La tiroide, situata nella porzione anteriore del collo, appena sotto la cartilagine cricoide, è costituita da 2 lobi uniti da un istmo. Le cellule follicolari della ghiandola producono i 2 ormoni principali della tiroide:
Tetraiodotironina (tiroxina, T4)
Triiodotironina (T3)
Questi ormoni agiscono praticamente sulle cellule di tutto l'organismo, legandosi a recettori nucleari e regolando l'espressione di numerosi geni. Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale sviluppo del tessuto cerebrale e somatico, sia nel feto che nel neonato e, in ogni età, gli ormoni tiroidei regolano il metabolismo proteico, glucidico e lipidico.
La T4 ha un'attività ormonale minima, ma la sua lunga emivita (8 giorni) funge da serbatoio o da proormone per la T3. La T4 viene convertita (nella maggior parte dei tessuti) in T3, la forma attiva che si lega ai recettori nucleari, e alla reverse T3 (rT3) o T3 inversa, una forma inattiva di ormone tiroideo senza attività metabolica. I livelli di rT3 aumentano in alcune malattie.
Le cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide secernono l'ormone calcitonina, che viene rilasciato in risposta all'ipercalcemia e agisce abbassando i livelli plasmatici del calcio (vedi Regolazione del metabolismo del calcio).
Sintesi e rilascio degli ormoni tiroidei
La sintesi degli ormoni tiroidei necessita di iodio (vedi figura Sintesi degli ormoni tiroidei). Lo iodio, ingerito con i cibi e l'acqua sotto forma di ioduro, viene attivamente concentrato dalla tiroide e, all'interno delle cellule follicolari, viene convertito in iodio organico (organificazione) da parte della perossidasi tiroidea. Le cellule follicolari circondano uno spazio riempito di colloide (follicolo), costituito dalla tireoglobulina, una glicoproteina contenente, nella propria matrice, la tirosina. La tirosina, in contatto con la membrana delle cellule follicolari, viene iodinata in 1 (monoiodotirosina) o 2 (diiodotirosina) posizioni e quindi accoppiata per produrre le 2 forme di ormone tiroideo.
Diiodotirosina + diiodotirosina → T4
Diiodotirosina + monoiodotirosina → T3
Sintesi degli ormoni tiroidei
T3 e T4 rimangono incorporate nella tireoglobulina all'interno del follicolo, finché le cellule follicolari non inglobano la tireoglobulina sotto forma di goccioline di colloide. Una volta all'interno delle cellule follicolari, la T3 e la T4 vengono clivate dalla tireoglobulina.
La T3 e la T4 libere vengono quindi rilasciate nel flusso sanguigno, dove vengono legate alle proteine plasmatiche di trasporto. La proteina di trasporto primaria è la globulina legante la tiroxina, che presenta un'alta affinità, ma una bassa capacità per la T3 e la tiroxina (T4). La globulina legante la tiroxina normalmente trasporta circa il 75% degli ormoni tiroidei legati.
Le altre proteine leganti sono
Prealbumina legante la tiroxina (transtiretina), che ha alta affinità ma bassa capacità di tiroxina (T4)
Albumina, che ha bassa affinità ma alta capacità di T3 e T4
Circa lo 0,3% della T3 sierica totale e lo 0,03% della T4 sierica totale sono libere e in equilibrio con la quota ormonale legata. Esclusivamente le quote libere della T3 e della T4 sono attive sui tessuti periferici.
Tutte le reazioni necessarie per la formazione e il rilascio di T3 e T4 sono controllate dall'ormone stimolante la tiroide (TSH), che viene secreto dalle cellule tireotrope ipofisarie. La secrezione di ormone stimolante la tiroide (TSH) è controllata da un meccanismo di feedback negativo a livello ipofisario: livelli aumentati della quota libera di T4 e T3 inibiscono la sintesi e la secrezione di ormone stimolante la tiroide (TSH), mentre livelli ridotti ne stimolano la secrezione. La secrezione di ormone stimolante la tiroide (TSH) è influenzata anche dall'ormone stimolante il rilascio della tireotropina, che è sintetizzato a livello ipotalamico. Il preciso meccanismo che regola la sintesi e il rilascio di tireotropina non è ben chiaro, sebbene un meccanismo di feedback negativo da parte degli ormoni tiroidei inibisca la sintesi di tireotropina.
La maggior parte della T3 circolante è prodotta al di fuori della tiroide nei tessuti periferici mediante monodeiodinazione della T4. Solo un quinto della T3 circolante è secreto direttamente dalla tiroide.
Test di laboratorio per la funzione tiroidea
Misurazione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH)
La misurazione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) rappresenta il miglior metodo per determinare una disfunzione tiroidea (vedi tabella Risultati degli esami di funzionalità tiroidea nei vari quadri clinici). Risultati normali del TSH escludono l'ipertiroidismo o l'ipotiroidismo, eccetto che nei pazienti con ipotiroidismo centrale causato da una malattia della ghiandola pituitaria o dell'ipotalamo o nel raro caso di pazienti con resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei. L'ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico può essere falsamente basso in persone molto malate, specialmente in pazienti che ricevono glucocorticoidi o dopamina (vedi Sindrome del malato eutiroideo [euthyroid sick syndrome]).
Le variazioni dei livelli sierici di ormone stimolante la tiroide (TSH) in presenza di livelli normali di T4, T4 libero, T3 sierico e T3 libero definiscono le sindromi di ipertiroidismo subclinico (TSH sierico basso) e ipotiroidismo subclinico (TSH sierico elevato).
Risultati degli esami di funzionalità tiroidea nei vari quadri clinici
Stato fisiologico | Ormone stimolante la tiroide sierico | T4 libera sierica | T3 sierica | Captazione di radioiodio nelle 24 h |
|---|---|---|---|---|
Non trattato | Basso* | Alta | Alta | Alta |
Tossicosi T3 | Basso | Nella norma | Alta | Normale o alta |
Primario, non trattato | Alto | Bassa | Bassa o nella norma | Bassa o nella norma |
Secondario a malattia ipofisaria | Basso o nella norma | Bassa | Bassa o nella norma | Bassa o nella norma |
Eutiroidismo | ||||
Paziente che sta assumendo iodio | Nella norma | Nella norma | Nella norma | Bassa |
Paziente in terapia con ormoni tiroidei | Nella norma o bassa | Nella norma in pazienti che assumono T4, basso in pazienti che assumono T3 | Alta in pazienti che assumono T3, nella norma in pazienti che assumono T4 | Bassa |
Paziente che assume estrogeni | Nella norma | Nella norma | Alta | Nella norma |
Nella norma, basso o alto | Nella norma o bassa | Bassa | Nella norma | |
L'ormone stimolante la tiroide (TSH)* è basso nei soggetti con ipertiroidismo, tranne nel raro caso di un adenoma ipofisario secernente ormone stimolante la tiroide (TSH) o di una resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei. | ||||
T3 = triiodiotironina; T4 = tiroxina; TSH = ormone stimolante la tiroide. | ||||
Misurazione della tiroxina (T4)
I livelli sierici totali di T4 misurano sia la quota legata che quella libera dell'ormone. Modificazioni nei livelli delle proteine leganti l'ormone tiroideo (TBG o albumina) causano corrispondenti alterazioni della T4 totale, sebbene i livelli della T4 libera, la forma fisiologicamente attiva, rimangano invariati. Così, un paziente può avere livelli di T4 liberi fisiologicamente normali, ma avere un livello di T4 totale sierico anormale. I livelli di T4 libera nel siero, possono essere misurati direttamente, evitando gli errori di interpretazione dovuti alla misurazione dei livelli totali di T4.
L'indice di tiroxina libera (free T4 index) è un valore calcolato che corregge la T4 totale in base agli effetti delle diverse quote di proteine sieriche leganti l'ormone tiroideo; questo fornisce una stima della T4 libera anche quando venga misurata la T4 totale. Per una stima del legame con le proteine viene impiegato il rapporto ormone legante oppure l'incorporazione della T4 mediante resina. L'indice della T4 libera è rapidamente disponibile e correla bene con la misurazione diretta della T4 libera.
Misurazione della triiodotironina (T3)
La T3 sierica totale e la T3 libera possono anche essere misurate. Dal momento che la T3 è fortemente legata alla globulina legante la tiroxina (anche se 10 volte meno rispetto alla T4), i livelli sierici di T3 totale sono influenzati da modificazioni dei livelli di globulina legante la tiroxina e dai farmaci che modificano il legame con la globulina legante la tiroxina stessa. I livelli sierici di T3 libera vengono misurati con gli stessi metodi diretti e indiretti (free T3 index) descritti per la T4 e vengono utilizzati soprattutto per la valutazione della tireotossicosi.
Globulina legante la tiroxina (Thyroxine-Binding Globulin [TBG])
Anche la globulina legante la tiroxina può essere misurata. È aumentata in gravidanza, dalla terapia estrogenica, o dall'uso di contraccettivi estrogeno-progestinici orali e nella fase acuta dell'epatite infettiva. La TBG può anche essere aumentata da una mutazione legata al cromosoma X nel gene che codifica per la TBG. È in genere diminuita nel corso di malattie che riducono la sintesi proteica epatica, dall'uso di steroidi anabolizzanti, dalla sindrome nefrosica e dall'eccessivo uso di corticosteroidi. Alte dosi di alcuni farmaci, come la fenitoina e l'aspirina e i suoi derivati, spiazzano la T4 dalle sue sedi di legame sulla globulina legante la tiroxina, causando una diminuzione fittizia dei livelli sierici di T4 totale.
Autoanticorpi anti-perossidasi tiroidea
Gli auto-anticorpi contro la tireoperossidasi sono presenti in pressoché tutti i soggetti affetti da tiroidite di Hashimoto (alcuni dei quali presentano anche anticorpi diretti contro la tireoglobulina) e nella maggior parte dei soggetti affetti da morbo di Graves. Questi auto-anticorpi sono marker di una patologia autoimmune, ma probabilmente non sono la causa della malattia. Tuttavia, un autoanticorpo diretto contro il recettore dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) (immunoglobulina tireostimolante [STI]) situato sulla cellula follicolare della tiroide è responsabile dell'ipertiroidismo del morbo di Graves. Gli anticorpi contro T4 e T3 possono essere osservati in soggetti con patologia tiroidea autoimmune e possono alterare il dosaggio di T4 e T3, ma raramente presentano un significato clinico.
Tireoglobulina
La tiroide è l'unica fonte di tireoglobulina facilmente misurabile nel siero dei soggetti sani ed è solitamente aumentata nei soggetti con gozzo non tossico o tossico (che produce ormone tiroideo e causa ipertiroidismo sintomatico). Il dosaggio della tireoglobulina trova utilizzo soprattutto nella valutazione di soggetti sottoposti a tireodectomia totale o quasi-totale (con o senza ablazione con iodio-131) per un carcinoma differenziato della tiroide. Livelli sierici di tireoglobulina normali o elevati indicano la presenza di tessuto tiroideo normale o tumorale residuo, in soggetti che ricevono dosi di levotiroxina soppressive della TSH oppure dopo la sospensione della levotiroxina. Tuttavia, gli anticorpi anti-tireoglobulina interferiscono con il dosaggio della tireoglobulina stessa.
Screening per le disfunzioni tiroidee
Lo screening per la malattia della tiroide è raccomandato in molti stati e paesi per tutti i neonati per rilevare un ipotiroidismo congenito, che può compromettere il normale sviluppo se non trattato (1).
Lo screening di routine per gli adulti asintomatici comprese le donne in gravidanza senza fattori di rischio noti per malattia della tiroide non è raccomandato a causa di prove insufficienti di un beneficio (2). Per i pazienti con fattori di rischio, deve essere misurato l'ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico ed è il miglior test per lo screening sia per l'iper- che per l'ipotiroidismo.
A causa dell'aumentata prevalenza dell'ipotiroidismo subclinico (definito come elevati livelli sierici di ormone stimolante la tiroide [TSH], ma con livelli normali di T4) negli anziani, alcuni esperti raccomandano uno screening su base annuale per i > 70 anni, anche se è stato dimostrato che il livello sierico di TSH è in aumento con l'età senza che ciò indichi una malattia. Questo aumento ha portato a un trattamento eccessivo di fino al 40% dei pazienti (3), quindi è incerto se il trattamento degli anziani in cui l'ipotiroidismo subclinico è stato rilevato abbia qualche beneficio.
Riferimenti relativi allo screening
1. Rose SR, Wassner AJ, Wintergerst KA, et al. Congenital Hypothyroidism: Screening and Management. Pediatrics 2023;151(1):e2022060420. doi:10.1542/peds.2022-060420
2. Thyroid Disease in Pregnancy: ACOG Practice Bulletin, Number 223. Obstet Gynecol 2020;135(6):e261-e274. doi:10.1097/AOG.0000000000003893
3. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(4):1342-1345. doi:10.1210/jc.2008-1696
Captazione e imaging dello iodio radioattivo
La captazione dello iodio radioattivo può essere misurata. Viene somministrata per via orale o EV, una dose tracciante di radioiodio; e, successivamente, uno scanner scintigrafico misura la quantità di radioiodio captata da parte della tiroide. L'isotopo preferito è lo I-123, che espone il paziente a minime dosi di radiazioni (molto meno dello I-131). La captazione tiroidea dello iodio-123 varia ampiamente a seconda dell'introito di iodio, ed è bassa nei soggetti esposti a un eccesso di iodio.
Il test è utile nella diagnosi differenziale degli ipertiroidismi (elevata captazione nel morbo di Graves, bassa captazione nelle tiroiditi). Esso può inoltre essere utile nel calcolo della dose di iodio-131 che serve per il trattamento dell'ipertiroidismo.
Dopo la somministrazione del radioisotopo (radioiodio o tecnezio 99m pertecnetato), usando una camera di scintillazione si può fare una scansione per ottenere una rappresentazione grafica della captazione dell'isotopo stesso. Aree focali di aumentata (calda) o diminuita (fredda) captazione permettono di distinguere aree di possibile trasformazione neoplastica (un cancro della tiroide è riscontrabile in < 1% dei noduli caldi, rispetto al 10-20% dei noduli freddi).
