Le malattie metaboliche ereditarie o congenite possono causare iperbilirubinemia non coniugata o coniugata (vedi Panoramica sul metabolismo della bilirubina).
Iperbilirubinemia non coniugata: sindrome di Crigler-Najjar, sindrome di Gilbert e iperbilirubinemia da shunt primario
Iperbilirubinemia coniugata: la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor
(Vedi anche Struttura e funzione epatica e Valutazione del paziente con una malattia epatica.)
Sindrome di Crigler-Najjar
Questa rara malattia epatica ereditaria è causata dalla carenza dell'enzima glucuronil-transferasi (UGT1A1), che catalizza la coniugazione della bilirubina (principalmente in bilirubina diglucuronide) per rendere idrosolubile la bilirubina. Vari difetti nel gene che codifica per l'enzima causano l'inattivazione completa (tipo 1) o parziale (tipo 2) dell'enzima.
I pazienti con la malattia di tipo I (difetto completo), a trasmissione autosomica recessiva, presentano iperbilirubinemia grave non coniugata che di solito inizia poco dopo la nascita. In genere, muoiono per un ittero nucleare entro il primo anno di vita, ma possono sopravvivere fino all'età adulta. Il trattamento può comprendere la fototerapia e il trapianto di fegato.
I pazienti con la malattia di tipo II (difetto parziale), legata a un gene autosomico recessivo (che ha una penetranza variabile), spesso presentano un'iperbilirubinemia non coniugata (< 20 mg/dL, < 342 micromol/L]) di tipo meno grave e solitamente sopravvivono sino all'età adulta senza danni neurologici. Può essere efficace il fenobarbitale, 1,5-2 mg/kg per via orale 3 volte/die, che induce il deficit parziale di glucuronil-trasferasi.
Sindrome di Dubin-Johnson e sindrome di Rotor
La sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor causano un'iperbilirubinemia coniugata ma senza colestasi e non provocano sintomi o sequele al di fuori dell'ittero. La bilirubina può apparire nelle urine, contrariamente all'iperbilirubinemia non coniugata nella sindrome di Gilbert (che non determina altri sintomi), in cui la bilirubina è assente dalle urine. Solitamente i valori delle aminotransferasi e della fosfatasi alcalina sono normali. Non è necessario alcun trattamento.
Sindrome di Dubin-Johnson
Questa rara affezione autosomica recessiva implica un'alterata escrezione della bilirubina glucoronata. Di solito viene diagnosticata con la biopsia epatica; il fegato è intensamente pigmentato a causa di una sostanza intracellulare simile alla melanina, ma per il resto è istologicamente normale.
Sindrome di Rotor
Questa rara malattia è simile clinicamente alla sindrome di Dubin-Johnson, da cui differisce per l'assenza della pigmentazione epatica e per altre sottili differenze metaboliche.
Sindrome di Gilbert
La sindrome di Gilbert è presumibilmente un disturbo che dura tutta la vita dove la sola alterazione significativa è un'iperbilirubinemia non coniugata lieve e asintomatica. Questa può essere scambiata per un'epatite cronica o per altre epatopatie.
La sindrome di Gilbert può interessare fino al 5% delle persone. Sebbene possano esserne affetti più membri della stessa famiglia, è difficile stabilire un chiaro quadro genetico.
La patogenesi può comportare difetti complessi nella captazione della bilirubina da parte del fegato. L'attività della glucuronil trasferasi è bassa, anche se non bassa quanto nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. In molti pazienti, è leggermente accelerata anche la distruzione dei globuli rossi, ma questa accelerazione non causa anemia o iperbilirubinemia. L'istologia epatica è normale.
La sindrome di Gilbert è il più delle volte rilevata per caso nei giovani adulti, trovando un elevato livello di bilirubina, che di solito oscilla tra 2 e 5 mg/dL (34 e 86 micromol/L) e tende ad aumentare con il digiuno e altri stress.
La sindrome di Gilbert si differenzia dall'epatite per il frazionamento che mostra una bilirubina prevalentemente non coniugata, degli esami epatici altrimenti normali e un'assenza di bilirubina nelle urine. Si differenzia invece dall'emolisi per l'assenza di anemia e reticolocitosi.
Non è necessario alcun trattamento. I pazienti devono essere rassicurati sul fatto che non hanno un'epatopatia.
Iperbilirubinemia da shunt primario
Questa rara condizione benigna, di tipo familiare, è caratterizzata da un'eccessiva produzione di bilirubina precocemente legata (bilirubina derivata da eritropoiesi inefficace ed eme non emoglobinico piuttosto che da ricambio normale dei globuli rossi).
