I farmaci antibatterici derivano da batteri o da muffe o vengono sintetizzati ex novo. Il termine "antibiotico" tecnicamente si riferisce solo agli antimicrobici derivati da batteri o muffe, ma è spesso (anche nel Manuale) usato come sinonimo di "farmaco antibatterico".
Gli antibiotici hanno molti meccanismi di azione, tra cui i seguenti:
Inibizione della sintesi della parete cellulare
Aumento della permeabilità della membrana cellulare
L'interferenza con la sintesi proteica e con il metabolismo degli acidi nucleici e altri processi metabolici (p. es., sintesi dell'acido folico)
In alcuni casi gli antibiotici possono interagire con altri farmaci incrementandone o riducendone i livelli sierici mediante un'azione sul loro metabolismo (in aumento o in diminuzione) o con svariati altri meccanismi. L'interazione clinicamente più importante riguarda i farmaci a basso indice terapeutico (ossia, farmaci in cui i livelli tossici sono vicini a quelli terapeutici). È possibile inoltre che anche altri farmaci aumentino o riducano i livelli sierici degli antibiotici.
Numerosi antibiotici sono chimicamente correlati e sono pertanto raggruppati in classi. Nonostante i farmaci di ciascuna classe mostrino similitudini strutturali e funzionali, spesso hanno una farmacologia e uno spettro d'azione diversi.
Selezione ed uso degli antibiotici
Gli antibiotici devono essere usati solo se le evidenze cliniche o laboratoristiche suggeriscono un'infezione batterica. L'uso nelle malattie virali o nelle febbri indifferenziate è inappropriato nella maggior parte dei casi; esso espone i pazienti a complicanze correlate agli antibiotici, disturba il normale microbiota sano e contribuisce alla resistenza batterica senza alcun beneficio. I microrganismi antimicrobici resistenti sono stati associati a quasi 5 milioni di morti nel mondo nel 2019 (1), e l'abuso di antibiotici è un fattore inutile di aumento dei tassi di resistenza. Ampie informazioni sulla resistenza antimicrobica sono disponibili presso i Centers for Disease Control and Prevention (2) e presso l'Organizzazione Mondiale della Sanità (3).
Alcune infezioni batteriche (p. es., ascessi, infezioni da corpi estranei) richiedono un intervento chirurgico e non rispondono alla sola terapia antibiotica.
In generale, i medici devono utilizzare antibiotici con lo spettro più ristretto di attività e per la durata più breve.
(Vedi anche Antibiotici nei neonati.)
Spettro di attività
Gli esami colturali e l'antibiogramma sono indispensabili nella scelta dell'antibiotico per le infezioni gravi. Spesso, tuttavia, il trattamento deve iniziare prima che il risultato delle colture sia disponibile; in tali situazioni deve essere quindi effettuata una scelta tenendo conto dei patogeni più probabili (selezione empirica dell'antibiotico).
Sia che vengano scelti basandosi sui risultati colturali che in caso contrario, vanno sempre utilizzati gli antibiotici che possiedono lo spettro d'azione più ristretto in grado di controllare l'infezione. Per il trattamento empirico di infezioni gravi che possono coinvolgere uno o più patogeni (p. es., febbre in pazienti neutropenici) o che possono essere dovute a patogeni multipli (p. es., infezione anaerobica polimicrobica), è opportuno un ampio spettro di azione. I patogeni più probabili e la loro sensibilità agli antibiotici cambiano in base alla localizzazione geografica (all'interno delle città e persino all'interno di un singolo ospedale) e possono variare nel tempo. I dati di sensibilità devono essere inclusi negli antibiogrammi e usati per dirigere il trattamento empirico ogni volta che è possibile. Gli antibiogrammi riassumono i modelli di suscettibilità specifici per zone o regioni agli antibiotici comunemente usati per agenti patogeni comuni.
Nelle infezioni gravi è spesso necessario ricorrere a un'associazione di più antibiotici in quanto possono essere presenti più specie batteriche, oppure per sfruttare l'azione sinergica di una combinazione di diversi principi attivi contro una singola specie batterica. Il sinergismo è generalmente definito come un'azione battericida più rapida e completa da parte di una combinazione di antibiotici rispetto a quanto si verifica con il singolo antibiotico. Un esempio comune è l'associazione di un antibiotico attivo sulla parete cellulare (p. es., un beta-lattamico, vancomicina) con un aminoglicoside.
Efficacia
L'efficacia antibiotica in vivo è influenzata da molti fattori, tra cui
Farmacocinetica: il decorso temporale dei livelli di antibiotici, che sono influenzati da fattori come l'assorbimento, la distribuzione (la concentrazione nei liquidi e tessuti, il legame proteico) la velocità del metabolismo e l'escrezione
Farmacodinamica: l'attività antimicrobica delle concentrazioni di antibiotici locali sul patogeno bersaglio e la risposta dell'agente patogeno compresa la resistenza
Presenza di materiale estraneo
Controllo della fonte di infezione
Interazioni farmacologiche o sostanze inibenti
Gli antibiotici battericidi uccidono i batteri. Gli antibiotici batteriostatici rallentano o arrestano la crescita batterica in vitro. Queste definizioni non sono assolute; gli antibiotici batteriostatici possono uccidere le specie batteriche sensibili, e gli antibiotici battericidi possono solo inibire la crescita di alcune specie di batteri sensibili. Metodi quantitativi più accurati identificano la minima concentrazione in vitro a cui un antibiotico può inibire la crescita (concentrazione minima inibitoria [CMI]) o uccidere (concentrazione minima battericida). Un antibiotico con attività battericida può aumentare l'uccisione dei batteri quando le difese dell'ospite sono compromesse a livello locale presso il sito di infezione (p. es., meningite o endocardite) o a livello sistemico (p. es., in pazienti neutropenici o immunocompromessi in altri modi). Tuttavia, ci sono dati clinici limitati che indicano che un antibiotico battericida debba essere preferito a un antibiotico batteriostatico semplicemente sulla base di tale classificazione. La selezione dell'antibiotico per un'efficacia ottimale deve essere basata su come la concentrazione del farmaco varia nel tempo in relazione alla concentrazione minima inibente piuttosto che se l'antibiotico ha un'attività battericida o batteriostatica.
Gli antibiotici possono essere raggruppati in 3 categorie generali (4) in base alla farmacocinetica che ottimizza l'attività antimicrobica (farmacodinamica):
Concentrazione-dipendente: l'entità con la quale la concentrazione del picco supera la concentrazione minima inibente (tipicamente espressa come rapporto picco-concentrazione minima inibente), si correla meglio con l'attività antimicrobica
A seconda del tempo: la durata dell'intervallo di dosaggio in cui la concentrazione dell'antibiotico supera la concentrazione minima inibente (tipicamente espressa come percentuale di tempo al di sopra della concentrazione minima inibente) è la migliore correlazione con l'attività antimicrobica
Esposizione-dipendente: la quantità di farmaco relativa alla concentrazione minima inibente (la quantità di farmaco è l'area sotto la curva concentrazione-tempo a 24 h (AUC24); il rapporto AUC24-concentrazione minima inibente si correla meglio con l'attività antimicrobica)
Aminoglicosidi, fluorochinolonici e daptomicina presentano un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Incrementando la loro concentrazione da livelli leggermente superiori a livelli molto superiori alla concentrazione minima inibente (CMI), aumenta la velocità e l'estensione della loro attività battericida. Inoltre se la concentrazione supera la concentrazione minima inibente (CMI) anche per un breve periodo, aminoglicosidi e fluorochinolonici hanno un effetto post-antibiotico su batteri residui; anche la durata dell'effetto post-antibiotico è concentrazione-dipendente. Se l'effetto post-antibiotico è lungo, i livelli di farmaco possono scendere al di sotto della concentrazione minima inibente (CMI) per tempi prolungati senza perdita di efficacia, consentendo somministrazioni meno frequenti. Gli aminoglicosidi e i fluorochinolonici sono pertanto in genere più efficaci sotto forma di boli intermittenti che raggiungono un picco di concentrazioni sieriche libere (ossia, la porzione dell'antibiotico non legata alle proteine sieriche) ≥ 10 volte la concentrazione minima inibente (CMI) del batterio.
I beta-lattami, la claritromicina, e l'eritromicina hanno un'attività battericida dipendente dal tempo. Aumentando la loro concentrazione libera nel siero oltre la concentrazione minima inibente (CMI) non aumenta la loro attività battericida, e la loro capacità battericida in vivo è generalmente lenta. Inoltre, dal momento che l'inibizione residua della crescita batterica è assente o molto breve quando la loro concentrazione scende al di sotto della concentrazione minima inibente (CMI) (ossia, effetto post-antibiotico minimo), i beta-lattamici sono in genere più efficaci quando il livello sierico del farmaco libero (farmaco non legato alle proteine sieriche) supera la concentrazione minima inibente per il ≥ 50% del tempo. Dato che il ceftriaxone ha una lunga emivita sierica (circa 8 h), i livelli sierici di farmaco libero superano la concentrazione minima inibente (CMI) dei patogeni molto sensibili per l'intero intervallo di 24 h tra le somministrazioni. Tuttavia, per i beta-lattamici che hanno un'emivita sierica di ≤ 2 h, è necessario un dosaggio frequente o un'infusione continua per ottimizzare il tempo al di sopra della concentrazione minima inibente.
La maggior parte degli antimicrobici ha un'attività antibatterica dipendente dall'esposizione, meglio caratterizzata dal rapporto area sotto la curva-concentrazione minima inibente (vedi figura Tempo versus concentrazione di una singola dose di un antibiotico teorico). Vancomicina, tetracicline e clindamicinasono esempi.
Tempo versus concentrazione di una singola dose di un antibiotico teorico
Esistono 3 parametri farmacocinetici/farmacodinamici relativi all'efficacia antimicrobica:
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Via di somministrazione
Per molti antibiotici la somministrazione per via orale consente di raggiungere livelli ematici terapeutici quasi con la stessa rapidità della somministrazione EV. Tuttavia, la somministrazione EV di antibiotici disponibili per via orale è preferibile nelle seguenti circostanze:
Gli antibiotici orali non possono essere tollerati (p. es., in caso di vomito).
Gli antibiotici orali sono scarsamente assorbiti (p. es., per malassorbimento legato ad interventi di chirurgia addominale, alterata motilità intestinale [p. es., a causa dell'uso di oppioidi]).
Pazienti gravemente malati, con possibile compromissione della perfusione del tratto gastrointestinale o per i quali anche un breve ritardo quale quello legato alla somministrazione orale può essere dannoso.
Popolazioni particolari
Può essere necessario un aggiustamento della posologia (dosi e tempistica di somministrazione) degli antibiotici nei seguenti casi:
Pazienti con insufficienza renale
Pazienti con insufficienza epatica (in genere per cefoperazone, cloramfenicolo, metronidazolo, rifabutina e rifampicina)
Pazienti obesi
Pazienti con fibrosi cistica
La gravidanza e l'allattamento incidono sulla scelta dell'antibiotico. Penicilline, cefalosporine ed eritromicina sono antibiotici tra i più sicuri in corso di gravidanza; le tetracicline sono controindicate. La maggior parte degli antibiotici raggiunge concentrazioni nel latte materno tali da poter provocare danni al neonato allattato al seno, e ciò talvolta controindica il loro uso nella donna che allatta.
Durata
La terapia antibiotica deve essere continuata fino a diversi giorni dopo la scomparsa dei segni oggettivi di infezione sistemica (p. es., febbre, sintomatologia e alterazioni laboratoristiche). Per alcune infezioni (p. es., endocardite, tubercolosi, osteomielite, lebbra), gli antibiotici vengono somministrati per settimane o mesi al fine di prevenire le ricadute.
Complicanze
Le complicanze della terapia antibiotica comprendono le superinfezioni da batteri non sensibili o da funghi, ed effetti avversi cutanei, renali, ematologici, neurologici, e gastrointestinali.
Gli effetti avversi spesso richiedono la sospensione dell'antibiotico responsabile e la sostituzione con un altro antibiotico a cui il batterio è sensibile; a volte non ci sono alternative.
Riferimenti per la selezione e l'uso degli antibiotici
1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.
3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. Consultato il 12/02/2024.
4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Consultato il 12/02/2024.
Resistenza agli antibiotici
La resistenza a un antibiotico può essere peculiare di una certa specie batterica o può essere acquisita attraverso mutazioni o con l'acquisizione da un altro microrganismo di geni responsabili della resistenza agli antibiotici. Diversi meccanismi di resistenza sono codificati da questi geni (vedi tabella Meccanismi comuni di resistenza antibiotica). I geni di resistenza possono essere trasmessi tra 2 cellule batteriche attraverso i seguenti meccanismi:
Trasformazione (captazione di DNA nudo da un altro microrganismo)
Trasduzione (infezione da un batteriofago)
Coniugazione (scambio di materiale genetico in forma o di plasmidi, che sono pezzi di DNA extracromosomiale autonomamente replicanti, o trasposoni, elementi mobili di DNA cromosomiale)
I plasmidi e trasposoni possono rapidamente diffondere geni di resistenza.
L'uso degli antibiotici elimina in modo preferenziale i batteri non resistenti, aumentando la percentuale dei batteri resistenti rimanenti. Gli antibiotici esplicano questo effetto non solo sui batteri patogeni ma anche sul normale microbiota; il microbiota normale resistente può fungere da serbatoio per i geni di resistenza che possono diffondersi ai patogeni.
Meccanismi comuni di resistenza antibiotica
Meccanismo | Esempio |
|---|---|
Diminuzione della permeabilità della membrana esterna | Perdita della porina D2 della membrana esterna nei ceppi di Pseudomonas aeruginosa imipenem-resistenti |
Inattivazione enzimatica | Produzione di beta-lattamasi che inattivano penicilline nei ceppi resistenti alla penicillina di Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, e Escherichia coli Produzione di enzimi che inattivano gli aminoglicosidi nei ceppi di enterococchi resistenti alla gentamicina |
Cambiamenti nel bersaglio | Diminuzione dell'affinità delle proteine leganti la penicillina agli antibiotici beta-lattamici (p. es., nello Staphylococcus aureus meticillino-resistente [MRSA] e nello Streptococcus pneumoniae con ridotta sensibilità alla penicillina) Ridotta affinità del bersaglio dell'RNA ribosomiale metilato verso macrolidi, clindamicina, e quinupristina nei ceppi MLSB-resistenti di S. aureus Ridotta affinità verso la vancomicina del precursore alterato della parete cellulare (p. es., Enterococcus faecium) Ridotta affinità della DNA-girasi verso i fluorochinoloni nei ceppi resistenti di S. aureus |
Aumentata attività della pompa di efflusso degli antibiotici | Aumentato efflusso di tetraciclina, macrolidi, clindamicina o fluorochinoloni (p. es., in S. aureus) |
Bypass dell'inibizione antibiotica e iperproduzione del target | Sviluppo di batteri mutanti che possono utilizzare i prodotti (p. es., timidina) presenti nell'ambiente, e non solo i prodotti sintetizzati dal batterio o possono sovrapprodurre il bersaglio del farmaco, minimizzando così i suoi effetti su quella via metabolica (p. es., alcuni batteri esposti a trimetoprim/sulfametossazolo) |
MLSB = macrolide, lincosamide, streptogramina B. | |
