L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate con infiltrazione locale o diffusa degli organi. Nella maggior parte dei casi si verifica nei bambini. Le manifestazioni possono comprendere infiltrati polmonari, lesioni ossee, rash, e disfunzioni epatiche, del sistema emopoietico ed endocrine. La diagnosi si basa sulla biopsia. I fattori predittivi di prognosi infausta comprendono l'età < 2 anni e la disseminazione, in particolar modo quella che interessa il sistema emopoietico, il fegato, la milza o una combinazione di questi. I trattamenti comprendono misure di supporto e chemioterapia o il trattamento locale con terapia radiante o chirurgica in base all'estensione della malattia.
(Vedi anche Istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans.)
L'istiocitosi a cellule di Langerhans è un disturbo delle cellule dendritiche (cellule che presentano l'antigene). Può causare diverse sindromi cliniche che sono state storicamente descritte come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Dato che queste sindromi possono rappresentare diverse manifestazioni della stessa malattia sottostante e la maggior parte dei pazienti affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans presenta manifestazioni di più di una di queste sindromi, la denominazione delle diverse sindromi (eccetto che per il granuloma eosinofilo) è ora soprattutto di significato storico. Le stime della prevalenza dell'istiocitosi a cellule di Langerhans variano notevolmente (p. es., da circa 1:50 000 a 1:200 000). L'incidenza è di 5-8 casi/ogni milione di bambini.
Tutti i pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans hanno evidenza di attivazione della via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK (1). Mutazioni BRAFV600E sono identificate nel 50-60% dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH). Questa mutazione è monoallelica e si comporta come un oncogene dominante. Tra il 10 e il 15% circa dei pazienti presenta mutazioni di MAP2K1. A causa di queste mutazioni, l'istiocitosi a cellule di Langerhans è ora considerata un tumore oncogeno della linea mieloide.
Nell'istiocitosi a cellule di Langerhans, l'anomala proliferazione delle cellule dendritiche infiltra uno o più organi. Possono essere coinvolte le ossa, la pelle, i denti, il tessuto gengivale, l'orecchio, gli organi endocrini, il polmone, il fegato, la milza, i linfonodi e il midollo osseo. Gli organi possono essere direttamente infiltrati, con conseguente disfunzione, oppure possono essere danneggiati mediante compressione di strutture adiacenti infiltrate aumentate di volume. In circa la metà dei pazienti, è coinvolto più di un organo.
Riferimento generale
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
Sintomatologia dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
La sintomatologia dell'istiocitosi a cellule di Langerhans varia considerevolmente in base a quali organi siano infiltrati.
I pazienti sono suddivisi in 2 gruppi in base al coinvolgimento degli organi:
Sistema singolo
Multisistema
La malattia del sistema singolo è il coinvolgimento unifocale o multifocale di uno dei seguenti organi: osso, pelle, linfonodi, polmoni, sistema nervoso centrale o altre localizzazioni rare (p. es., tiroide, timo). Un esempio di malattia di un singolo sistema è il granuloma eosinofilo.
La malattia multisistemica è una malattia in due o più sistemi di organi. Gli organi a rischio (organi in cui il coinvolgimento della malattia preannuncia una prognosi peggiore), che comprendono il fegato, la milza e gli organi del sistema emopoietico, possono essere o non essere interessati. Un esempio di malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi è la malattia di Hand-Schüller-Christian. Un esempio di malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio è la malattia di Letterer-Siwe.
Le sindromi qui sono descritte con la loro denominazione storica, ma pochi pazienti si presentano con manifestazioni classiche, e le altre definizioni eccetto quella di granuloma eosinofilo non sono più utilizzate.
Immagine cortesia di Karen McKoy, MD.
Granuloma eosinofilo (malattia di un unico sistema)
Lesioni unifocali o multifocali di un singolo sistema (60-80% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans) si verificano prevalentemente nei bambini più grandi e nei giovani adulti, di solito entro i 30 anni; l'incidenza raggiunge un picco tra i 5 e i 10 anni. Le lesioni coinvolgono più frequentemente le ossa, spesso provocando dolore e/o impossibilità a sostenere pesi e una tumefazione (a volte calda al termotatto) dolorosa sottostante.
Reticoloistiocitosi con autorigenerazione congenita
La reticoloistiocitosi con autorigenerazione congenita (precedentemente nota come malattia di Hashimoto-Pritzker) è una malattia di un singolo sistema con lesioni cutanee isolate che si verifica nei neonati. Le lesioni generalmente si risolvono da sole o rispondono al trattamento topico. I pazienti devono essere valutati per escludere una malattia sistemica.
Malattia Hand-Schüller-Christian (malattia multisistemica senza coinvolgimento degli organi di rischio)
Questa sindrome (15-40% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans) si presenta nei bambini fra 2 e 5 anni, in alcuni bambini più grandi e negli adulti. Risultati classici nel disturbo sistemico includono il coinvolgimento delle ossa piatte del cranio, le coste, la pelvi e le scapole. Le ossa lunghe e le vertebre lombosacrali sono meno frequentemente coinvolte; i polsi, le mani, le ginocchia, i piedi e le vertebre cervicali sono raramente coinvolti. Nei casi classici, i pazienti presentano proptosi causata da una massa tumorale nella cavità orbitaria. Raramente, la perdita del visus o lo strabismo sono causati dal coinvolgimento del nervo ottico o del muscolo orbitario. La perdita dei denti causata dall'infiltrazione apicale e gengivale è frequente tra i pazienti anziani.
L'otite cronica media e l'otite esterna dovute al coinvolgimento della mastoide e della porzione petrosa dell'osso temporale con parziale ostruzione del canale uditivo sono abbastanza frequenti. Il diabete insipido, l'ultima componente della triade classica che comprende il coinvolgimento delle ossa piatte e la proptosi, colpisce dal 5 al 50% dei pazienti, con percentuali più alte nei bambini che hanno malattie sistemiche e coinvolgimento dell'orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con patologia sistemica presenta bassa statura. L'iperprolattinemia e l'ipogonadismo possono essere provocati da un'infiltrazione ipotalamica.
Malattia di Letterer-Siwe (malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio)
Questa sindrome (il 10% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans), una malattia sistemica, è la forma più grave di istiocitosi a cellule di Langerhans. Tipicamente, un bambino di < 2 anni di età si presenta con un rash squamoso, seborroico, eczematoso, a volte purpurico, che coinvolge il cuoio capelluto, i canali auricolari, l'addome, e con aree intertriginose del collo e della faccia. La cute denudata può facilitare l'invasione microbica, portando alla sepsi. Frequentemente, si osserva drenaggio auricolare, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, in casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e ridotta sintesi dei fattori coagulativi. Si possono anche presentare anoressia, irritabilità, difficoltà di accrescimento e manifestazioni polmonari (p. es., tosse, tachipnea, pneumotorace). Si ha una significativa anemia e a volte neutropenia; la trombocitopenia è di grave significato prognostico. I genitori frequentemente riferiscono una precoce eruzione dentaria, quando infatti le gengive si stanno ritirando per esporre la dentatura da latte. I pazienti possono apparire maltrattati o trascurati.
Xantogranuloma giovanile
Lo xantogranuloma giovanile è una sindrome delle cellule istiocitiche dendritiche che di solito colpisce solo la pelle, causando lesioni singole o multiple, che possono risolversi spontaneamente. Può verificarsi un coinvolgimento sistemico, che provoca lesioni agli organi viscerali, coinvolgendo il fegato, i polmoni e/o il midollo osseo. I corticosteroidi topici o il sirolimus possono essere utilizzati per trattare le lesioni cutanee. . Le lesioni sistemiche sono trattate con una chemioterapia simile a quella utilizzata nell'istiocitosi a cellule di Langerhans. Sono state identificate mutazioni della via della proetin-chinasi attivata da mitogeno (MAPK, Mitogen-Activated Protein Kinase), quindi può essere utilizzata anche una terapia mirata. Lo xantogranuloma giovanile è raramente associato a neurofibromatosi e/o leucemia mielomonocitica giovanile.
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Diagnosi dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
Biopsia
L'istiocitosi a cellule di Langerhans è da sospettare in soggetti (in particolar modo in giovani pazienti) con inspiegabili infiltrati polmonari, lesioni ossee od oculari o anomalie cranio-facciali e nei bambini < 2 anni con tipiche eruzioni o con una grave, inspiegabile patologia multiorgano.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Immagine cortesia di Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
RX vengono spesso eseguite a causa di questi sintomi di esordio. Le lesioni ossee sono in genere nettamente delineate rotonde o ovali, con un'estremità smussata che dà l'idea di profondità. Alcune lesioni, tuttavia, sono radiograficamente indistinguibili dal sarcoma di Ewing, dall'osteosarcoma, da altre lesioni benigne e maligne o dalle osteomieliti.
La diagnosi si basa sulla biopsia. Le cellule di Langerhans sono di solito prominenti, eccetto che nelle lesioni di vecchia data. Queste cellule sono identificate da un patologo esperto nella diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans in base alle loro caratteristiche immunoistochimiche, che comprendono le proteine di superficie della cellula CD1a, CD207 (langerina) e S-100 (sebbene non specifiche). Il tessuto tumorale deve essere testato per la mutazione BRAFV600E e per altre mutazioni della via della MAPK. Una volta stabilita la diagnosi, l'estensione della malattia deve essere determinata da appropriati studi di imaging e di laboratorio.
Gli studi di laboratorio usati per definire l'entità della malattia includono quanto segue:
Emocromo con formula con conta differenziale
Pannello metabolico completo
Studi di coagulazione
Analisi delle urine del primo mattino
Gli studi di imaging comprendono quanto segue:
Indagine scheletrica, compresa RX torace
Ecografia dell'addome
RM cerebrale (per valutare la ghiandola pituitaria)
RM della colonna
RM o TC del cranio (per cercare lesioni ossee temporali)
RM o TC dell'orbita (per cercare lesioni ossee facciali)
TC del torace (se la RX torace è anormale)
TC o RM dell'addome (se l'esame rivela epatosplenomegalia o se i risultati del test di funzionalità epatica sono anormali)
PET/TC se disponibile (perché può identificare le lesioni ossee non osservate sull'indagine scheletrica)
Prognosi dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
In genere, i pazienti con malattia del sistema singolo (lesioni di rischio unifocali, multifocali e del sistema nervoso centrale) e malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi sono considerati a basso rischio. I pazienti con malattia multisistemica e coinvolgimento degli organi a rischio sono considerati ad alto rischio.
La prognosi è buona per i pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans ed entrambe le seguenti caratteristiche:
Malattia limitata a pelle, linfonodi o ossa
Età > 2 anni
La morbilità e la mortalità sono aumentate nei pazienti con coinvolgimento multisistemico, in particolare quelli con
Età < 2 anni
Interessamento degli organi di rischio (del sistema emopoietico, fegato o milza)
Il coinvolgimento delle ossa zigomatiche, sfenoidali, orbitali, etmoidali o temporali denota una categoria di lesioni a rischio del sistema nervoso centrale conferendo un maggiore rischio di malattia neurodegenerativa nel cranio e nella parte anteriore del viso.
Con il trattamento, il tasso di sopravvivenza complessivo per i pazienti con malattia multisistema senza rischio di coinvolgimento degli organi di rischio è del 100%, ma la sopravvivenza libera da eventi è di circa il 70%. La morte è rara tra i pazienti con coinvolgimento di organi che non rispondono alla terapia iniziale. La ricomparsa della malattia è frequente. Un andamento cronico caratterizzato da remissioni e riesacerbazioni può manifestarsi, in particolar modo, fra i pazienti adulti.
Alcune prove suggeriscono che i pazienti che hanno mutazioni BRAFV600E sono più inclini alle recidive.
Trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
Terapia di supporto
A volte terapia ormonale sostitutiva per ipopituitarismo, in genere diabete insipido
Chemioterapia per il coinvolgimento multisistemico, il coinvolgimento multifocale del singolo sistema e il coinvolgimento di alcuni siti come le lesioni della base del cranio
A volte chirurgia, iniezione di corticosteroidi o, raramente, radioterapia (di solito per coinvolgimento osseo unifocale)
Il supporto generale è essenziale e può comprendere la scrupolosa igiene per limitare le lesioni a orecchio, cute e denti. L'igiene orale, e perfino la resezione di tessuto gengivale gravemente affetto, limita il coinvolgimento orale. La dermatite simil-seborroica del cuoio capelluto può diminuire con l'uso di uno shampoo a base di selenio usato per 2 volte/settimana. Qualora lo shampoo sia inefficace, vengono impiegati corticosteroidi topici in piccole quantità e per brevi periodi per il controllo di piccole aree.
I pazienti con patologia sistemica sono monitorati per possibili invalidità croniche, quali disturbi cosmetici o funzionali ortopedici e cutanei e per lesioni neurologiche così come per problemi psicologici che possono richiedere un supporto psicosociale.
Molti pazienti richiedono una terapia sostitutiva ormonale per il diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo.
La chemioterapia è indicata per i pazienti con coinvolgimento multisistemico, coinvolgimento multifocale di un singolo sistema e malattia in determinati siti, come le lesioni craniche (incluse le ossa zigomatiche, orbitali, sfenoidali, temporali ed etmoidali, 1, 2). Vengono utilizzati protocolli elaborati dalla Histiocyte Society, che variano a seconda della categoria di rischio. Gli studi di imaging sono ripetuti a 6 e 12 settimane per valutare la risposta alla terapia. I pazienti con una buona risposta continueranno la terapia (3). I pazienti con una scarsa risposta o progressione durante la terapia devono ricevere una terapia più intensiva. I protocolli per i soggetti non responsivi con obiettivi di salvataggio precoce aggressivo sono oggetto di studio.
La chirurgia locale, le iniezioni di corticosteroidi, il curettage, o raramente, la radioterapia vengono utilizzate per la malattia che coinvolge un singolo osso. Questi trattamenti devono essere eseguiti da specialisti esperti nel trattare l'istiocitosi a cellule di Langerhans. Le lesioni facilmente accessibili, localizzate in sedi non critiche, vengono sottoposte a curettage chirurgica. La chirurgia deve essere evitata in quelle condizioni in cui può comportare significativa deformità estetica, ortopedica o la perdita di funzione.
Storicamente, la radioterapia veniva talvolta somministrata ai pazienti a rischio di deformità scheletriche, perdita della funzione visiva secondaria a proptosi, fratture patologiche, collasso vertebrale o lesione del midollo spinale o a pazienti con grave dolore. Tuttavia, con l'uso di chemioterapia e farmaci mirati, è raramente necessaria.
I pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans, che progredisce nonostante la terapia standard, di solito rispondono a una chemioterapia più aggressiva. I pazienti che non rispondono alla chemioterapia di salvataggio possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche a intensità ridotta, farmacoterapia sperimentale o ad altra terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria. Pazienti con mutazioni BRAFV600E in cui falliscono linee multiple di terapia possono essere candidati per gli inibitori di BRAF (p. es., vemurafenib, dabrafenib) da soli o in combinazione con un inibitore di MEK (p. es., trametinib), e quelli con altre mutazioni possono essere considerati per una terapia con inibitore di RAS-RAF-MEK-ERK (p. es., trametinib, cobimetinib, 4).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
4. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
Punti chiave
L'istiocitosi a cellule di Langerhans coinvolge una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate che infiltrano uno o più organi.
Le manifestazioni cliniche variano significativamente a seconda degli organi affetti.
Le lesioni ossee causano dolore; le lesioni alla base del cranio possono alterare vista, udito, e funzione pituitaria (in particolare causano diabete insipido).
Possono essere colpiti fegato, milza, linfonodi e midollo osseo, con una conseguente prognosi peggiore.
Utilizzare la chirurgia o il curettage con o senza iniezione di corticosteroidi, per lesioni di un osso singolo.
Utilizzare la chemioterapia per il coinvolgimento multisistema, multifocale e dell'area alla base del cranio.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
