Le penicilline sono antibiotici beta-lattamici che sono battericidi mediante meccanismi sconosciuti, forse attraverso l'attivazione di enzimi autolitici che distruggono la parete cellulare di alcuni batteri.
(Vedi anche Panoramica sui farmaci antibatterici.)
Penicilline
Penicillina | Via di somministrazione |
|---|---|
Penicilline naturali | |
Penicillina G (parenteral/aqueous) | Parenterale |
Penicillina G benzatina | Parenterale (solo IM) |
Penicillina G procaina | Parenterale |
Penicillina V potassio | Orale |
Aminopenicilline | |
Ampicillina | Orale o parenterale |
Ampicillina/sulbactam | Parenterale |
Amoxicillina | Orale |
Amoxicillina/clavulanato | Orale |
Penicilline resistenti alle penicillinasi (antistafilococchi) | |
Dicloxacillina | Orale |
Nafcillina | Orale o parenterale |
Oxacillina | Orale o parenterale |
Penicillina ad ampio spettro (anti-pseudomonas) | |
Piperacillina/tazobactam | Parenterale |
Resistenza
Alcuni batteri producono beta-lattamasi, che inattivano antibiotici beta-lattamici; questo effetto può essere bloccato aggiungendo un inibitore della beta-lattamasi.
Tuttavia, gli inibitori tradizionali della beta-lattamasi (p. es., sulbactam, tazobactam) non inibiscono in modo affidabile quanto segue:
Beta-lattamasi ampC, comunemente prodotto da Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, e Morganella spp o di Pseudomonas aeruginosa
Le beta-lattamasi a spettro esteso prodotte da alcuni ceppi di Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e da altre Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae)
Carbapenemasi
I nuovi inibitori della beta-lattamasi non-beta-lattamici, come avibactam, relebactam e vaborbactam, hanno attività contro AmpC, con le beta lattamasi ad ampio spettro e persino contro alcune carbapenemasi come la carbapenemasi del Klebsiella pneumoniae, che sono diventate sempre più comuni nella Klebsiella spp e in altre Enterobacterales. Tuttavia, non ci sono attualmente inibitori della beta-lattamasi attive contro le metallo-beta-lattamasi, come i tipi NDM-1 (New Delhi MBL-1), VIM (Verona Integral-encoded MBLs) e imipenem, che possono inattivare tutti gli antibiotici beta-lattamici tranne l'aztreonam. Tuttavia, molti ceppi che producono beta-lattamasi attive contro metallo-beta-lattamasi producono anche altre beta-lattamasi che possono idrolizzare l'aztreonam.
Farmacocinetica delle penicilline
I cibi non interferiscono con l'assorbimento dell'amoxicillina, mentre la penicillina G deve essere assunta 1 h prima o 2 h dopo i pasti. L'amoxicillina in genere sostituisce l'ampicillina per uso orale in quanto l'amoxicillina viene assorbita meglio, ha minori effetti gastrointestinali, e può essere somministrata con minore frequenza.
Le penicilline si distribuiscono rapidamente nel liquido extracellulare della maggior parte dei tessuti, in particolare in presenza di infiammazione.
Tutte le penicilline sono almeno parzialmente escrete nelle urine e la maggior parte raggiunge elevati livelli nelle urine. La penicillina G parenterale viene rapidamente eliminata (emivita sierica 0,5 h), tranne che per le forme deposito (penicillina G-sale di benzatina o procaina); queste formulazioni sono utilizzate da sole per l'iniezione IM profonda e forniscono un deposito tissutale il cui assorbimento avviene lentamente nell'arco di ore o giorni. La penicillina benzatina raggiunge il suo livello di picco più lentamente e generalmente ha un'azione più lunga della penicillina procaina. I sali di procaina hanno una maggiore biodisponibilità, che si traduce in una più rapida eliminazione del farmaco; per esempio, la penicillina G procaina può essere rilevata nel sangue solo per 1 settimana, a differenza della penicillina G benzatina, che può essere rilevata per 30 giorni (1).
Riferimento per la farmacocinetica
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Inadvertent use of Bicillin C-R to treat syphilis infection—Los Angeles, California, 1999-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54(9):217–219, 2005.
Indicazioni per le penicilline
Antibiotici analoghi alla penicillina G
Antibiotici simil-penicillina G (compresi penicillina V) vengono utilizzati principalmente contro
Batteri Gram-positivi
Alcuni cocchi Gram-negativi (p. es., meningococchi)
Una minoranza di batteri Gram-negativi è sensibile anche a grandi dosi parenterali di penicillina G. La maggior parte degli stafilococchi e della Neisseria gonorrhoeae, molti bacilli anaerobi Gram-negativi, e circa il 30% degli Haemophilus influenzae è resistente.
La penicillina G è il farmaco di scelta per la sifilide, per alcune infezioni da clostridi, e, con la gentamicina, per l'endocardite da enterococchi sensibili. La penicillina G o il ceftriaxone sono raccomandati per l'endocardite streptococcica.
La benzatina penicillina G è una formulazione a lunga durata d'azione (solo per uso IM):
Penicillina benzatina pura
Una miscela di quantità uguali di benzatina e penicillina procaina G
Una combinazione 3:1 di 0,9 milioni di unità di penicillina G-benzatina e 0,3 milioni di unità penicillina G-procaina
Dei 3 prodotti solo la penicillina-benzatina pura è consigliata per il trattamento della sifilide e la prevenzione della febbre reumatica. La penicillina-benzatina pura e la miscela in uguali quantità sono indicate per il trattamento delle infezioni delle vie aeree superiori e per le infezioni della cute e dei tessuti molli causate da streptococchi sensibili.
Amoxicillina e ampicillina
L'amoxicillina e l'ampicillina sono più attive contro
Alcuni bacilli Gram-negativi, come H. influenzae, E. coli, e Proteus mirabilis non produttori di beta-lattamasi; Salmonella spp; e Shigella spp
L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi (clavulanato o sulbactam) consente l'uso contro gli stafilococchi sensibili alla meticillina, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp, E. coli, e K. pneumoniae.
Penicilline resistenti alle penicillinasi (antistafilococchi)
Le penicilline penicillinasi-resistenti (dicloxacillina, nafcillina, cloxacillina, flucloxacillina e oxacillina) sono utilizzate principalmente per
Staphylococcus aureus meticillino-sensibili produttori di penicillinasi
Questi antibiotici sono utilizzati anche per il trattamento di alcuni Streptococcus pneumoniae, streptococchi di gruppo A, e infezioni da stafilococchi meticillino-sensibili coagulasi-negativi.
Penicillina ad ampio spettro (anti-pseudomonas)
La piperacillina/tazobactam ha attività contro
I batteri sensibili all'ampicillina
Alcuni ceppi di Enterobacter e Serratia spp
Molti ceppi di P. aeruginosa
L'aggiunta di una beta-lattamasi facilita l'attività contro S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae meticillino-sensibili produttori di beta-lattamasi, e bacilli anaerobi Gram-negativi, ma non contro bacilli Gram-negativi che producono beta-lattamasi AmpC o KPC, e può solo in parte inibire le beta-lattamasi a spettro esteso (Extended-Spectrum Beta-Lactamases, ESBL) prodotte da alcuni K. pneumoniae, E. coli, e altre Enterobacterales. Le penicilline ad ampio spettro mostrano una sinergia con gli aminoglicosidi, e sono di solito associate con questa classe per trattare le infezioni da P. aeruginosa.
Controindicazioni alle penicilline
Le penicilline sono controindicate nei pazienti che hanno avuto gravi reazioni allergiche a essi.
Uso delle penicilline in gravidanza e allattamento
Le penicilline sono tra gli antibiotici più sicuri durante la gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale con la penicillina non hanno mostrato rischi per il feto. I dati relativi alla gravidanza nell'uomo sono limitati. Se indicato dal punto di vista medico, le penicilline possono essere utilizzate durante la gravidanza. La penicillina G è efficace per prevenire la trasmissione materna della sifilide al feto e per il trattamento dell'infezione fetale e materna.
Le penicilline passano nel latte materno in piccole quantità. Il loro uso è generalmente considerato compatibile con l'allattamento.
Effetti avversi delle penicilline
Gli effetti avversi delle penicilline comprendono
Reazioni di ipersensibilità, tra cui i rash (i più comuni)
Disturbi gastrointestinali che comprendono nausea, vomito e diarrea
Altri effetti avversi sono meno frequenti.
La penicillina orale può causare la lingua nera villosa, che si verifica a causa dell'irritazione della superficie glossale e della cheratinizzazione degli strati superficiali. Questa è una condizione rara e innocua che si risolve dopo la sospensione dell'antibiotico.
Ipersensibilità
La maggior parte degli effetti avversi è costituita da reazioni da ipersensibilità:
Reazioni immediate: l'anafilassi (che può portare al decesso in pochi minuti), l'orticaria e l'edema angioneurotico (1-5 casi/10 000 iniezioni), e il decesso (circa 0,3 casi/10 000 iniezioni).
Reazioni ritardate: malattia da siero, eruzioni cutanee (p. es., maculari, papulari e morbilliformi) e la dermatite esfoliativa (che solitamente compare dopo 7-10 giorni di terapia).
La maggior parte dei pazienti che riferiscono una reazione allergica alla penicillina non reagisce a una successiva esposizione alla penicillina. Sebbene piccolo, il rischio di una reazione allergica è circa 10 volte più alto per i pazienti che hanno avuto una precedente reazione allergica. Molti pazienti descrivono effetti indesiderati alla penicillina che non sono realmente allergici (p. es., effetti avversi gastrointestinali, sintomi aspecifici).
Nel caso in cui i pazienti riferiscano in modo vago e generico precedenti di allergia alla penicillina e l'assunzione di antibiotici alternativi non risulti efficace o conveniente, si possono effettuare i test cutanei. Nei pazienti con test cutaneo positivo in cui non vi siano alternative come classe di antibiotici alle penicilline, può essere tentata la desensibilizzazione. Tuttavia, i pazienti con anamnesi positiva per anafilassi alla penicillina non devono più assumere altre penicilline né beta-lattamici con catene laterali simili (nemmeno per i test cutanei), tranne che in rarissimi casi in cui non è disponibile alcun sostituto e l'antibiotico può essere somministrato sotto supervisione in un ambiente controllato. In tali casi sono necessarie precauzioni speciali e protocolli di desensibilizzazione.
Eruzioni cutanee
Le eruzioni cutanee si verificano di solito con l'ampicillina e l'amoxicillina rispetto alle altre penicilline. I pazienti con mononucleosi infettiva sviluppano spesso un'eruzione non allergica, tipicamente maculopapulare, che generalmente inizia tra il 4o e il 7o giorno di terapia.
Altri effetti avversi
Le penicilline possono anche causare
Tossicità a carico del sistema nervoso centrale (p. es., convulsioni) a dosi elevate specie in presenza di insufficienza renale
Nefrite
Diarrea indotta da Clostridioides (precedentemente chiamato Clostridiumdifficile) (colite pseudomembranosa)
Anemia emolitica con test di Coombs-positivo
Leucopenia
Trombocitopenia
La leucopenia il più delle volte sembra verificarsi con la nafcillina. Tutte le penicilline ad alte dosi EV possono interferire con la funzionalità piastrinica e provocare sanguinamento.
Altri effetti avversi sono il dolore nella sede dell'iniezione IM, la tromboflebite nel caso in cui si usi ripetutamente la stessa sede di iniezione EV e, con le formulazioni per uso orale, i disturbi gastrointestinali.
Considerazioni sul dosaggio per la penicillina
Poiché le penicilline, eccetto le penicilline antistafilococciche (p. es., nafcillina, oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina), raggiungono livelli elevati nelle urine, le dosi devono essere ridotte nei pazienti con grave insufficienza renale. Il probenecid inibisce la secrezione tubulare renale di molte penicilline, aumentandone le concentrazioni plasmatiche. A volte viene somministrato contemporaneamente per mantenere i livelli ematici elevati.
