Dopo che un farmaco è entrato in circolo, esso viene distribuito ai vari tessuti dell'organismo. La distribuzione di solito non risulta uniforme a causa delle differenze di perfusione ematica, di legame tissutale (p. es., a causa del contenuto di lipidi), di pH distrettuale e di permeabilità delle membrane cellulari.
La velocità d'ingresso di un farmaco in un tessuto dipende dall'entità del flusso ematico tissutale, dalla massa del tessuto e dalle caratteristiche di ripartizione tra sangue e tessuto. L'equilibrio di distribuzione (situazione in cui la velocità d'ingresso e quella d'uscita sono uguali) fra il sangue e i tessuti viene raggiunto più rapidamente nelle aree riccamente vascolarizzate, a meno che la diffusione attraverso le membrane cellulari non costituisca la tappa limitante la velocità del processo. Una volta raggiunto l'equilibrio, le concentrazioni del farmaco nei tessuti e nei liquidi extracellulari rispecchiano la sua concentrazione plasmatica. Contemporaneamente alla distribuzione avvengono anche il metabolismo e l'escrezione, rendendo il processo dinamico e complesso.
Dopo che un farmaco è penetrato nei tessuti, la sua distribuzione nei liquidi interstiziali è determinata principalmente dalla perfusione. Nei tessuti scarsamente perfusi (p. es., muscolo e adipe) la distribuzione è molto lenta, specialmente se il tessuto ha un'alta affinità per il farmaco.
(Vedi anche Panoramica sulla farmacocinetica.)
Volume di distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è il volume teorico di liquido in cui la totalità del farmaco somministrato deve essere diluita per produrre la concentrazione plasmatica. Per esempio, qualora siano somministrati 1000 mg di un farmaco e la successiva concentrazione plasmatica sia 10 mg/L, 1000 mg risulterebbero essere distribuiti in 100 L (dose/volume = concentrazione; 1000 mg/x L = 10 mg/L; pertanto, x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L).
Il volume di distribuzione non ha nessuna relazione con il volume reale del corpo o dei suoi compartimenti liquidi ma interessa piuttosto la distribuzione del farmaco all'interno dell'organismo. Per un farmaco altamente legato ai tessuti, una dose molto piccola di farmaco rimane in circolo; pertanto, la concentrazione plasmatica è bassa e il volume di distribuzione è elevato. I farmaci che restano in circolo tendono ad avere un basso volume di distribuzione.
Il volume di distribuzione fornisce un termine di riferimento per la concentrazione plasmatica attesa per una determinata dose, ma fornisce poche informazioni sulle modalità specifiche di distribuzione. Ogni farmaco si distribuisce nell'organismo in modo caratteristico. Alcuni farmaci vanno a localizzarsi nel tessuto adiposo, altri rimangono nel liquido extracellulare e altri ancora si legano ampiamente a specifici tessuti.
Molti farmaci acidi (p. es., il warfarin e l'acido salicilico) vengono legati in misura notevole dalle proteine e pertanto hanno un basso volume apparente di distribuzione. Molti farmaci basici (p. es., l'anfetamina, e la meperidina) vengono captati avidamente dai tessuti e, pertanto, hanno un volume apparente di distribuzione superiore al volume dell'intero organismo.
Legame
L'entità della distribuzione dei farmaci nei tessuti dipende dal grado di proteine plasmatiche e dal legame con i tessuti. I farmaci vengono trasportati nel flusso sanguigno in parte in soluzione come farmaci liberi (non legati) e in parte legati reversibilmente a componenti del sangue (p. es., le proteine plasmatiche e le cellule ematiche). Le più importanti delle numerose proteine plasmatiche che interagiscono con i farmaci sono l'albumina, l'alfa-1-glicoproteina acida e le lipoproteine. I farmaci acidi di norma si legano prevalentemente all'albumina; i farmaci basici di norma sono prevalentemente legati all'alfa-1-glicoproteina acida, alle lipoproteine o a entrambe.
Solo il farmaco libero è disponibile per la diffusione passiva nelle sedi extravascolari o tissutali nelle quali si esplicano gli effetti farmacologici. La concentrazione nella circolazione sistemica di un farmaco non legato determina, perciò, la concentrazione del farmaco nella sede attiva e, quindi, l'efficacia.
Alle alte concentrazioni, la quantità di farmaco legato si avvicina a un limite superiore determinato dal numero dei siti di legame disponibili. La saturazione dei siti di legame è alla base delle interazioni da spiazzamento tra i farmaci (vedi Interazioni dei farmaci-recettori).
I farmaci si legano a molte sostanze diverse dalle proteine. Il legame avviene solitamente quando un farmaco si lega a una macromolecola in ambiente acquoso, ma può avvenire anche quando un farmaco è ripartito nel grasso dell'organismo. Poiché il tessuto adiposo è scarsamente perfuso, il tempo necessario per raggiungere l'equilibrio è lungo, specialmente se il farmaco è altamente lipofilo.
L'accumulo dei farmaci nei tessuti o nei compartimenti corporei può prolungare la loro azione, poiché i tessuti rilasciano il farmaco depositato man mano che la concentrazione plasmatica dello stesso diminuisce. Per esempio, il tiopentale è altamente liposolubile, dopo una singola iniezione EV si distribuisce rapidamente al cervello, dove svolge un notevole e rapido effetto anestetico; l'effetto si esaurisce entro alcuni minuti non appena il farmaco si ridistribuisce nei tessuti adiposi perfusi più lentamente. Il tiopentale è quindi rilasciato lentamente dal deposito adiposo, mantenendo nel plasma livelli subanestetici. Questi livelli possono essere significativi se le somministrazioni di tiopentale sono ripetute, con la conseguenza che grandi quantità di farmaco vengono sequestrate e accumulate dall'adipe. Il deposito nel grasso, quindi, inizialmente abbrevia l'azione del farmaco stesso ma, successivamente, la prolunga.
Alcuni farmaci si accumulano nelle cellule il più delle volte poiché si legano alle proteine, ai fosfolipidi o agli acidi nucleici. Per esempio, la concentrazione di clorochina (un antimalarico) nei globuli bianchi e negli epatociti può essere migliaia di volte superiore rispetto a quella plasmatica. Il farmaco accumulato nelle cellule è in equilibrio con il farmaco presente nel plasma, dove si sposta man mano che esso viene eliminato dall'organismo.
Barriera emato-encefalica
I farmaci raggiungono il sistema nervoso centrale attraverso i capillari cerebrali e il liquido cerebrospinale. Nonostante il cervello riceva circa un sesto della gittata cardiaca, la penetrazione farmacologica è limitata a causa delle caratteristiche di permeabilità cerebrale. Anche se alcuni farmaci liposolubili (p. es., il tiopentale) entrano rapidamente nel cervello, i composti polari non lo fanno. La causa di questa differenza è la barriera emato-encefalica, costituita dall'endotelio dei capillari cerebrali e dal rivestimento astrocitico. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, le quali sembrano essere più strettamente congiunte le une alle altre di quanto non lo siano quelle degli altri distretti capillari, contribuiscono a rallentare la diffusione dei farmaci idrosolubili. Il rivestimento astrocitico consiste in uno strato di cellule del tessuto connettivo gliale (astrociti) in stretto contatto con la membrana basale dell'endotelio capillare. Con l'invecchiamento, la barriera emato-encefalica può diventare meno efficace e consentire un aumento del passaggio di composti nel cervello.
I farmaci possono entrare nel liquido cerebrospinale ventricolare direttamente attraverso i plessi corioidei, raggiungendo poi il tessuto cerebrale per diffusione passiva. Inoltre nei plessi corioidei, gli acidi organici (p. es., la penicillina) vengono trasportati attivamente dal liquido cerebrospinale al sangue.
La velocità di ingresso di un farmaco nel liquido cerebrospinale, simile alle cellule d'altri tessuti, è determinata principalmente dall'entità del legame con le proteine, dal grado di ionizzazione e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua del farmaco. La velocità di penetrazione nel cervello è bassa per i farmaci fortemente legati alle proteine ed è praticamente nulla per le forme ionizzate degli acidi e delle basi deboli. Dal momento che il sistema nervoso centrale è così ben perfuso, la velocità di distribuzione dei farmaci è determinata principalmente dalla permeabilità.
