L). La salassoterapia (settimanale o bisettimanale) può essere necessaria per diversi mesi (p. es., se ogni settimana vengono rimossi 250 mg di ferro, per rimuovere 10 g di ferro saranno necessarie 40 settimane). Quando i livelli di sideremia sono normali, le flebotomie possono essere intermittenti per mantenere la ferritina tra 50 e 100 ng/mL.
Il diabete mellito, la cardiomiopatia, la disfunzione erettile e le altre manifestazioni secondarie vengono trattate in base all'indicazione. I pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi a causa di sovraccarico di ferro devono essere sottoposti a screening per il carcinoma epatocellulare ogni 6 mesi con ecografia epatica e biomarcatori sierici come l'alfa fetoproteina.
I pazienti devono seguire una dieta equilibrata; non è necessario limitare il consumo di alimenti contenenti ferro (p. es., carne rossa, fegato). L'alcol deve essere consumato con moderazione perché può aumentare l'assorbimento del ferro e, in quantità elevate, il rischio di cirrosi. Gli integratori di vitamina C devono essere evitati perché aumentano l'assorbimento del ferro nel duodeno.
Nei pazienti con emocromatosi di tipo 4 la tolleranza a un regime aggressivo di salassoterapia è bassa; è necessario il monitoraggio seriale dei livelli di emoglobina e della saturazione della transferrina.
Il trattamento della carenza di transferrina e della carenza di ceruloplasmina è sperimentale; p. es., i chelanti del ferro possono essere meglio tollerati rispetto ai salassi perché i pazienti affetti da questi deficit in genere presentano anemia.
Riferimento relativo al trattamento
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Punti chiave
Ci sono 4 tipi di emocromatosi ereditaria, tutti implicano mutazioni che alterano la capacità del corpo di inibire l'assorbimento del ferro quando i depositi di ferro sono eccessivi.
Gli effetti del sovraccarico di ferro sono simili in tutti i tipi e includono patologia epatica (che porta alla cirrosi), pigmentazione della pelle, diabete, artropatia, ipogonadismo, disfunzione erettile, e talvolta insufficienza cardiaca.
La diagnosi viene posta sulla base dei livelli di ferritina sierica; se elevati, viene confermata dimostrando elevata sideremia, saturazione della transferrina e test genetico.
Una volta fatta la diagnosi, il grado di fibrosi epatica deve essere valutato mediante biopsia epatica o imaging non invasivo come la RM con elastografia RM per determinare la prognosi.
Trattare con salassoterapia e moderare il consumo di alcol.
Considerare i test genetici e lo screening dei parenti di primo grado.
