Deficit dell'ormone della crescita nei bambini

Il deficit di ormone della crescita può avvenire da solo o in associazione con un ipopituitarismo generalizzato. In entrambi i casi, il deficit dell'ormone della crescita può essere acquisito o congenito (comprese le cause genetiche ereditarie). Raramente, l'ormone della crescita (GH) non è carente, ma i recettori dell'ormone della crescita (GH) sono anormali (insensibilità all'ormone della crescita [GH]).

Si stima che il deficit dell'ormone della crescita isolata si verifichi in 1/4000-1/10 000 bambini. Di solito è idiopatico, ma circa il 25% dei pazienti ha un'eziologia identificabile. Le cause congenite comprendono anomalie del recettore dell'ormone rilasciante il GH, del gene GH1 e alcune malformazioni del sistema nervoso centrale. Le cause acquisite includono le irradiazioni terapeutiche del sistema nervoso centrale (alte dosi di radiazioni possono causare ipopituitarismo generalizzato), la meningite, l'istiocitosi, e le lesioni cerebrali. L'irradiazione del midollo spinale, profilattica o terapeutica, può compromettere ulteriormente il potenziale di crescita vertebrale e pregiudicare la crescita in altezza.

L'ipopituitarismo generalizzato può avere cause genetiche, che comportano mutazioni ereditarie o sporadiche che colpiscono le cellule della ghiandola pituitaria. In questi casi, potrebbero esserci anche anomalie dei sistemi di altri organi, in particolare difetti della linea mediana, come la palatoschisi o la displasia setto-ottica (che comprende l'assenza del setto pellucido, l'atrofia del nervo ottico e l'ipopituitarismo). L'ipopituitarismo generalizzato può essere anche causato da molti tipi di lesioni che interessano l'ipotalamo (e compromettono la secrezione degli ormoni di rilascio) o la pituitaria; gli esempi includono tumori (p. es., in genere craniofaringioma), infezioni (p. es., tubercolosi, toxoplasmosi, meningite), e disturbi infiltrativi. L'associazione di lesioni litiche delle ossa o della teca cranica con deficit di arginina vasopressina (diabete insipido) è indicativa di un'istiocitosi delle cellule di Langerhans.

Le manifestazioni del deficit dell'ormone della crescita dipendono dall'età del paziente, dall'eziologia e da carenze ormonali specifiche.

Il deficit dell'ormone della crescita stesso si manifesta in genere con disturbi della crescita, a volte con ritardo nello sviluppo dei denti. L'altezza è al di sotto del 3° percentile e la velocità di crescita è < 6 cm/anno prima dei 4 anni, < 5 cm/anno da 4 a 8 anni e < 4 cm/anno prima della pubertà. Nonostante la bassa statura, un bambino affetto da ipopituitarismo mantiene una normale proporzione tra i segmenti superiori e inferiori del corpo. La maturazione scheletrica, valutata mediante la determinazione dell'età ossea, è > 2 anni in ritardo rispetto all'età cronologica.

Altre anomalie possono essere presenti, a seconda del difetto che ne è alla base, e il bambino può avere un ritardato o un mancato sviluppo puberale. L'aumento di peso durante la crescita può essere sproporzionato, con conseguente obesità relativa. I neonati che hanno difetti congeniti dell'ipofisi o dell'ipotalamo possono avere ipoglicemia (che può verificarsi anche nei bambini più grandi), iperbilirubinemia, difetti della linea mediana (p. es., palatoschisi) o micropene, nonché manifestazioni di altre carenze endocrine.

• Valutazione auxologica (dati di altezza e peso registrati su un grafico di crescita)

• Diagnostica per immagini

• Livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e livelli della proteina legante IGF3 (IGFBP-3)

• Conferma di solito con il test di provocazione

• Valutazione di altri ormoni ipofisari e delle altre cause di scarsa crescita

Le linee guida terapeutiche attuali per la diagnosi del deficit dell'ormone della crescita richiedono l'integrazione dei criteri di crescita, la storia medica, le prove di laboratorio, ed i risultati di imaging.

Si valuta la crescita; per tutti i bambini, i dati dell'accrescimento staturale e ponderale devono essere rappresentati su un grafico (valutazione auxologica). (Per i bambini di 0-2 anni, vedi World Health Organization [WHO] Growth Charts; per i bambini 2 anni e più, vedi Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

La misurazione dei livelli di IGF-1 e IGFBP-3 comincia dalla valutazione dell'asse ormone della crescita (GH)/IGF-1. I livelli di IGF-1 riflettono l'attività della GH e fungono da mediatore principale degli effetti stimolatori della crescita del GH. L'IGFBP-3 è il principale vettore dei peptidi IGF. I livelli di IGF-1 e di IGFBP-3 vengono misurati perché i livelli di ormone della crescita (GH) sono pulsatili, estremamente variabili e difficili da interpretare.

I livelli di IGF-1 variano con l'età e devono essere interpretati in relazione all'età ossea piuttosto che all'età cronologica. I livelli di IGF-1 risultano normalmente i più bassi nella prima infanzia (< 5 anni), il loro dosaggio non permette in queste fasce d'età una valida discriminazione tra livelli normali e alterati. Durante la pubertà, i livelli di IGF-1 crescono e i livelli normali contribuiscono a escludere il deficit di ormone della crescita (GH). Bassi livelli di IGF-1 nei bambini più grandi suggeriscono un deficit di ormone della crescita (GH); tuttavia, i livelli di IGF-1 sono bassi anche in altre condizioni oltre che nel deficit di ormone della crescita (GH) (p. es., privazione emozionale, nella denutrizione, nella celiachia, nell'ipotiroidismo) e questi disturbi devono essere esclusi. Tuttavia, i livelli di IGFBP-3, a differenza di IGF-1, sono meno influenzati dalla denutrizione e permettono, nei bambini più piccoli, la discriminazione tra i livelli normali e quelli alterati.

Nei bambini con bassi livelli di IGF-1 e di IGFBP-3, il deficit di ormone della crescita (GH) viene solitamente confermato misurando i livelli di ormone della crescita (GH). Poiché i livelli basali di ormone della crescita (GH) sono tipicamente bassi o indosabili (tranne dopo l'inizio del sonno), la valutazione a random dei livelli di ormone della crescita (GH) non è utile e la loro valutazione richiede l'esecuzione del test di provocazione. Tuttavia, il test di provocazione non è fisiologico, è soggetto a errori di laboratorio e poco riproducibile. Inoltre, la definizione di una risposta normale varia con l'età, il sesso, e il centro che effettua il test e si basa su prove limitate. Il trattamento del deficit di ormone della crescita (GH) non deve basarsi esclusivamente sui risultati dei test di provocazione.

Quando la crescita è anomala si devono eseguire studi di imaging, l'età ossea deve essere determinata con una RX della mano sinistra (per convenzione). Nel deficit di ormone della crescita (GH), la maturazione scheletrica presenta un ritardo solitamente sovrapponibile a quello dell'altezza. Con il deficit di ormone della crescita (GH), la valutazione dell'ipofisi e dell'ipotalamo con la RM è indicata per escludere la presenza di calcificazioni o di neoplasie e di anomalie strutturali.

Si fanno i test di laboratorio di screening per cercare altre possibili cause di scarsa crescita, tra cui

• Ipotiroidismo (p. es., ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina)

• Patologie renali (p. es., elettroliti, livelli di creatinina)

• Condizioni infiammatorie e immunitarie (p. es., anticorpi transglutaminasi tissutale, proteina C- reattiva)

• Disturbi ematologici (p. es., emocromo con formula con conta differenziale)

I test genetici per sindromi specifiche (p. es., la sindrome di Turner) possono essere indicati dai reperti fisici o se il modello di crescita differisce in modo significativo da quello della famiglia. Se si sospetta fortemente un deficit di GH, si fanno ulteriori test di funzione ipofisaria (p. es., ormone adrenocorticotropo (ACTH), livelli sierici di cortisolo, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante (FSH), TSH, tiroxina sierica libera [T4 libera], e livelli di prolattina alle 8 del mattino).

Test di provocazione

Dal momento che le risposte dell'ormone della crescita (GH) sono tipicamente alterate nei pazienti con ridotta funzione tiroidea, i test di provocazione devono essere eseguiti in questi pazienti solo dopo aver istituito una terapia ormonale sostitutiva adeguata.

Il test di tolleranza all'insulina può essere il test di stimolo più efficace per stimolare il rilascio di ormone della crescita (GH) ma è eseguito raramente a causa del rischio di ipoglicemia. Altri test di stimolo sono meno pericolosi, ma anche meno affidabili. Questi includono test con infusione di arginina (500 mg/kg EV dato in 30 min), clonidina (0,15 mg/m² per via orale [massimo 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg per via orale per i bambini; 500 mg per via orale per gli adulti), e glucagone (0,03 mg/kg EV [massimo 1 mg]). Livelli di GH sono misurati in tempi diversi dopo la somministrazione del farmaco a seconda del tipo di farmaco.

Poiché nessun singolo test è efficace al 100% nello stimolare il rilascio di ormone della crescita (GH) (1), è necessario eseguire 2 test di stimolo dell'ormone della crescita (GH) (solitamente nella stessa giornata). Generalmente i livelli di GH raggiungono il picco da 30 a 90 minuti dopo la somministrazione di insulina o dopo l'inizio dell'infusione di arginina, da 30 a 120 minuti dopo la somministrazione di levodopa, da 60 a 90 minuti dopo la clonidina, e da 120 a 180 minuti dopo il glucagone.

La risposta dell'ormone della crescita (GH) che è considerato normale è piuttosto arbitraria. In generale, qualunque valore di ormone della crescita (GH) > 10 ng/mL (> 10 mcg/L) ottenuto con la stimolazione è sufficiente a escludere il deficit classico di ormone della crescita (GH). Il deficit di GH può essere considerato per le risposte < 10 ng/mL (< 10 mcg/L; alcuni centri utilizzano una soglia più bassa, p. es., 7 ng/mL [7 mcg/L]) a 2 stimoli farmacologici, ma i risultati devono essere interpretati nel contesto dei dati auxologici. A causa della natura arbitraria delle soglie per i risultati normali nei test di provocazione dell'ormone della crescita (GH), i bambini con bassa statura altrimenti inspiegabile e risultati al test di provocazione dell'ormone della crescita (GH) normali possono essere considerati carenti di ormone della crescita (GH) se soddisfano la maggior parte dei seguenti criteri (2):

• Altezza > 2,25 deviazioni standard al di sotto della media per l'età o > 2 deviazioni standard al di sotto dell'altezza dei genitori

• Velocità di crescita < 25o percentile per l'età ossea

• Età ossea > 2 DS (deviazioni standard) al di sotto della media per età

• Livelli sierici del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) bassi e/o livelli della proteina legante IGF3 (IGFBP-3)

• Altre caratteristiche cliniche che suggeriscono deficit dell'ormone della crescita (GH)

Calcolatore Clinico

Altezza potenziale: obiettivo di altezza di un bambino basata sull'altezza dei genitori

Poiché i livelli di ormone della crescita (GH) aumentano durante la pubertà, molti bambini che non rispondono al test di stimolazione dell'ormone della crescita (GH) prima della pubertà possono avere risultati normali dopo la pubertà o quando sono preparati con gli steroidi gonadici. Per evitare il trattamento non necessario dei bambini con ritardo costituzionale, si può prendere in considerazione un innesco con steroidi sessuali prima del test dell'ormone della crescita (GH) di provocazione nei ragazzi di età prepuberale > 11 anni e nelle ragazze in età prepuberale > 10 anni con prognosi di età da adulti entro -2 deviazioni standard della media della popolazione di riferimento. I protocolli di innesco sia per i ragazzi che per le ragazze suggeriscono il beta-estradiolo 2 mg (1 mg per un peso corporeo < 20 kg) per via orale in ciascuna delle due sere prima del test o, per i ragazzi, una formulazione depot di testosterone 50-100 mg IM 1 settimana prima del test (3).

I test di provocazione possono non rilevare i lievi difetti nella regolazione del rilascio di ormone della crescita (GH). Per esempio, nei bambini con bassa statura secondaria a una disfunzione secretoria dell'ormone della crescita (GH), la risposta ai test di provocazione dell'ormone della crescita (GH) è di solito normale. Tuttavia, determinazioni seriate dei livelli di ormone della crescita (GH) nell'arco di 12 o 24 h indicano un'anormalmente bassa secrezione integrata delle 12 o 24 h. Tuttavia, questo test è costoso e scomodo e quindi non è il test di scelta per deficit di ormone della crescita (GH).

Se viene confermata la riduzione della secrezione di ormone della crescita (GH), devono essere eseguiti, se non sono stati fatti precedentemente, test della secrezione degli altri ormoni ipofisari e (se alterati) degli ormoni delle ghiandole periferiche che sono il loro bersaglio e studi di imaging.

• Terapia sostitutiva con ormone della crescita (GH) ricombinante

• A volte terapia ormonale sostitutiva degli altri ormoni pituitari

Il deficit dell'ormone della crescita (GH) ricombinante è indicato in tutti i bambini con bassa statura che hanno documentato un deficit dell'ormone della crescita. (Vedi anche the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) La carenza documentata di ormone della crescita si basa su reperti ausiliari, biochimici e talvolta radiologici.

Il dosaggio dell'ormone della crescita (GH) ricombinante generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg sottocute 1 volta/die. Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta di 10-12 cm/anno durante il primo anno e, anche se successivamente l'incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene continuata fino al raggiungimento di un'altezza accettabile o quando la velocità di crescita è < 2,5 cm/anno. I livelli di insulin-like growth factor 1 (IGF-1) possono essere utilizzati per titolare la velocità di crescita nei bambini con deficit di GH, con obiettivo di livelli di IGF-1 spesso nella metà superiore della norma (entro 0 a +2 DS [deviazione standard]). Se inferiore a questo livello, le dosi di GH possono essere aumentate del 10-20% per aiutare potenzialmente la crescita. Diversi agenti ormonali della crescita a lunga durata d'azione sono disponibili per l'uso in pazienti con deficit isolato di GH. Queste formulazioni settimanali comprendono diverse modifiche che prolungano l'emivita degli agenti a lunga durata d'azione rispetto all'ormone della crescita (GH) ricombinante quotidiano e hanno diverse dosi iniziali. Questi agenti GH comprendono la solapegsomatropina (per le età > 1 anno di età che pesano > 11,5 kg; una formulazione di profarmaco con GH non modificata transitoriamente legata a un portatore inerte pegilato), il somapacitan (per le età > 2,5 anni di età; mutazione a punto singolo del GH, che lega l' albumina), e il somatrogon (per le età > 3 anni; una glicoproteina di fusione ricombinante con sequenza codificante della GH fusionata con 3 copie di peptide C-terminale della gonadotropina corionica umana [hCG]). Ad oggi, studi con agenti GH a lunga durata d'azione suggeriscono effetti del trattamento sulla velocità di crescita in altezza che sono simili a quelli osservati con l'ormone della crescita (GH) ricombinante quotidiano. I livelli di IGF-1 possono essere più difficili da monitorare rispetto al GH giornaliero e dipendono dalla formulazione e dal momento dell'ultima iniezione (1).

Gli effetti avversi del trattamento con ormone della crescita (GH) sono pochi, ma comprendono l'ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri), lo scivolamento dell'epifisi femorale dovuto a una frattura attraverso la cartilagine di crescita e un lieve edema periferico transitorio. Prima dell'introduzione dell'ormone della crescita (GH) ricombinante, veniva usato l'estratto di ormone della crescita (GH) ipofisario. Questo preparato ha raramente portato alla malattia di Creutzfeldt-Jakob dopo 20-40 anni di trattamento. L'ormone della crescita (GH) estratto dalle ipofisi è stata utilizzato fino agli anni '80. Si ritiene che gli effetti avversi derivanti da nuovi agenti GH a lunga durata d'azione siano simili al GH giornaliero, ma devono essere ulteriormente studiati dati i loro meccanismi che sono diversi.

È controverso se bambini bassi senza evidenza di una malattia endocrina, metabolica, o altra malattia che spieghino la bassa statura debbano essere trattati con ormone della crescita (GH). Questi bambini sono considerati affetti da bassa statura idiopatica. La bassa statura idiopatica è definita come 2 deviazioni standard di altezza al di sotto della media per età, una velocità normale di altezza (vicino o al limite inferiore della norma), nessuna evidenza biochimica di una condizione che limita la crescita e un test di stimolazione dell'ormone della crescita (GH) normale che esclude la carenza di ormone della crescita (GH) classica. L'ormone della crescita (GH) ricombinante può essere usato per il trattamento dei bambini con bassa statura idiopatica che hanno un'altezza di 2,25 deviazioni standard al di sotto della media per l'età e un'altezza prevista per gli adulti al di sotto del range normale (ossia, < 150 cm per le femmine e < 160 cm per i maschi). Le linee guida raccomandano di non utilizzare di routine l'ormone della crescita (GH) per ogni bambino con bassa statura idiopatica e la decisione di trattare deve essere presa caso per caso. Le risposte al trattamento sono molto variabili. Con 5 anni di trattamento, alcuni bambini possono avere un aumento medio di circa 5 cm in altezza da adulti, mentre altri bambini possono non avere alcun aumento in altezza da adulti. Una risposta maggiore al trattamento con ormone della crescita (GH) può essere attesa nei bambini con bassa statura idiopatica basata sulla risposta in altezza nel primo anno di trattamento, l'età all'inizio del trattamento (migliore risposta se il trattamento è iniziato prima dei 9 anni nelle ragazze e prima dei 10 anni nei ragazzi) e variazione del livello di IGF-1 rispetto al basale. Per i bambini che sono trattati, molti esperti raccomandano di provare la terapia con ormone della crescita (GH) per 6-12 mesi, da continuare solo se si verifica un raddoppiamento della velocità di crescita in altezza o un incremento di 3 cm/anno in più rispetto al valore prima del trattamento. Altri esperti, invece, si oppongono a questo approccio, perché è costoso, sperimentale, può causare effetti avversi, etichetta un bambino altrimenti sano come anormale e crea preoccupazioni etiche e psicosociali che riguardano il mantenimento del pregiudizio dell'altezza.

Quando altre carenze ormonali ipofisarie accompagnano il deficit dell'ormone della crescita, è necessario supplementare con ormone aggiuntivo. Bisogna somministrare cortisolo (vedi Trattamento della malattia di Addison) e ormone tiroideo (vedi Trattamento dell'ipotiroidismo ) durante tutta l'infanzia, l'adolescenza e l'età adulta, se i livelli circolanti di questi ormoni sono bassi. Il deficit di argininavasopressina in genere richiede un trattamento permanente con desmopressina in compresse o in forma intranasale (vedi Trattamento del deficit di arginina vasopressina). Quando lo sviluppo puberale non avviene normalmente, è indicato il trattamento con gli ormoni steroidei sessuali (vedi Trattamento della pubertà ritardata).

La terapia con GH nei bambini con ipostaturalismo dovuto a trattamento radioterapico della ghiandola ipofisaria per cause neoplastiche, comporta un teorico rischio di recidiva tumorale. Tuttavia, le ricerche non hanno mostrato un'incidenza di nuovi tumori maggiore di quella attesa o un tasso di recidiva più elevato. La terapia sostitutiva con GH può essere probabilmente iniziata con sicurezza dopo almeno 1 anno dal completamento con successo della terapia antitumorale.

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.

1. WHO: Growth charts for children 0 to 2 years

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)