Le cefalosporine sono antibiotici beta-lattamici battericidi. Inibiscono gli enzimi della parete cellulare nei batteri sensibili, interrompendo la sintesi della parete cellulare. Ci sono multiple generazioni di cefalosporine.
(Vedi anche Panoramica sui farmaci antibatterici.)
Cefalosporine
Farmaci | Via di somministrazione |
|---|---|
Prima generazione | |
Cefadroxil | Orale |
Cefazolina | Parenterale |
Cefalexina | Orale |
Cefradina | Orale |
Seconda generazione | |
Cefaclor | Orale |
Cefotetan* | Parenterale |
Cefoxitina* | Parenterale |
Cefprozil | Orale |
Cefuroxima | Parenterale o orale |
3a generazione | |
Cefdinir | Orale |
Cefditoren | Orale |
Cefixima | Orale |
Cefoperazone/sulbactam (non disponibile negli Stati Uniti) | Parenterale |
Cefotaxime | Parenterale |
Cefpodoxima | Orale |
Ceftazidima | Parenterale |
Ceftazidime/avibactam | Parenterale |
Ceftibuten | Orale |
Ceftriaxone | Parenterale |
4a generazione | |
Cefepime | Parenterale |
Cefalosporine anti-MRSA | |
Ceftaroline/fosamil | Parenterale |
Ceftobiprole/medocaril | Parenterale |
Altre cefalosporine | |
Cefiderocolo | Parenterale |
Ceftolozane/tazobactam | Parenterale |
* Anche classificata come una cefamicina. | |
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino-resistente. | |
Farmacocinetica delle cefalosporine
Le cefalosporine penetrano bene nella maggior parte dei liquidi corporei e nel liquido extracellulare della maggior parte dei tessuti, specialmente in presenza di infiammazione (che aumenta la diffusione). Tuttavia, le uniche cefalosporine che raggiungono livelli elevati nel liquido cerebrospinale utili per il trattamento di meningite sono
Ceftriaxone
Cefotaxime
Ceftazidima
Cefepime
Tutte le cefalosporine hanno una scarsa penetrazione nel compartimento intracellulare e nell'umor vitreo.
La maggior parte delle cefalosporine viene escreta soprattutto nelle urine, pertanto le loro dosi devono essere aggiustate nei pazienti con insufficienza renale. Cefoperazone e ceftriaxone, che hanno una significativa escrezione biliare, non richiedono tale adattamento delle dosi.
Indicazioni per le cefalosporine
Le cefalosporine sono battericide per la maggior parte dei seguenti:
Batteri Gram-positivi
Le cefalosporine sono classificate in generazioni (vedi tabella Alcuni usi clinici delle cefalosporine di 3a e 4a generazione). Le cefalosporine di 1a generazione risultano efficaci principalmente contro i microrganismi Gram-positivi. Le generazioni successive hanno in genere uno spettro esteso ai bacilli aerobi Gram-negativi. Le cefalosporine ceftarolina e ceftobiprolo sono attive contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).
Le cefalosporine hanno le seguenti limitazioni:
Mancanza di attività contro enterococchi
Mancanza di attività contro gli stafilococchi meticillino-resistenti (ad eccezione della ceftarolina e del ceftobiprolo)
Mancanza di attività contro i bacilli anaerobi Gram-negativi (ad eccezione di cefotetan e cefoxitina)
Cefalosporine di prima generazione
Queste cefalosporine hanno un'eccellente attività contro
Cocchi Gram-positivi
Alcuni bacilli Gram-negativi
Oral first-generation cephalosporins are commonly used for uncomplicated skin and soft-tissue infections, which are usually due to staphylococci and streptococci.
La cefazolina parenterale è utilizzata spesso per l'endocardite da S. aureus meticillino-sensibile e per la profilassi in chirurgia cardiotoracica, ortopedica, addominale e pelvica.
A seconda della sensibilità geografica locale, il bacillo Gram-negativo Escherichia coli può essere sensibile, e la cefalexina è spesso utilizzata per le infezioni del tratto urinario non complicate.
Cefalosporine e cefamicine di seconda generazione
Le cefalosporine di seconda generazione sono attive contro
Cocchi Gram-positivi
Alcuni bacilli Gram-negativi
Le cefamicine sono antibiotici originariamente prodotti dallo Streptomyces ma attualmente sono sintetiche. Essi sono tipicamente classificati con cefalosporine di 2a generazione. Le cefamicine sono più attive contro gli anaerobi, come
Bacteroides spp, compresi Bacteroides fragilis
Le cefalosporine di seconda generazione possono essere leggermente meno attive contro i cocchi Gram-positivi rispetto alle cefalosporine di prima generazione. Le cefalosporine di seconda generazione e le cefamicine sono a volte usate nelle infezioni polimicrobiche che coinvolgono bacilli Gram-negativi e cocchi Gram-positivi. Poiché le cefamicine possono essere attive contro Bacteroides spp, sono state utilizzate quando si sospettava un anaerobio (p. es., nella sepsi intra-addominale, nelle ulcere da decubito o nelle infezioni del piede diabetico). Tuttavia, questi bacilli non sono più sensibili alle cefamicine, quindi le cefamicine non sono più raccomandate per uso empirico nelle infezioni intra-addominali (1, 2).
Cefalosporine di terza generazione
Queste cefalosporine sono attive contro
Haemophilus influenzae e la maggior parte delle Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae, p. es., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) che non producono beta-lattamasi AmpC o beta-lattamasi a spettro esteso
La maggior parte delle cefalosporine di terza generazione, tra cui ceftriaxone e cefotaxime, è attiva anche contro alcune specie Gram-positivi, in particolare gli streptococchi, compresi alcuni ceppi con ridotta sensibilità alla penicillina. Il cefixime e il ceftibuten per via orale mostrano una scarsa attività nei confronti S. aureus e, se usati nelle infezioni della pelle e dei tessuti molli il loro uso deve essere limitato alle infezioni non complicate dovute a streptococchi.
La ceftazidima e il cefoperazone sono attivi contro la Pseudomonas aeruginosa, mentre il resto della classe non lo è. Entrambi sono attivi anche contro le specie di Streptococcus. Il ceftazidime ha una scarsa attività contro le specie Gram-positive ed è inappropriato per le infezioni da stafilococchi. L'aggiunta di avibactam a ceftazidima aumenta il suo spettro includendo le Enterobacterales che producono betalattamasi AmpC, ad ampio spettro o carbapenemasi da Klebsiella pneumoniae.
Queste cefalosporine hanno molti usi clinici, così come le cefalosporine di 4a generazione (vedi tabella Alcuni usi clinici delle cefalosporine di 3a e 4a generazione).
Quarta generazione di cefalosporine
La cefalosporina di 4a generazione cefepime mostra attività contro
Cocchi Gram-positivi (simile a cefotaxime)
Bacilli Gram-negativi (attività potenziata), tra cui P. aeruginosa (simile a ceftazidima) e alcune Enterobacterales produttrici di beta-lattamasi AmpC, come Enterobacter spp
Alcuni usi clinici delle cefalosporine di 3a e 4a generazione
Cefalosporina | Indicazioni | Commenti |
|---|---|---|
Cefalosporine di 3a e di 4a generazione | Infezioni polimicrobiche che coinvolgono bacilli Gram-negativi e cocchi Gram-positivi (p. es., sepsi intra-addominale, ulcere da decubito, infezioni del piede diabetico) | Quando necessario, utilizzato con altri antibiotici nella copertura contro anaerobi o enterococchi |
Ceftriaxone e alcune altre cefalosporine di terza generazione | Utilizzato con un macrolide o una fluorochinolona per coprire i patogeni atipici (micoplasmi, Chlamydophila spp, Legionella spp) | |
Cefotaxime Ceftriaxone | Meningite acuta in cui si sospetta Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Neisseria meningitidis | Utilizzato con ampicillina per coprire Listeria monocytogenes e con vancomicina per coprire S. pneumoniae con ridotta sensibilità alla penicillina (in attesa dei risultati delle concentrazioni minime inibitoria [CMI]*) |
Cefpodoxima (orale) | Infezioni non complicate della pelle e dei tessuti molli causate da stafilococchi o streptococchi | Non utilizzato nel sospetto di Staphylococcus aureus meticillino-resistente |
Ceftazidime, cefepime | Polmonite nosocomiale e polmonite associata alla ventilazione meccanica Terapia empirica per meningite dopo interventi di neurochirurgia per coprire Pseudomonas aeruginosa | Utilizzato con vancomicina per la copertura da S. aureus meticillino-resistente |
Ceftriaxone | Endocarditi causate da microrganismi HACEK | — |
Endocardite dovuta a streptococchi penicillina sensibile | — | |
Complicanze neurologiche della malattia di Lyme (eccetto paralisi di Bell isolata), cardite, o artrite | — | |
Infezioni gonococciche non complicate, cancroide, o entrambi | Doxiciclina orale aggiunta quando la coinfezione da clamidia non è stata esclusa | |
* Sono stati descritti ceppi di pneumococco resistenti al ceftriaxone e al cefotaxime, e le linee guida suggeriscono che se i ceppi nel liquido cerebrospinale hanno una concentrazione minima inibitoria (CMI) ≥ 1,0 mcg/mL devono essere considerati non suscettibili alle cefalosporine di 3a generazione. | ||
HACEK = Haemophilus spp, Aggregatibacter (precedentemente Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, e Kingella kingae; | ||
Cefalosporine anti-MRSA
Le cefalosporine ceftarolina e ceftobiprolo anti-MRSA (a volte denominate di quinta generazione) sono attive contro
S. aureus meticillino-resistente (MRSA)
Streptococchi resistenti alla penicillina
La loro attività contro altri cocchi Gram-positivi e bacilli Gram-negativi è simile a quella di cefalosporine di 3a generazione. Le cefalosporine anti-MRSA non sono attive contro Pseudomonas spp.
Altre cefalosporine
Il cefideriderolo è una nuova cefalosporina siderofora con attività contro molti batteri Gram-negativi resistenti tra cui Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, e la maggior parte dei batteri enterici Gram-negativi (p. es., E. coli , specie Klebsiella) compresi quelli che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae (KPC) e metallo-beta-lattamasi. A causa di questo ampio spettro di attività contro patogeni Gram-negativi, il cefiderocolo è spesso riservato alla terapia definitiva delle infezioni invasive contro tali patogeni. Il cefiderocolo non ha attività contro i batteri Gram-positivi o gli anaerobi.
Il ceftolozane/tazobactam è una cefalosporina di generazione avanzata utilizzata principalmente per la sua attività contro P. aeruginosa multiresistente; tuttavia, ha anche attività contro la maggior parte dei batteri enterici Gram-negativi, alcuni anaerobi e streptococchi. Il ceftolozane/tazobactam è attivo contro alcuni ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso o di beta-lattamasi AmpC.
Riferimenti per le indicazioni
1. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt). 2010;11(1):79-109. doi:10.1089/sur.2009.9930
2. Mazuski JE, Tessier JM, May AK, et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1-76. doi:10.1089/sur.2016.261
Controindicazioni alle cefalosporine
Le cefalosporine sono controindicate nei pazienti con un'anamnesi di grave ipersensibilità ad altre cefalosporine. La reattività crociata con le penicilline e con le altre classi di beta-lattamici, comprese altre cefalosporine, è meno frequente di quanto si pensasse in precedenza, soprattutto tra i pazienti che hanno avuto reazioni lievi (non anafilattiche) alle penicilline. Circa il 2% dei pazienti allergici alla penicillina ha una reattività crociata con le cefalosporine (1, 2). La sensibilità crociata con l'allergia alla penicillina non è la stessa per tutte le cefalosporine, ma dipende dalle specifiche caratteristiche chimiche e strutturali. L'uso di cefalosporine di 3a o di 4a generazione o di cefalosporine con catene laterali differenti da R1 rispetto alla penicillina incriminata ha un rischio trascurabile di allergia crociata; la cefazolina, in particolare, ha una catena laterale unica e una reattività crociata molto bassa. Tuttavia, i pazienti che hanno un'allergia a un antibiotico hanno una maggiore probabilità di reagire a un altro antibiotico, quindi le cefalosporine devono essere somministrate con cautela ai pazienti che hanno avuto una reazione allergica grave ad altri beta-lattamici (3, 4 e 5).
Il ceftriaxone è controindicato in queste situazioni:
Il ceftriaxone EV non deve essere co-somministrato con soluzioni EV contenenti calcio (incluse le infusioni continue contenenti calcio come la nutrizione parenterale) nei neonati ≤ 28 giorni in quanto vi è il rischio di precipitazione di ceftriaxone-sale di calcio. Sono state segnalate reazioni avverse fatali da precipitati di ceftriaxone-calcio nei polmoni e nei reni di neonati. Ad oggi, non sono stati segnalati casi di precipitati intravascolari o polmonari in pazienti non neonati trattati con ceftriaxone e soluzioni EV contenenti calcio. Tuttavia, in considerazione dell'interazione teoricamente possibile tra soluzioni EV di ceftriaxone e contenenti calcio in soggetti non neonati, le soluzioni di ceftriaxone e contenenti calcio non devono essere miscelate o somministrate entro 48 h l'una dall'altra (5 volte l'emivita del ceftriaxone), anche se somministrate in linee di infusione e siti diversi, in tutti i pazienti, indipendentemente dall'età. Non sono disponibili dati sulla potenziale interazione tra ceftriaxone e prodotti orali contenenti calcio o sull'interazione tra ceftriaxone IM e prodotti contenenti calcio (EV o orali).
Il ceftriaxone non deve essere somministrato ai neonati che sono iperbilirubinemici e pretermine poiché, in vitro, questo antibiotico può spostare la bilirubina dall'albumina sierica, scatenando potenzialmente un ittero nucleare.
Riferimenti relativi alle controindicazioni
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Uso delle cefalosporine in gravidanza e allattamento
L'impiego delle cefalosporine è ampiamente considerato sicuro durante la gravidanza. Nessuno studio ha mostrato rischi per i feti umani, ma non sono stati fatti rigorosi studi prospettici.
Le cefalosporine possono entrare nel latte materno e possono alterare il microbiota intestinale del lattante. Pertanto, l'uso durante l'allattamento è spesso sconsigliato.
Effetti avversi delle cefalosporine
Gli effetti avversi potenziali più importanti delle cefalosporine comprendono
Reazioni di ipersensibilità (le più comuni)
Diarrea indotta da Clostridioides (precedentemente chiamato Clostridiumdifficile) (colite pseudomembranosa)
Test di Coombs positivo (nonostante l'anemia emolitica sia molto rara)
Le reazioni da ipersensibilità costituiscono gli effetti avversi sistemici più comuni; il rash cutaneo è comune ma l'orticaria immediata IgE-mediata e l'anafilassi sono rare.
La sensibilità crociata tra cefalosporine e penicilline è poco frequente; se necessario le cefalosporine possono essere somministrate, con una certa cautela, anche a pazienti con anamnesi positiva per episodi di ipersensibilità ritardata alle penicilline (1). Può comparire dolore nella sede di iniezione IM e tromboflebite dopo somministrazione EV.
Il cefotetan può mostrare un effetto simil-disulfiram quando viene ingerito etanolo, provocando nausea e vomito. Il cefotetan può anche aumentare i valori del tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di tromboplastina parziale, un effetto che è reversibile con la vitamina K.
Riferimenti per gli effetti avversi
Zagursky RJ, Pichichero ME: Cross-reactivity in β-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 6(1):72–81.e1, 2018. doi: 10.1016/j.jaip.2017.08.027
