La linfoistiocitosi emofagocitica è una malattia rara che causa una disfunzione immunitaria principalmente nei neonati e nei bambini piccoli. Molti pazienti hanno un sottostante disturbo immunitario, sebbene in alcuni pazienti la malattia di base non sia nota. Le manifestazioni possono comprendere linfoadenopatie, epatosplenomegalia, febbre e anomalie neurologiche. La diagnosi si basa su criteri clinici e test (genetici) specifici. Il trattamento è solitamente con la chemioterapia e, in casi refrattari o in casi con una causa genetica, con il trapianto di cellule staminali.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi istiocitici.)
La linfoistiocitosi emofagocitica non è comune. Essa colpisce soprattutto i lattanti di < 18 mesi, ma può verificarsi a qualsiasi età. Esiste un difetto dell'eliminazione mirata e dei controlli inibitori delle cellule natural killer e T citotossiche, con conseguente eccessiva produzione di citochine e accumulo di cellule T attivate e di macrofagi in vari organi. Le cellule nel midollo osseo e/o la milza possono attaccare emazie, i leucociti, e/o piastrine.
La linfoistiocitosi emofagocitica può essere
Familiare (primaria)
Acquisita (secondaria)
La linfoistiocitosi emofagocitica acquisita può essere associata ad infezioni (p. es., virus di Epstein-Barr, cytomegalovirus, o altri), tumore (p. es., leucemie, linfomi), malattie immunologiche (p. es., lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, poliarterite nodosa, sarcoidosi, sclerosi sistemica progressiva, sindrome di Sjögren, malattia di Kawasaki) e può verificarsi nei trapiantati di rene o fegato.
Sia nelle forme familiari che acquisite, le manifestazioni cliniche sono simili.
Sintomatologia della linfoistiocitosi emofagocitica
Le manifestazioni frequenti della linfoistiocitosi emofagocitica comprendono febbre, epatomegalia, splenomegalia, rash, linfoadenopatia e alterazioni neurologiche (p. es., convulsioni, emorragie retiniche, atassia, alterazione della coscienza o coma).
Diagnosi della linfoistiocitosi emofagocitica
Criteri clinici e strumentali
La linfoistiocitosi emofagocitica può essere diagnosticata se vi è una mutazione in un gene della linfoistiocitosi emofagocitica conosciuto o se sono soddisfatti almeno 5 su 8 criteri diagnostici con protocollo HLH-2004 (1, 2):
Febbre (temperatura di picco di > 38,5° C per > 7 giorni)
Splenomegalia (milza palpabile > 3 cm sotto margine costale)
Citopenia che coinvolge > 2 linee cellulari (emoglobina < 9 g/dL [90 g/L], conta assoluta dei neutrofili < 100/mcL [0,10 × 109/L], piastrine < 100 000/mcL [100 × 109/L])
Ipertrigliceridemia (trigliceridi a digiuno > 177 mg/dL [2,0 mmol/L o > 3 deviazioni standard oltre il valore normale per l'età) o ipofibrinogenemia (fibrinogeno < 150 mg/dL [1,5 g/L] o > 3 deviazioni standard inferiori al valore normale per l'età)
Emofagocitosi (in campioni bioptici di midollo osseo, milza o linfonodi)
Ridotta o assente attività delle cellule natural killer
Ferritina sierica > 500 ng/mL (> 1123,5 ng/mL)
Elevati livelli di interleuchina-2 solubile (CD25) (> 2400 U/mL o un valore molto alto per l'età)
Le mutazioni genetiche associate a linfoistiocitosi emofagocitica comprendono
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Poiché alcuni di questi test non possono essere ampiamente disponibili e poiché la linfoistiocitosi emofagocitica è una patologia rara, i pazienti sono solitamente indirizzati in centri specializzati per la valutazione.
Il test genetico è raccomandato per cercare mutazioni primarie della linfoistiocitosi emofagocitica così come mutazioni che caratterizzano la disregolazione immunitaria (3).
Le forme familiari e acquisite sono differenziate solo in base all'anamnesi familiare e ai test genetici.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica
Chemioterapia, inibitori delle citochine, immunosoppressione e talvolta trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica deve essere iniziato se il disturbo si sospetta, anche se non siano soddisfatti tutti i criteri diagnostici. I pazienti sono generalmente trattati da un ematologo pediatrico e in un centro di riferimento con esperienza nel trattamento di pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica.
Il trattamento dipende dalla presenza di fattori come un'anamnesi familiare di linfoistiocitosi emofagocitica, infezioni coesistenti e difetti dimostrati del sistema immunitario. Il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica può comprendere inibitori delle citochine, immunoterapia, chemioterapia con etoposide e desametasone, alcune combinazioni di questi, e possibilmente il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (1).
È stata riportata, in pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, una risposta alla somministrazione precoce di anakinra (antagonista di IL1) che può consentire di evitare la chemioterapia intensiva, ma richiede ulteriori indagini (2, 3). Il ruxolitinib (un inibitore della via Janus chinasi (JAK)-trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione [JAK-STAT]) per il trattamento iniziale della linfoistiocitosi emofagocitica è in fase di studio in uno studio clinico sponsorizzato dal North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) (4).
L'emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferon gamma, è disponibile per i pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica refrattaria, ricorrente o progressiva o con un'intolleranza alla terapia convenzionale (5, 6, 7).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Punti chiave
La linfoistiocitosi emofagocitica è una malattia rara e di solito colpisce i bambini di età < 18 mesi.
La linfoistiocitosi emofagocitica può essere familiare (ereditaria) o acquisita.
Diagnosticare la linfoistiocitosi emofagocitica se il paziente ha almeno 5 degli 8 criteri diagnostici pubblicati, o se il paziente ha una mutazione nota associata alla linfoistiocitosi emofagocitica.
Trattare con chemioterapia, inibitori delle citochine, immunosoppressione, e talvolta trapianto di cellule staminali ematopoietihe.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
