Sự suy giảm phosphoryl hóa oxy hóa thường xảy ra, nhưng không phải lúc nào cũng gây nhiễm toan lactic, đặc biệt ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, võng mạc và cơ.
Xem thêm Cách tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ rối loạn chuyển hoá di truyền.
Hô hấp tế bào (phosphoryl hóa oxy hóa) xảy ra trong ty thể, nơi một loạt enzyme xúc tác sự chuyển điện tử sang oxy phân tử và tạo ra adenosine triphosphate (ATP) lưu trữ năng lượng. Các khiếm khuyết liên quan đến enzyme được sử dụng trong quá trình này làm suy giảm hô hấp tế bào, làm giảm tỷ lệ ATP:ADP (adenosine diphosphate). Ty thể có DNA riêng của chúng (DNA ty thể], có nguồn gốc từ mẹ. Tuy nhiên, mtDNA chia sẻ trách nhiệm với DNA hạt nhân cho chức năng ty thể. Do đó, cả đột biến ty thể và đột biến hạt nhân đều có thể gây ra rối loạn ty thể.
Các mô có nhu cầu năng lượng cao (ví dụ, não, dây thần kinh, võng mạc, cơ xương và cơ tim) đặc biệt dễ bị khiếm khuyết trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.
Các biểu hiện ban đầu phổ biến nhất
Động kinh
Giảm trương lực cơ
Liệt vận nhãn
Strokelike episodes
Yếu cơ
Táo bón nặng
Bệnh cơ tim
Về mặt sinh học, có thể nhiễm toan lactic nặng vì tỷ lệ NADH: NAD tăng lên, chuyển sự cân bằng của phản ứng dehydrogenase lactate sang lactate. Sự tăng trong toan lactic: pyruvate giúp phân biệt các khiếm khuyết phosphoryl oxy hóa với các nguyên nhân di truyền khác của nhiễm toan lactic, như khiếm khuyết pyruvate carboxylase hoặc pyruvate dehydrogenase, trong toan lactic: chỉ số pyruvate vẫn bình thường. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-21 (FGF-21) và yếu tố biệt hóa tăng trưởng-15 (GDF-15) là những chất chỉ điểm sinh học bổ sung có thể gợi ý rối loạn chức năng ty thể. Một số lượng lớn khiếm khuyết phosphoryl oxy hoá đã được mô tả; chỉ những cái phổ biến nhất được đưa ra ở đây, cùng với các đặc điểm đặc trưng của chúng.
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Các đột biến và biến thể ti thể cũng liên quan đến một số bệnh về lão hóa (ví dụ như bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, đái tháo đường, điếc, ung thư).
Các rối loạn dưới đây là các tình trạng có mối liên quan kiểu hình/kiểu gen đã biết. Các khiếm khuyết khác về chức năng ty lạp thể ít được xác định cũng tồn tại. Ngoài ra, có một số tình trạng liên quan đến khiếm khuyết di truyền của rối loạn chức năng ty thể thứ phát.
Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON)
LHON được đặc trưng bởi tổn thương thị giác trung tâm hai bên cấp hoặc bán cấp do thoái hóa võng mạc.
Sự khởi phát thường xảy ra ở độ tuổi 20 hoặc 30 của bệnh nhân, nhưng có thể xảy ra từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành. Bệnh này phổ biến hơn ở nam giới, với một nghiên cứu báo cáo tỷ lệ nam/nữ là 3:1 (1). Nhiều biến thể DNA ty thể đã được xác định, nhưng 3 biến thể phổ biến, m.11778 G>A, m.3460 G>A và m.14484 T>C, chiếm 90% số trường hợp. Các phả hệ LHON thường biểu hiện kiểu di truyền từ mẹ điển hình của các rối loạn ty thể liên quan đến đột biến mtDNA.
Liệu pháp gen trong dịch kính đã cho thấy kết quả rất hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu (2).
Tài liệu tham khảo LHON
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Hội chứng Leigh
Hội chứng Leigh là một rối loạn thần kinh nghiêm trọng thường biểu hiện trong năm đầu đời.
Đó là kết quả của đột biến ở 1 trong số hơn 100 gen nhân hoặc gen mtDNA khác nhau liên quan đến quá trình sản sinh năng lượng ở ty thể.
Hội chứng Leigh được đặc trưng bởi các vấn đề về nuốt tiến triển, tăng cân kém, giảm trương lực, yếu, mất điều hòa, liệt vận nhãn, rung giật nhãn cầu và teo thị giác cùng với nhiễm toan axit lactic. Khoảng một nửa số bệnh nhân thường tử vong trong vòng 2 năm đến 3 năm, thường là do suy hô hấp, nhưng một số sống sót đến tuổi vị thành niên và đầu tuổi trưởng thành.
Chẩn đoán hình ảnh cho thấy các tổn thương thoái hóa ở hạch nền, tiểu não và thân não.
Không có phương pháp điều trị nào được biết đến cho hội chứng Leigh. Tuy nhiên, một số ít trẻ em được chẩn đoán mắc hội chứng Leigh thực sự mắc bệnh hạch nền đáp ứng biotin-thiamine (BTRBG), giống như hội chứng Leigh và được hưởng lợi từ liều cao thiamin (vitamin B1) và thực phẩm chức năng có biotin (1, 2).
Tài liệu tham khảo về hội chứng Leigh
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. Trong: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Ngày 21 tháng 11 năm 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Xuất bản ngày 29 tháng 9 năm 2021. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Bệnh não cơ ty thể, nhiễm toan lactic và các cơn đột quỵ (MELAS)
Các đột biến trong ty thể tRNAleu gen gây ra bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển này được đặc trưng bởi những đợt lặp lại "đột quỵ hoá học", bệnh cơ và nhiễm toan lactic. Trong nhiều trường hợp, các tế bào chứa cả DNA ty thể bị đột biến và thuần chủng (không đồng nhất); do đó, biểu hiện thay đổi.
Bệnh não cơ thần kinh tiêu hóa ty thể (MNGIE)
MNGIE là một rối loạn rất hiếm gặp, đặc trưng bởi sự thoái hóa các cơ của đường tiêu hóa (GI), dẫn đến nhu động của đường tiêu hóa kém và gây ra nhiều triệu chứng của đường tiêu hóa. Ngoài ra, các cơ mắt yếu cũng như mất cảm giác và yếu các chi do thoái hóa các dây thần kinh ngoại biên cũng xảy ra. Khởi phát có thể thay đổi nhưng thường trước 20 tuổi.
MNGIE là do đột biến trong gen TYMP, gen này mã hóa thymidine phosphorylase với những thay đổi thứ cấp trong mtDNA. Di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường; Nam và nữ bị ảnh hưởng như nhau.
Điều trị tập trung vào việc kiểm soát các triệu chứng. Tiên lượng lâu dài rất kém, tuổi tử vong trung bình là vào cuối độ tuổi 30 (1).
Tài liệu tham khảo về MNGIE
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Bệnh động kinh rung giật cơ với các sợi màu đỏ rách rưới (MERRF)
MERRF là một rối loạn tiến triển được đặc trưng bởi các cơn co cơ không kiểm soát được (cơn co rung giật cơ), sa sút trí tuệ, mất điều hòa và bệnh cơ.
Bệnh cơ cho thấy các sợi màu đỏ rách (cho thấy sự tăng sinh ty thể) với các vết nhuộm đặc biệt khi sinh thiết. Các đột biến nằm ở tRNAlys gen ty thể. Hiện tượng không thuần nhất là phổ biến; do đó, biểu hiện thay đổi.
Bệnh thần kinh, mất điều hòa và viêm võng mạc sắc tố (NARP)
NARP là một tình trạng tiến triển đặc trưng bởi bệnh lý thần kinh cảm giác (tê bì, ngứa ran hoặc đau ở chi), suy nhược cơ, mất thị lực do suy giảm võng mạc viêm võng mạc sắc tố), suy giảm nhận thức, co giật, nghe kém, và khiếm khuyết dẫn truyền tim. Rối loạn có thể bắt đầu từ thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành.
Nó là kết quả của các đột biến trong gen ATP6 có trong mtDNA. Đột biến ATP6 làm thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của adenosine triphosphate (ATP) synthase, làm giảm khả năng tạo ATP của ty thể.
Hội chứng xóa DNA ty thể quy mô lớn (SLSMDS)
SLSMDS bao gồm hội chứng Pearson, hội chứng Kearns-Sayre và liệt cơ vận nhãn ngoài tiến triển mạn tính. Các hội chứng này được đặc trưng bởi các triệu chứng đa cơ quan chồng chéo, có thể thay đổi tùy theo tuổi khởi phát.
Hội chứng Pearson biểu hiện trong vòng 2 năm đầu đời. Các triệu chứng bao gồm thiếu máu nguyên bào sắt phụ thuộc vào truyền máu, nhiễm toan lactic và rối loạn chức năng tụy ngoại tiết. Hội chứng này có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh.
Hội chứng Kearns-Sayre thường biểu hiện trước 20 tuổi. Hội chứng có liên quan đến liệt vận nhãn, sụp mi, viêm võng mạc sắc tố không điển hình, bệnh cơ sợi màu đỏ rách, mất điều hòa, điếc và bệnh cơ tim.
Liệt vận nhãn bên ngoài tiến triển mạn tính (CPEO) thường được chẩn đoán ở cuối tuổi vị thành niên hoặc tuổi trưởng thành. Bệnh nhân bị liệt vận nhãn, sụp mi, không chịu được việc tập thể dục và yếu cơ. CPEO cũng có thể là kết quả của đột biến ở một trong một số gen nhân khác nhau rất quan trọng cho việc sản xuất và duy trì mtDNA và dẫn đến việc đột biến mất các đoạn mtDNA lớn trong tế bào cơ. Các nguyên nhân ít phổ biến hơn liên quan đến sự đột biến điểm trong các gen của gen từ phía dưới cung cấp các hướng dẫn tạo ra các phân tử.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
