L'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo) può causare entro qualche ora dall'ingestione una sindrome gastrointestinale e dopo 1-3 giorni danni epatici. Dopo un episodio di sovradosaggio acuto, la gravità del danno epatico può essere determinata sulla base dei livelli plasmatici di acetaminofene (paracetamolo). Il trattamento prevede la somministrazione di N-acetilcisteina che previene o riduce al minimo l'epatotossicità.
(Vedi anche Principi generali di intossicazione.)
L'acetaminofene (paracetamolo) (N-acetil-para-aminofenolo o APAP) è contenuto in > 100 prodotti da banco. Questi comprendono preparazioni per bambini in sciroppo, compresse e capsule e preparati per la tosse o il raffreddore. Anche numerosi farmaci da prescrizione contengono acetaminofene (paracetamolo). Di conseguenza, è frequente l'assunzione in dosi eccessive di acetaminofene (paracetamolo).
Fisiopatologia dell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)
Il principale metabolita tossico dell'acetaminofene (paracetamolo), N-acetil-p-benzochinonimina, è prodotto nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P-450; tale metabolita viene poi detossificato dalle riserve di glutatione epatico. In caso di sovradosaggio acuto l'eccesiva produzione di questo metabolita determina deplezione dei depositi epatici di glutatione. Per tali motivi, l'N-acetil-p-benzochinonimina si accumula, causando necrosi epatocellulare e potenzialmente danni ad altri organi (p. es., reni, pancreas). In linea teorica, le epatopatie alcoliche o l'iponutrizione aumentano il rischio di tossicità sia perché l'induzione del sistema enzimatico epatico favorisce un aumento della formazione di N-acetil-p-benzochinonimina sia perché l'iponutrizione (anche frequente tra gli alcolisti) determina riduzione delle riserve epatiche di glutatione. Tuttavia dosi terapeutiche di acetaminofene (paracetamolo) nei pazienti alcolisti non sono associate a danno epatico.
Intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo)
Viene considerato tossico un sovradosaggio orale acuto ≥ 150 mg/kg (circa 7,5 g nei soggetti adulti) nelle 24 h.
Acetaminofene (paracetamolo) EV
Una formulazione EV di acetaminofene (paracetamolo) progettata per l'uso ospedaliero e nei pazienti > 2 anni di età è stata associata a diverse centinaia di segnalazioni di sovradosaggi, tra cui alcune dozzine di morti, diverse nei bambini. La maggior parte di questi eventi avversi è risultata da errori di dosaggio perché il farmaco viene dosato in milligrammi, ma distribuito in millilitri. Poiché queste overdosi sono iatrogene, informazioni affidabili per quanto riguarda il tempo e la dose totale sono disponibili. Il nomogramma di Rumack-Matthew è stato quindi utilizzato con successo per prevedere la tossicità. L'overdose < 150 mg/kg è improbabile che causi intossicazione. Tuttavia, il trattamento definitivo del sovradosaggio da acetaminofene (paracetamolo) EV non è stato determinato, ed è consigliata la consultazione con un tossicologo o un centro antiveleni.
Sintomatologia dell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)
Un'intossicazione di lieve entità può non provocare sintomi oppure, e se presenti, i sintomi di intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo) sono di solito lievi fino a ≥ 48 h dopo l'ingestione. I sintomi possono essere suddivisi in 4 stadi (vedi tabella Stadi dell'intossicazione acuta da acetaminofene [paracetamolo]), e comprendono anoressia, nausea, vomito, dolore nell'ipocondrio destro. Possono svilupparsi insufficienza renale e pancreatite talvolta senza insufficienza epatica. Dopo > 5 giorni, l'epatotossicità si risolve o evolve in insufficienza multiorgano, che può essere fatale.
Stadi dell'intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo)
Stadio | Tempo dall'ingestione | Descrizione |
|---|---|---|
I | 0-24 h | Anoressia, nausea, vomito |
II | 24-72 h | Dolore all'ipocondrio destro (comune) Aumento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), in caso di intossicazione grave, aumento di bilirubina e tempo di protrombina (di solito indicato come rapporto internazionale normalizzato [INR]) |
III | 72-96 h | Vomito e sintomi di insufficienza epatica Picco di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), bilirubina, e rapporto internazionale normalizzato (INR) Talvolta insufficienza renale e pancreatite |
IV | > 5 giorni | Risoluzione del danno epatico o progressione verso l'insufficienza multi-organo (talvolta letale) |
AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi; INR = rapporto internazionale normalizzato; PT = tempo di protrombina. | ||
Diagnosi dell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)
Dosaggio dei livelli plasmatici di acetaminofene (paracetamolo)
Nomogramma di Rumack-Matthew
L'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo) deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con ingestioni volontarie da tentativi di suicidio o da parte di bambini, in quanto il sovradosaggio da acetaminofene (paracetamolo) in tali situazioni è comune e non sempre riferito. Inoltre, poiché l'acetaminofene (paracetamolo) spesso causa sintomi lievi durante le fasi iniziali ed è potenzialmente letale ma trattabile, l'ingestione deve essere considerata in tutti i pazienti con ingestione accidentale.
Consigli ed errori da evitare
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La probabilità e la gravità dell'epatotossicità causata da un'ingestione acuta possono essere predette dalla quantità ingerita o, più precisamente, dal livello sierico di acetaminofene (paracetamolo). Se è noto il tempo di ingestione acuta, il nomogramma di Rumack-Matthew è usato per stimare la probabilità di epatotossicità; se il tempo di ingestione acuta è sconosciuto, il nomogramma non può essere utilizzato. Nel caso di sovradosaggio acuto di acetaminofene (paracetamolo) in formulazioni tradizionali o a rapido rilascio di acetaminofene (paracetamolo) (assorbimento più veloce in 7-8 min), le concentrazioni plasmatiche vengono misurate a ≥ 4 h dopo l'ingestione e riportati sul nomogramma. Concentrazioni plasmatiche ≤ 150 mcg/mL (≤ 990 micromol/L) e assenza di sintomi indicano che l'epatotossicità è molto improbabile. Concentrazioni plasmatiche più elevate suggeriscono una possibile epatotossicità. Nel caso di sovradosaggio acuto di acetaminofene (paracetamolo) con formulazioni a rilascio prolungato (che hanno 2 picchi sierici a distanza di circa 4 h), le concentrazioni plasmatiche di acetaminofene (paracetamolo) sono dosate dopo ≥ 4 h dall'ingestione e dopo ulteriori 4 h; se entrambi i valori risultano al di sopra del limite di tossicità di Rumak-Matthew, è necessario il trattamento.
Se il momento esatto di una singola ingestione non può essere confermato, si ipotizza il caso peggiore per la determinazione del rischio. Ossia, il primo tempo possibile di ingestione viene stimato e poi tracciato sul nomogramma di Rumack-Matthew. Per esempio, se un paziente afferma che il sovradosaggio è stato preso tra le 18 e le 21, vengono considerate le 18 come ora dell'ingestione (caso peggiore). Allo stesso modo, se un bambino viveva in una casa in cui non c'erano prodotti con acetaminofene (paracetamolo), ma nelle precedenti 24 h era in visita a un parente nella cui casa erano presenti tali prodotti, allora un livello di acetaminofene (paracetamolo) tracciato alla presentazione deve essere interpretato come un livello nelle 24 h. In pratica, le stime nel caso peggiore sono spesso difficili da fare.
Nomogramma di Rumack-Matthew per ingestione acuta da acetaminofene (paracetamolo)
Curva semilogaritmica dei livelli di acetaminofene (paracetamolo) plasmatico rispetto al tempo. Precauzioni per l'uso di questo nomogramma:
Adattato da Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics. |
Se l'avvelenamento è confermato o fortemente sospetto o se il momento dell'ingestione non è chiaro o sconosciuto, prove supplementari sono indicate. Si eseguono i test epatici e, nel sospetto di intossicazione grave, si misura il tempo di protrombina. I risultati dell'aspartato aminotransferasi (AST) e dell'alanina aminotransferasi (ALT) appaiono correlati con lo stadio di avvelenamento (vedi tabella Stadi dell'intossicazione acuta da acetaminofene [paracetamolo]). Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) > 1000 UI/L si riscontrano più frequentemente nell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo) piuttosto che nelle forme croniche di epatite o epatopatia alcolica. Se l'intossicazione è grave, possono essere elevati anche la bilirubina e il rapporto internazionale normalizzato (INR).
Aumenti delle transaminasi di basso livello (p. es., fino a 2 o 3 volte il limite superiore della norma) possono verificarsi negli adulti che assumevano dosi terapeutiche di acetaminofene (paracetamolo) per giorni o settimane. Questi aumenti sembrano essere transitori, di solito si risolvono o diminuiscono entro alcuni giorni (anche con continua assunzione di acetaminofene [paracetamolo]), sono di solito clinicamente asintomatici, e sono probabilmente insignificanti.
Gli addotti dell'acetaminofene (paracetamolo)/proteine della cisteina sono nuovi biomarker sviluppati e commercializzati come indicatori di epatotossicità da acetaminofene (paracetamolo). Anche se i biomarker possono indicare l'esposizione a acetaminofene (paracetamolo), essi non indicano in maniera certa l'epatotossicità indotta da acetaminofene (paracetamolo). Altri biomarker come il microRNA, il gruppo ad alta mobilità (1-HMGB-1) e la cheratina-18 sono in fase di studio, ma non sono strumenti diagnostici standard.
Prognosi dell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)
La mortalità è rara con adeguato trattamento.
Gli indicatori prognostici negativi a 24-48 h dall'ingestione comprendono tutti i seguenti:
pH ematico < 7,3 dopo adeguata terapia rianimatoria
Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 3
Creatinina sierica > 2,6
Encefalopatia epatica di grado III (confusione e sonnolenza) o di grado IV (stupor e coma)
Ipoglicemia
Trombocitopenia
L'intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo) (paracetamolo) non rappresenta un fattore predisponente alla cirrosi.
Trattamento dell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)
N-Acetilcisteina per via orale o EV
Carbone attivato
Se è verosimile che l'acetaminofene (paracetamolo) sia ancora presente nel tratto gastrointestinale si somministra carbone attivato.
L'N-acetilcisteina è l'antidoto per l'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo). Questo farmaco è un precursore del glutatione, riduce la tossicità dell'acetaminofene (paracetamolo), aumentando le riserve di glutatione epatico e mediante altri meccanismi. Previene la tossicità epatica inattivando il metabolita tossico dell'acetaminofene (paracetamolo), N-acetil-p-benzochinonimina, prima che questo danneggi le cellule epatiche. Tuttavia, non reverte il danno epatico già indotto.
In caso di intossicazione acuta, si somministra N-acetilcisteina se l'epatotossicità è considerata probabile in base alla dose di acetaminofene (paracetamolo) assunto o alla concentrazione plasmatica. Il farmaco è più efficace se somministrato entro 8 h dall'ingestione dell'acetaminofene (paracetamolo). Dopo 24 h, il beneficio dell'antidoto è discutibile, ma deve essere somministrato. Se il grado di tossicità è incerto, la -acetilcisteina deve essere somministrata fino a quando la tossicità è esclusa.
L'N-acetilcisteina è ugualmente efficace se somministrata EV o per via orale. La terapia EV è somministrata sotto forma di infusione continua. Viene somministrata una dose di carico pari a 150 mg/kg in 200 mL in soluzione glucosata al 5% in 15 min, seguita da dose di mantenimento pari a 50 mg/kg in 500 mL in soluzione glucosata al 5%, somministrata in 4 h e poi 100 mg/kg in 1000 mL in soluzione glucosata al 5% somministrata in 16 h. Nei bambini la dose deve essere aggiustata al fine di ridurre il volume totale di liquidi infusi; è raccomandata una consulenza con un centro antiveleni.
La dose di carico orale di N-acetilcisteina è di 140 mg/kg. Questa dose è seguita da 17 dosi pari a 70 mg/kg ogni 4 h. L'acetilcisteina per via orale è sgradevole; è somministrata diluita 1:4 in una bevanda gassata o in un succo di frutta, e anche così diluita può ancora causare vomito. In presenza di vomito, può essere somministrato un antiemetico; se il vomito si manifesta entro 1 h dall'assunzione della dose, la somministrazione deve essere ripetuta. Tuttavia, il vomito protratto può limitarne l'uso orale. Rare sono le reazioni allergiche, comparse sia con somministrazione per via orale che EV.
L'insufficienza epatica viene trattata con terapia di supporto. I pazienti con insufficienza epatica fulminante necessitano di trapianto epatico.
In caso di massiccio sovradosaggio di acetaminofene (paracetamolo), i pazienti che ingeriscono > 50 grammi di acetaminofene (paracetamolo) possono presentarsi con grave acidosi metabolica, letargia, coma e iperglicemia entro 4 h dall'ingestione. L'esatto meccanismo è poco chiaro. I casi clinici descrivono un trattamento efficace con infusione continua di N-acetilcisteina fino a che non viene più rilevato l'acetaminofene (paracetamolo) nel siero. Un trattamento efficace dell'ingestione massiva di acetaminofene (paracetamolo) è stato documentato con emodialisi intermittente ed emodialisi venosa continua. Si raccomanda la consultazione con un centro antiveleni o con un tossicologo.
Punti chiave
Poiché l'acetaminofene (paracetamolo) è onnipresente e inizialmente asintomatico e curabile in caso di sovradosaggio, prendere in considerazione l'intossicazione in tutti i pazienti con probabile avvelenamento.
Con il nomogramma di Rumack-Matthew, quando il tempo dall'ingestione è noto, può essere calcolato il rischio di epatotossicità, sulla base dei valori plasmatici di acetaminofene (paracetamolo).
Se un'epatotossicità è probabile somministrare N-acetilcisteina per via orale o EV.
Se dell'acetaminofene (paracetamolo) è ancora probabilmente nel tratto gastrointestinale, carbone attivo.
Se il grado di tossicità è incerto, iniziare l'-acetilcisteina per via orale o EV fino a che informazioni definitive siano disponibili.
Intossicazione cronica da acetaminofene (paracetamolo)
In alcuni pazienti l'abuso cronico o ripetuti sovradosaggi causano epatotossicità. Di solito, l'abuso cronico non è dovuto ad autolesionismo, ma è conseguente ad assunzione non appropriata di elevati dosaggi per la terapia del dolore. I sintomi possono essere assenti o possono comprendere qualunque dei sintomi riscontrati in caso di sovradosaggio acuto.
Diagnosi
Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), e livelli sierici dell'acetaminofene (paracetamolo)
Il nomogramma di Rumack-Matthew non può essere utilizzato, ma la probabilità di un'epatotossicità clinicamente significativa può essere calcolata sulla base dei valori plasmatici di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e dell'acetaminofene (paracetamolo).
Se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT) sono normali (< 50 UI/L [0,83 microkat/L]) e se il livello di acetaminofene (paracetamolo) è < 10 mcg/mL (< 66 micromol/L), un'epatotossicità significativa è molto improbabile.
Se aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normali ma la concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo) è ≥ 10 mcg/mL (≥ 66 micromol/L), un'epatotossicità significativa è possibile; i livelli di AST e ALT vengono nuovamente misurati dopo 24 h. Se al controllo i valori di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normalizzati, l'epatotossicità è improbabile; se rimangono elevati, si ipotizza un'epatotossicità significativa.
Se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) iniziali sono elevati si ipotizza una grave epatotossicità, senza tener conto della concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo).
Trattamento
Talvolta N-acetilcisteina
Il ruolo dell'N-acetilcisteina nel trattamento dell'intossicazione cronica da acetaminofene (paracetamolo) o nell'epatotossicità acuta definita è poco chiaro. Teoricamente, l'antidoto può avere qualche beneficio se somministrato > 24 h dopo l'ingestione, solo se sono ancora presenti residui di acetaminofene (paracetamolo) non metabolizzato. Il seguente approccio non è di dimostrata efficacia, ma può essere utilizzato:
Se l'epatotossicità è possibile (se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normali e la concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo) è inizialmente elevata), viene somministrata N-acetilcisteina con una dose di carico di 140 mg/kg per via orale e 70 mg/kg per via orale ogni 4 h per le prime 24 h. Se al controllo (dopo 24 h) i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) si sono normalizzati, la somministrazione di N-acetilcisteina viene interrotta; se al controllo i livelli permangono elevati, devono essere rivalutati ogni giorno, si prosegue la somministrazione di -acetilcisteina fino alla normalizzazione di AST e ALT.
Se è probabile l'epatotossicità (specialmente se i livelli iniziali di AST e ALT sono elevati), un ciclo completo di -acetilcisteina viene somministrato (ossia, dose di carico come sopra, quindi 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi).
I fattori prognostici sono simili a quelli dell'intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo).
