L'ipotiroidismo è una carente di produzione degli ormoni tiroidei. I sintomi nei neonati comprendono scarsa alimentazione e scarso accrescimento; la sintomatologia nei bambini più grandi e negli adolescenti è simile a quella dei soggetti adulti, ma comprende anche un ritardo di crescita, una pubertà ritardata, o entrambi. La diagnosi si pone con gli esami di funzionalità tiroidea (p. es., tiroxina sierica, ormone stimolante la tiroide [TSH]). Il trattamento è la terapia ormonale sostitutiva.
(Vedi anche Panoramica sulla funzione tiroidea.)
Eziologia dell'ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini
L'ipotiroidismo nei neonati e nei bambini piccoli può essere congenito o acquisito.
Ipotiroidismo congenito
L'ipotiroidismo congenito si riscontra in circa 1/2000-1/4000 nati vivi (1). La maggior parte dei casi congeniti è sporadica, ma circa il 10-20% è ereditario.
Le cause comprendono
Disgenesia della ghiandola (50-60% dei casi)
Disormonogenesi (produzione anormale dell'ormone tiroideo, dal 30 al 40% dei casi)
La disgenesia può implicare ectopia (due terzi dei casi), assenza (agenesia), o scarso sviluppo (ipoplasia) della ghiandola tiroidea. La causa è di solito sconosciuta, ma si stima che dal 2 al 5% dei casi sia ereditaria, spesso nei geni associati alla formazione della ghiandola tiroidea (TSHR) o a fattori di trascrizione (PAX8, NKX2-1) (1, 2).
La disormonogenesi è di molti tipi, che possono derivare da un difetto in una qualsiasi delle fasi della biosintesi dell'ormone tiroideo (vedi Gozzo congenito).
Raramente negli Stati Uniti, ma comunemente nei paesi in cui lo iodio non viene aggiunto di routine al sale da tavola, l'ipotiroidismo deriva dalla carenza materna di iodio. Raramente, il passaggio transplacentare di anticorpi, fattori gozzigeni (p. es., amiodarone), o farmaci antitiroidei (p. es., propiltiouracile, metimazolo) può provocare un ipotiroidismo transitorio. Un'altra causa rara è l'ipotiroidismo centrale, che è provocato da anomalie strutturali nello sviluppo dell'ipofisi; i pazienti di solito hanno anche altre carenze degli ormoni ipofisari.
I bambini con trisomia 21 hanno un aumentato rischio di ipotiroidismo congenito.
Ipotiroidismo acquisito
Le cause più frequenti di ipotiroidismo acquisito negli Stati Uniti sono
Tiroidite autoimmune (Tiroidite di Hashimoto)
La tiroidite autoimmune si verifica in genere durante l'adolescenza, ma si verifica anche nei bambini piccoli, generalmente dopo i primi anni di vita. Circa il 50% dei bambini affetti ha un'anamnesi familiare di malattie autoimmuni della tiroide. Bambini con trisomia 21 e con sindrome di Turner sono ad aumentato rischio di malattie autoimmuni della tiroide. I bambini con altre condizioni genetiche (p. es., sindrome di DiGeorge, sindrome di Prader-Willi) hanno un aumentato rischio di ipotiroidismo acquisito che non è autoimmune.
Meno comunemente, l'ipotiroidismo può verificarsi dopo radioterapia a testa e collo effettuata per alcuni tumori, dopo irradiazione totale del corpo in preparazione al trapianto di midollo osseo e può essere secondaria a determinati farmaci (p. es., farmaci antiepilettici, litio, amiodarone, inibitori della tirosin-chinasi [TKI]). L'ipotiroidismo permanente è anche l'obiettivo della terapia per i pazienti sottoposti a terapia definitiva per il morbo di Graves (vedi trattamento dell'ipertiroidismo nei neonati e nei bambini) o per il cancro alla tiroide.
La carenza di iodio rimane la causa più diffusa a livello mondiale di ipotiroidismo nei bambini, ma è rara negli Stati Uniti. La carenza di iodio può verificarsi nei bambini la cui dieta è limitata a causa di allergie alimentari multiple o in quelli che richiedono una nutrizione parenterale a lungo termine.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Rose SR, Wassner AJ, Wintergerst KA, et al: Congenital Hypothyroidism: Screening and Management. Pediatrics 151(1):e2022060419, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-060419
2. Persani L, Rurale G, de Filippis T, et al: Genetics and management of congenital hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):387-396, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.002
Sintomatologia dell'ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini
La sintomatologia dell'ipotiroidismo nei neonati e nei bambini piccoli differisce dalla sintomatologia nei bambini più grandi e negli adulti. Se la carenza di iodio fetale si verifica molto presto in gravidanza, i neonati possono presentarsi con un ritardo di crescita severo, con tratti facciali grossolani, disabilità intellettiva e spasticità.
La maggior parte dei neonati ipotiroidei ha, all'inizio, una sintomatologia scarsa o assente che viene rilevata solo attraverso lo screening neonatale.
I sintomi possono essere sfumati o svilupparsi lentamente perché alcuni ormoni tiroidei materni attraversano la placenta. Tuttavia, una volta che gli ormoni tiroidei di origine materna sono stati metabolizzati, se la sottostante causa di ipotiroidismo persiste e l'ipotiroidismo resta non diagnosticato o non trattato, in genere, si osserva un ritardo più o meno grave dello sviluppo del sistema nervoso centrale che può essere accompagnato da ridotto tono muscolare, perdita dell'udito neurosensoriale, iperbilirubinemia non coniugata, ernia ombelicale, distress respiratorio, macroglossia, fontanelle ampie, scarsa alimentazione, e pianto rauco. Raramente, un ritardo nella diagnosi e nel trattamento dell'ipotiroidismo grave porta a disabilità intellettiva e bassa statura.
Alcuni sintomi di ipotiroidismo nei bambini più grandi e negli adolescenti sono simili a quelli degli adulti (p. es., aumento di peso, fatica, stipsi, capelli secchi e radi, pelle giallastra, fredda o ispessita a chiazze, vedi Sintomatologia dell'ipotiroidismo). Segni specifici nei bambini sono il ritardo di crescita, la maturazione scheletrica ritardata e, di solito, pubertà ritardata.
Diagnosi di ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini
Screening neonatale di routine
Prove di funzionalità tiroidea
Ecografia della tiroide o scintigrafia, talvolta
Lo screening di routine del neonato individua l'ipotiroidismo prima che siano evidenti i segni clinici (1). Se lo screening è positivo, è necessaria la conferma con gli esami di funzionalità tiroidea, che comprendono la misurazione dei tiroxina libera sierica (T4 libera), e ormone stimolante la tiroide (TSH) (2). Il T4 libero è una misura migliore della funzione tiroidea rispetto al T4 totale in questi pazienti perché i livelli delle proteine leganti la tiroide (globulina legante la tiroide, transtiretina e albumina) influenzano i livelli di T4 totale. È particolarmente importante misurare la T4 libera piuttosto che la T4 totale nei neonati pretermine o di basso peso alla nascita in cui le alterazioni delle proteine leganti inducono bassi livelli di T4 totale nonostante normali livelli di T4 libera. I test per la tiroide sono effettuati anche nei bambini più grandi e negli adolescenti nei quali ci sia un sospetto di ipotiroidismo.
La misurazione dei livelli di triiodotironina (T3) è raramente utile nella diagnosi di ipotiroidismo perché è l'ultimo test a mostrare risultati anormali e non deve essere fatto nella maggior parte dei pazienti. I livelli di T3 inverso misurano la forma metabolicamente inattiva di T3; il T3 inverso aumenta durante i periodi di malattia o di inedia e non deve essere misurato per diagnosticare l'ipotiroidismo.
Un grave ipotiroidismo congenito, anche quando prontamente trattato, può, tuttavia, provocare lievi problemi di sviluppo e ipoacusia neurosensoriale (3, 4). La perdita dell'udito può essere così lieve da non essere evidenziata allo screening neonatale, ma può interferire con l'acquisizione del linguaggio. Si consiglia di ripetere il test dopo la prima infanzia per rilevare una perdita lieve dell'udito.
Quando l'ipotiroidismo congenito è diagnosticato, possono essere eseguiti sia la scintigrafia con radionuclidi (sia il tecnezio-99m pertecnetato o lo iodio-123) che l'ecografia per valutare la dimensione e la posizione della ghiandola tiroidea e dunque aiutare a distinguere un'anomalia strutturale (ossia, disgenesia della tiroide) da una disormonogenesi e da anomalie transitorie.
Nei bambini e negli adolescenti con sospetto ipotiroidismo (ormone stimolante la tiroide (TSH) elevato e T4 basso, o T4 libero), devono essere misurati i titoli anticorpali tiroidei (dalla perossidasi tiroidea alla tireoglobulina) per la valutazione di una tiroidite autoimmune. La biotina, un comune integratore da banco, deve essere sospesa per almeno 2 giorni prima dei test di laboratorio perché può interferire con diversi test di funzionalità tiroidea. Più comunemente, la biotina può causare livelli falsamente elevati di T4 e T3 e livelli falsamente bassi di ormone stimolante la tiroide (TSH) e può portare a una diagnosi inappropriata di ipertiroidismo (5).
Per stabilire la diagnosi di tiroidite autoimmune non è necessaria l'ecografia tiroidea e deve essere limitata ai bambini con asimmetria della ghiandola tiroidea o con noduli tiroidei palpabili.
L'ipotiroidismo centrale si manifesta con un quadro caratterizzato da bassi livelli di T4 e livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) non elevati. L'ipotiroidismo centrale può manifestarsi in bambini con difetti della linea mediana (p. es., palatoschisi, micropene) o con deficit visivi (p. es., nistagmo). I bambini con accertato ipotiroidismo centrale devono essere sottoposti a RM cerebrale e ipofisaria per escludere lesioni del sistema nervoso centrale. In alternativa, questo tipo di disfunzione tiroidea si sviluppa nei bambini che prendono alcuni farmaci (p. es., farmaci antiepilettici, inibitori dei checkpoint immunitari) o che hanno alcune malattie (sindrome del malato eutiroideo [euthyroid sick syndrome]). Per i bambini con sindrome del malato eutiroideo (euthyroid sick syndrome), la funzione tiroidea si normalizza con il miglioramento dello stato clinico.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Wassner AJ: Congenital hypothyroidism. Clin Perinatol 45(1):1–18, 2018. doi: 10.1016/j.clp.2017.10.004
2. Rose SR, Wassner AJ, Wintergerst KA, et al: Congenital Hypothyroidism: Screening and Management. Pediatrics 151(1):e2022060419, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-060419
3. van der Sluijs Veer L, Kempers MJ, et al: Health- related quality of life and self-worth in 10-year-old children with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 6(1):32, 2012. doi: 10.1186/1753-2000-6-32
4. Lichtenberger-Geslin L, Dos Santos S, Hassani Y, et al: Factors associated with hearing impairment in patients with congenital hypothyroidism treated since the neonatal period: a national population-based study. J Clin Endocrinol Metab 98(9):3644-3652, 2013. doi: 10.1210/jc.2013-1645
5. Odhaib SA, Mansour AA, Haddad NS: How Biotin Induces Misleading Results in Thyroid Bioassays: Case Series. Cureus 11(5):e4727, 2019. doi: 10.7759/cureus.4727
Trattamento dell'ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini
Terapia ormonale sostitutiva
Nella maggior parte dei neonati trattati si ha un normale sviluppo intellettivo e motorio.
(Vedi anche the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement's 2014 guidelines for the treatment of hypothyroidism.)
Quando trattare
Il trattamento dell'ipotiroidismo congenito deve essere iniziato se il livello di conferma dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) > 20 mU/L (anche se il T4 libero è normale). Per valori di ormone stimolante la tiroide compresi tra 10 e 20 mU/L, il trattamento può essere iniziato o in alternativa i livelli del TSH e della T4 libera possono essere strettamente monitorati (ogni 1-2 settimane). Il trattamento è indicato per un aumento persistente dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) > 10 mU/L (1).
La maggior parte dei casi di ipotiroidismo congenito richiede la terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita. Tuttavia, se il livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) iniziale è < 40 mU/L, non è stata stabilita una base organica, e si pensa che la malattia sia transitoria (sulla base della mancanza di un aumento della dose fin dall'infanzia), i medici possono provare a interrompere la terapia dopo l'età di 3 anni, momento in cui l'esperimento non rappresenta alcun pericolo per lo sviluppo del sistema nervoso centrale. Se l'ormone stimolante la tiroide (TSH) aumenta una volta che la terapia viene interrotta (in genere consente circa 6-8 settimane di trattamento) e il T4 libero o il T4 sono bassi, l'ipotiroidismo congenito permanente è confermato e il trattamento deve essere ripreso. Un deficit della globulina legante la tiroxina, riscontrato attraverso lo screening che si basa soprattutto sul dosaggio del T4, non richiede trattamento perché i neonati affetti hanno livelli normali di T4 libero e l'ormone stimolante la tiroide (TSH) e sono dunque eutiroidei.
Il trattamento con levotiroxina è indicato nei bambini più grandi con un livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) > 10 mU/L.
I bambini più grandi che hanno solo lievi aumenti dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) (tipicamente tra 5 mU/L e 10 mU/L) e normali livelli di T4 libera, sia che abbiano anticorpi tiroidei. Vi sono controversie riguardanti il trattamento dei pazienti con ipotiroidismo subclinico. L'ipotiroidismo subclinico tipicamente non causa alcun sintomo. Il trattamento può essere preso in considerazione se i pazienti hanno un gozzo, anticorpi tiroidei positivi, una diminuzione della velocità di crescita o un'iperlipidemia. Se non trattata, la funzione tiroidea deve essere monitorata ogni 6-12 mesi per un periodo di tempo per assicurarsi che la funzione non peggiori. I test tiroidei devono essere ripetuti nei pazienti con ipotiroidismo infraclinico perché la maggior parte dei pazienti avrà livelli di ormone stimolante la tiroide normalizzati al test ripetuto (1). Da notare, i pazienti con obesità possono avere un ipotiroidismo subclinico, ma si pensa che questo sia un effetto avverso dell'obesità piuttosto che una causa. Il trattamento non è raccomandato a meno che non siano presenti altri fattori (p. es., anticorpi tiroidei positivi, gozzo). La funzione tiroidea si normalizzerà con la perdita di peso.
Schemi terapeutici
Nell'ipotiroidismo congenito, il trattamento con levotiroxina per via orale 1 volta/die, deve essere iniziato immediatamente e strettamente monitorato. Questo protocollo è destinato a portare rapidamente (entro 2 settimane) il livello di T4 nella metà superiore del range di normalità per l'età (tra i 10 mcg/dL [129 nmol/L] e 15 mcg/dL [193 nmol/L]) e subito (entro 4 settimane) a ridurre l'ormone stimolante la tiroide (TSH).
Nell'ipotiroidismo acquisito, la dose iniziale abituale di levotiroxina spesso dipende dal grado di ipotiroidismo al momento della diagnosi. Per l'ipotiroidismo grave e di lunga durata, possono essere scelte dosi iniziali più basse per evitare potenziali sintomi comportamentali con una titolazione più lenta fino alla somministrazione completa. In alternativa, il dosaggio può essere basato sulla superficie corporea o sull'età e sul peso.
Per entrambe le forme di ipotiroidismo, la dose è titolata per mantenere i livelli sierici di T4 e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i livelli normali per l'età.
La levotiroxina è tipicamente somministrata in compresse a causa della variabilità delle formulazioni liquide preparate dai singoli farmacisti. Le compresse possono essere frantumate, mescolate con una piccola quantità (da 1 a 2 mL) di acqua, di latte materno o di formule non a base di soia, e somministrate per via orale con una siringa. L'assorbimento della levotiroxina può essere ridotto se somministrato con la latte di soia, ferro o calcio. Formulazioni commerciali liquide orali sono disponibili per i bambini di ogni età e sono disponibili come fiale monodose in diversi dosaggi o come flaconi da 100 mL con la dose scelta dal volume della siringa. Ad oggi, vi è una limitata esperienza con queste formulazioni liquide nell'ipotiroidismo congenito, e non è chiaro se il dosaggio è lo stesso di quello delle compresse frantumate. Se la levotiroxina deve essere somministrata per via endovenosa, deve essere utilizzato il 75% della dose orale. Sebbene il T3 sia l'ormone tiroideo biologicamente attivo, viene solitamente somministrata levotiroxina (T4) in monoterapia e non è necessario utilizzare T3 perché la maggior parte della T3 cerebrale deriva dalla conversione enzimatica di T4 in T3.
Monitoraggio
I bambini vengono monitorati più frequentemente durante i primissimi anni di vita:
Ogni 1-2 mesi durante i primi 6 mesi
Ogni 3-4 mesi tra i 6 mesi e i 3 anni di età
Ogni 6-12 mesi dall'età di 3 anni alla fine della crescita
I bambini più grandi possono essere monitorati più frequentemente se vi sono preoccupazioni circa l'aderenza alla terapia. Dopo un aggiustamento della dose in ragazzi più grandi, i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) e di T4 libera sono misurati da 6 a 8 settimane.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Rose SR, Wassner AJ, Wintergerst KA, et al: Congenital Hypothyroidism: Screening and Management. Pediatrics 151(1):e2022060419, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-060419
2. Lazar L, Frumkin RB, Battat E, et al: Natural history of thyroid function tests over 5 years in a large pediatric cohort. J Clin Endocrinol Metab 94(5):1678-1682, 2009. doi: 10.1210/jc.2008-2615
Punti chiave
L'ipotiroidismo nei neonati è di solito congenito; le cause acquisite diventano più comuni con l'età.
La maggior parte delle cause congenite coinvolge la disgenesia della ghiandola, ma si possono verificare malattie genetiche che colpiscono la sintesi degli ormoni tiroidei.
La maggior parte dei neonati ipotiroidei viene scoperta attraverso lo screening neonatale di routine.
Confermare la diagnosi con la tiroxina libera nel siero (T4 libera) e i livelli dell'ormone stimolante la tiroide (TSH); se confermata, fare test di imaging per rilevare difetti strutturali della tiroide.
Trattare con la levotiroxina aggiustando la dose per mantenere i livelli di T4 e ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i livelli normali per l'età.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Academy of Pediatrics: Congenital Hypothyroidism: Screening and Management (2023)
American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement: Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism (2014)
