L'ipogonadismo maschile è caratterizzato dalla diminuita produzione di testosterone, di spermatozoi, o di entrambi, oppure, raramente, dalla diminuita risposta al testosterone, con conseguente pubertà ritardata, infertilità o entrambe. La diagnosi viene posta attraverso il dosaggio del testosterone sierico, dell'ormone luteinizzante, dell'ormone follicolo-stimolante e con il test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana o con l'ormone rilasciante delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH). Il trattamento dipende dalla causa.
(Vedi anche Ipogonadismo maschile negli adulti.)
Classificazione dell'ipogonadismo maschile nei bambini
Esistono 3 forme di ipogonadismo: primario, secondario, e una forma causata da un difetto dell'azione degli androgeni, dovuta principalmente a un difetto dell'attività del recettore per gli androgeni.
Ipogonadismo primario
Nell'ipogonadismo primario (ipergonadotropo) il danno alle cellule di Leydig compromette la produzione di testosterone, danneggia i tubuli seminiferi, o entrambe le cose; ne deriva oligospermia o azoospermia e aumento delle gonadotropine.
La causa più frequente è
Altre cause sono i disturbi dello sviluppo sessuale come una disgenesia gonadica (rara), un criptorchidismo, un'anorchia bilaterale, un'aplasia delle cellule di Leydig, una sindrome di Noonan e la distrofia miotonica, e disturbi della sintesi degli androgeni (p. es., iperplasia surrenalica congenita).
Tra le cause acquisite meno rare si trovano l'orchite secondaria a parotite, la torsione testicolare, la chemioterapia con farmaci alchilanti e i traumi.
La sindrome di Klinefelter è una disgenesia dei tubuli seminiferi associata al cariotipo 47,XXY, in cui un cromosoma X supplementare è acquisito attraverso una non disgiunzione meiotica materna o, con minor frequenza, paterna. La sindrome viene in genere identificata alla pubertà, quando si riscontra uno sviluppo sessuale inadeguato (tipicamente testicoli molto piccoli e duri), oppure successivamente, quando si investigano le cause di sterilità. La ginecomastia è spesso osservata e dovuta a un aumento indotto dalle gonadotropine dell'attività dell'aromatasi con successiva conversione di testosterone in estradiolo. La diagnosi si basa su elevati livelli di gonadotropine e livelli di testosterone ai limiti inferiori della norma.
Gli errori di determinazione del sesso e dello sviluppo gonadico, come la disgenesia gonadica (46,XX o 46,XY) e i disturbi dello sviluppo sessuale testicolari e ovotesticolari sono rare forme di ipogonadismo maschile. Possono causare, in un maschio o in un fenotipo maschile sottovirilizzato, genitali ambigui alla nascita, e un certo grado di deficienza testicolare e spermatogenica.
Nel criptorchidismo, uno o entrambi i testicoli non scendono nello scroto. L'eziologia è di solito sconosciuta, ma questo disturbo può essere associato a disturbi endocrini e condizioni genetiche (p. es., sindrome di Klinefelter, sindrome di Kallman). La conta degli spermatozoi può essere lievemente bassa se è ritenuto un solo testicolo, ma è, quasi sempre, marcatamente diminuita se entrambi i testicoli sono ritenuti.
Nell'anorchia bilaterale (sindrome dei testicoli scomparsi), i testicoli erano presumibilmente presenti ma sono stati riassorbiti prima o dopo la nascita. I genitali esterni e le strutture wolffiane sono normali, ma mancano le strutture derivate dal dotto di Müller. Pertanto, il tessuto testicolare deve essere stato presente durante le prime 12 settimane di embriogenesi, poiché la differenziazione testicolare è avvenuta e sono stati prodotti sia il testosterone che il fattore inibitorio mülleriano.
L'aplasia delle cellule di Leydig avviene quando l'assenza congenita di queste cellule causa lo sviluppo parziale o ambiguo dei genitali esterni. Anche se i dotti di Wolff si sviluppano almeno in parte, la produzione di testosterone è insufficiente ad indurre una normale differenziazione dei genitali esterni in senso maschile. I dotti di Müller sono assenti a causa della normale produzione dell'ormone anti-mülleriano da parte delle cellule di Sertoli. I livelli di gonadotropine sono alti con bassi livelli di testosterone.
La sindrome di Noonan si può manifestare sporadicamente o come disturbo autosomico dominante. La sindrome di Noonan è relativamente frequente e si verifica in circa 1 su 1000-2500 soggetti. Sia i ragazzi che le ragazze possono essere colpiti (1). Le anomalie fenotipiche comprendono iperelasticità della pelle, ipertelorismo, ptosi, impianto basso delle orecchie, bassa statura, 4o osso metacarpale corto, palato ogivale e anomalie cardiovascolari principalmente del settore destro (p. es., stenosi valvolare polmonare e difetto interatriale). Possono verificarsi problemi di udito e l'intelligenza può essere compromessa. I testicoli sono spesso piccoli o criptorchidi. I livelli di testosterone possono essere bassi con alti livelli di gonadotropine.
Il deficit della sintesi di androgeni è dovuto a difetti enzimatici che bloccano la sintesi degli androgeni, che si verifica a livello di una qualsiasi delle vie metaboliche che dal colesterolo portano al diidrotestosterone. Questi difetti congeniti possono presentarsi nell'iperplasia congenita surrenalica (p. es., deficit delle proteine steroidogenic acute regulatory [StAR], 17alpha-hydroxylase, 17alfa-idrossilasi, 3beta-idrossisteroido desidrogenasi); quando lo stesso deficit enzimatico è presente nelle ghiandole surrenali e nei testicoli, causa un deficit di attività degli androgeni e genitali esterni ambigui di grado variabile.
Ipogonadismo secondario
Le cause di ipogonadismo secondario comprendono panipopituitarismo, tumori ipotalamici e ipofisari, deficit isolato di gonadotropine, sindrome di Kallmann, sindromi congenite associate a ritardo dello sviluppo (p. es., deficit isolato di ormone luteinizzante, sindrome di Prader-Willi), e patologie funzionali e acquisite del sistema nervoso centrale (p. es., traumi, infezioni, una malattia infiltrativa come l'istiocitosi a cellule di Langerhans). Le cause di ipogonadismo secondario devono essere differenziate dal ritardo costituzionale della pubertà, che è una forma funzionale di ipogonadismo secondario. Molte malattie sistemiche acute e croniche (p. es., insufficienza renale cronica, anoressia nervosa) possono causare un ipogonadismo ipogonadotropo, che si risolve dopo la risoluzione del disturbo che ne è alla base. L'ipogonadismo è anche più frequente tra le persone sopravvissute, trattate con irradiazione cranio-spinale per un cancro nell'infanzia.
Il panipopituitarismo può essere congenito o anatomico (p. es., nella displasia setto-ottica o nella malformazione di Dandy-Walker), e causa deficit dei fattori di rilascio ipotalamici o degli ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo acquisito può derivare da tumori, benigni o maligni, o dal trattamento di questi, da malattie vascolari, da processi infiltrativi (p. es., sarcoidosi, istiocitosi a cellule di Langerhans), infezioni (p. es., encefaliti, meningiti) o traumi. L'ipopituitarismo nell'infanzia può causare ritardo di accrescimento, ipotiroidismo, deficit di arginina vasopressina (diabete insipido), iposurrenalismo e assenza di sviluppo sessuale alla pubertà. I deficit ormonali, sia che originino dall'ipofisi anteriore che da quella posteriore, possono essere di vario tipo e multipli.
La sindrome di Kallmann causa circa il 60% delle forme congenite di ipogonadismo ipogonadotrofico. È caratterizzata da anosmia dovuta ad aplasia o ipoplasia dei lobi olfattori e da ipogonadismo dovuto al deficit dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH). Si verifica quando i neuroni secernenti l'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) nel feto non migrano dal placode olfattorio all'ipotalamo. Il difetto genetico è noto; l'eredità è solitamente legata all'X, ma può essere anche autosomica dominante o autosomica recessiva. Altre manifestazioni comprendono micropene, criptorchidismo difetti della linea mediana e agenesia renale unilaterale. La presentazione è clinicamente eterogenea e alcuni pazienti hanno una normale capacità di rilevare gli odori.
Il deficit isolato di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) è una causa rara di ipogonadismo dovuto alla perdita monotropica della secrezione di ormone luteinizzante nei bambini maschi; i livelli di ormone follicolo-stimolante sono normali. Alla pubertà, la crescita dei testicoli è normale perché la maggior parte del volume testicolare è data dai tubuli seminiferi, che rispondono all'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH). Si può avere spermatogenesi man mano che lo sviluppo tubulare prosegue. Tuttavia, l'assenza di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) determina l'atrofia delle cellule di Leydig con deficit di testosterone. Pertanto, i pazienti non sviluppano i normali caratteri sessuali secondari, ma continuano a crescere, raggiungendo proporzioni eunucoidi (la lunghezza delle braccia supera l'altezza di 5 cm; la distanza da pube a pavimento supera la distanza petto-pube di > 5 cm) perché le epifisi non si chiudono.
La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da riduzione dei movimenti fetali, ipotonia muscolare e difficoltà di accrescimento durante la prima infanzia, seguito più tardi da obesità, comportamenti ossessivo-compulsivi, ritardo mentale e ipogonadismo ipogonadotropo. In circa il 70% delle persone che hanno la sindrome di Prader-Willi manca parte del cromosoma 15, e circa il 25% delle persone affette da questa sindrome ha problemi con la funzione del cromosoma 15. Il restante 5% dei casi deriva da altre cause (2). La mancata crescita dovuta all'ipotonia e a difficoltà di alimentazione durante l'infanzia si risolve e poi si sviluppa un'iperfagia incontrollabile causa di un eccessivo aumento del peso e di problemi psicologici; l'obesità pletorica diventa la caratteristica più evidente. Il rapido aumento di peso continua in età adulta; la statura rimane bassa e può essere causata da deficit dell'ormone della crescita. Le caratteristiche comprendono labilità emotiva, scarsa capacità motoria, anomalie del volto (p. es., linea bitemporale corta, occhi a mandorla, bocca con labbro superiore sottile e commissura labiale rivolta in basso), e anomalie scheletriche (p. es., scoliosi, cifosi, osteopenia). Le mani e i piedi sono piccoli. Altri aspetti comprendono criptorchidismo e ipoplasia del pene e dello scroto.
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. Consultato il 26/03/2024.
Sintomatologia dell'ipogonadismo maschile nei bambini
La manifestazione clinica dipende da quando e come sia coinvolta la produzione di testosterone e di spermatozoi. (Per la presentazione in età adulta, vedi Sintomatologia dell'ipogonadismo maschile.)
Qualora il deficit di androgeni o dell'attività degli androgeni si verifichi durante il 1° trimestre (< 12 settimane di gestazione), la differenziazione dei dotti di Wolff interni e dei genitali esterni è inadeguata. Le manifestazioni cliniche possono andare dall'ambiguità dei genitali esterni a genitali esterni di normale aspetto femminile. Il deficit di androgeni nel 2o e 3o trimestre può causare micropene e discesa testicolare incompleta o assente.
Un deficit di androgeni che si sviluppa precocemente durante l'infanzia ha poche conseguenze, ma se si verifica al momento della pubertà, lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari è compromesso. Questi pazienti hanno uno scarso sviluppo muscolare, un timbro di voce alto, crescita inadeguata del pene e dei testicoli, uno scroto piccolo, peli pubici e ascellari radi e assenza di peli sul corpo. Possono sviluppare ginecomastia e proporzioni corporee eunucoidi (l'apertura delle braccia supera l'altezza di 5 cm; la distanza pube-suolo supera la distanza pube-vertice > 5 cm) dovute alla saldatura ritardata delle epifisi e alla continua crescita delle ossa lunghe.
Diagnosi dell'ipogonadismo maschile nei bambini
Misurazione di testosterone, ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH)
Cariotipo (in caso di ipogonadismo primario)
La diagnosi di ipogonadismo maschile nei bambini è spesso sospettata sulla base di anomalie dello sviluppo o pubertà ritardata, ma richiede la conferma con esami comprendenti i dosaggi di testosterone, ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH). I livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e in particolare la follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono più sensibili dei livelli di testosterone, specialmente nella diagnosi dell'ipogonadismo primario. Gli esami devono essere eseguiti al mattino e richiedono test pediatrici specifici (spesso etichettati come ultrasensibili o immunocemiluminometrici).
I livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) aiutano anche a determinare se l'ipogonadismo è primario o secondario:
Alti livelli, anche con un dosaggio di testosterone ai limiti inferiori della norma, indicano ipogonadismo primario.
Livelli che risultano bassi o inferiori al previsto per i livelli di testosterone indicano ipogonadismo secondario.
Nei ragazzi di bassa statura, il ritardo dello sviluppo puberale, i bassi livelli di testosterone, e di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) possono indicare ritardo costituzionale. A differenza del ritardo costituzionale, in cui vi è una diminuzione transitoria di questi ormoni che si normalizza con il tempo, le gonadotropine e il testosterone non si normalizzano con il tempo in caso di ipogonadismo.
Elevati livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) con un dosaggio sierico normale di testosterone e di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) indicano caratteristicamente una ridotta spermatogenesi ma non un'alterata produzione di testosterone. Nell'ipogonadismo primario, è importante determinare il cariotipo per individuare la sindrome di Klinefelter.
L'interpretazione dei livelli di testosterone, di FSH, e di ormone luteinizzante (LH) per la diagnosi di ipogonadismo richiede una comprensione di come i livelli variano. Prima della pubertà, i livelli sierici di testosterone sono < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L); nell'età adulta i livelli sono > 300-1200 ng/dL (12-42 nmol/L). La secrezione del testosterone è principalmente circadiana. I livelli raggiungono il picco al mattino nelle fasi iniziali e intermedie della pubertà, ma livelli più elevati possono essere rilevati nel pomeriggio così come al mattino, più tardi nel corso della pubertà. Un singolo prelievo ematico, ottenuto al mattino, può stabilire se i livelli di testosterone circolante siano normali. Siccome il 98% del testosterone è legato a proteine di trasporto nel siero (di solito la ex hormone–binding globulin), le alterazioni dei livelli di queste proteine alterano i livelli di testosterone totale. Il dosaggio sierico del testosterone totale (legato alle proteine e libero) solitamente è l'indicatore più accurato della secrezione di testosterone.
Anche se i livelli sierici di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono pulsatili, il test può essere prezioso. La pubertà inizia quando aumenta la secrezione di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) e si alzano, in modo sproporzionato all'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH). All'inizio della pubertà, si preferiscono i livelli di prima mattina. I livelli sierici di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) sono di solito inferiori a 0,2 mUI/mL (0,2 unità/L) prima della pubertà e in un range da 2 a 12 mUI/mL (da 2 a 12 UI/L) durante gli stadi successivi della pubertà e in età adulta. I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono di solito < 3 mUI/mL (< 3 unità/L) prima della pubertà e fluttuano tra 5 e 10 mUI/mL (5 e 10 unità/L) durante la seconda metà della pubertà e in età adulta.
La misurazione dei livelli di inibina B e di ormone anti-mulleriano può aiutare a valutare la funzione gonadica nei ragazzi con sospetto ipogonadismo (1, 2). Entrambi sono marcatori funzionali delle cellule di Sertoli, che svolgono un ruolo importante nella spermatogenesi e rappresentano la maggior parte della crescita testicolare prima della pubertà. A differenza dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, questi marker sono facilmente misurabili prima della pubertà. Per i ragazzi più grandi con pubertà ritardata e sospetto di ipogonadismo secondario, i bassi livelli di inibina B, che normalmente aumentano durante la pubertà, suggeriscono maggiormente ipogonadismo secondario rispetto al ritardo costituzionale.
Il test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana è effettuato per valutare la presenza e la capacità di secrezione del tessuto testicolare. Esistono più protocolli. In un protocollo viene somministrata un'unica dose di hCG 100 unità/kg IM. L'hCG stimola le cellule di Leydig, come fa l'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH), con cui condivide una subunità strutturale, e stimola la produzione testicolare di testosterone. I livelli di testosterone devono raddoppiare dopo 3-4 giorni.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Trattamento dell'ipogonadismo maschile nei bambini
Chirurgia quando necessaria
Trattamento ormonale sostitutivo
Il criptorchidismo va corretto precocemente per evitare lo sviluppo di carcinomi nell'età adulta e prevenire la torsione testicolare.
Nell'ipogonadismo secondario, va trattata ogni disfunzione di origine ipofisaria o ipotalamica. Complessivamente, l'obiettivo è fornire un adeguato apporto di androgeni partendo con dosi basse e incrementandole progressivamente nell'arco di 18-24 mesi. Il trattamento viene iniziato a un'età appropriata per la normale insorgenza della pubertà, spesso intorno ai 12 anni.
Gli adolescenti di sesso maschile con deficit di androgeni devono essere trattati con testosterone iniettabile a lunga durata di azione come l'enantato o il cipionato di testosterone ogni 4 settimane; la dose è aumentata ogni 2-4 mesi su 18-24 mesi. Tradizionalmente, il testosterone viene somministrato per iniezione intramuscolare, ma sempre più spesso per iniezione sottocutanea. In alternativa si può utilizzare un cerotto transdermico o un gel quando i ragazzi crescono. La scelta del trattamento può essere determinata in base alle preferenze del paziente, ma le iniezioni sono preferibili quando le dosi sono in aumento.
La terapia della sindrome di Kallmann con hCG può correggere il criptorchidismo e ristabilire la fertilità. La pubertà è solitamente indotta utilizzando testosterone iniettabile o gel. La terapia con ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ha dimostrato di aiutare inizialmente la secrezione endogena di ormoni sessuali, la progressiva virilizzazione e anche la fertilità.
Nel deficit isolato dell'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) il testosterone, tramite conversione a estrogeno da parte dell'aromatasi, induce una normale chiusura epifisaria.
I pazienti con sindrome di Prader-Willi possono essere trattati con l'ormone della crescita umano in aggiunta alla sostituzione degli ormoni sessuali. Diversi studi hanno dimostrato che questi regimi di trattamento sono utili per la crescita, la composizione corporea e il miglioramento dello sviluppo motorio.
Punti chiave
Nell'ipogonadismo maschile primario, un difetto congenito (o raramente acquisito) testicolare danneggia la produzione del testosterone e/o danneggia i tubuli seminiferi.
Nell'ipogonadismo maschile secondario, disturbi congeniti o acquisiti dell'ipotalamo o dell'ipofisi causano deficit delle gonadotropine e fallimento nello stimolare testicoli normali; questo deve essere differenziato dal ritardo costituzionale.
Le manifestazioni e la loro tempistica variano ampiamente a seconda del momento in cui è interessata la produzione del testosterone.
Il deficit prenatale di androgeni può provocare manifestazioni che vanno da parziale ritenzione dei testicoli, micropene, e genitali esterni ambigui a genitali esterni di aspetto femminile normale.
La carenza di androgeni che si verifica al momento della pubertà, compromette lo sviluppo sessuale secondario.
Diagnosticare con il dosaggio dei livelli di testosterone, ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante.
Trattare con terapia ormonale sostitutiva e chirurgia se necessario.
