Valine, leucine, và isoleucine là axit amin phân nhánh; sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hoá của chúng dẫn đến sự tích tụ các axit hữu cơ với tình trạng toan chuyển hóa nghiêm trọng.
Có rất nhiều rối loạn chuyển hóa axit amin phân nhánh (xem bảng) cũng như nhiều loại khác các rối loạn chuyển hoá axit amin và axit hữu cơ. Xem thêm Cách tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ rối loạn chuyển hoá di truyền.
Các rối loạn chuyển hóa Amino Acid phân nhánh*
Bệnh (Số OMIM) | Khiếm khuyết Protein hoặc Enzyme | Bình luận |
|---|---|---|
Bệnh nước tiểu mùi si-rô, hoặc ketoacid phân nhánh niệu (248600†) | Phức hợp alpha-ketoacid dehydrogenase phân nhánh (BCKD) | Sinh hóa: Valine, leucine, isoleucine, và alloisoleucine huyết tương tăng cao Đặc điểm lâm sàng (các dạng phân tử không tương quan với các dạng lâm sàng ngoại trừ một tỷ lệ phần trăm cao của đột biến loại II có liên quan đến dạng đáp ứng với thiamin): Ở dạng cổ điển, tăng trương lực cơ, co giật, hôn mê, tử vong Ở dạng trung gian, thiểu năng trí tuệ, các triệu chứng thần kinh, hình ảnh bùng phát đầy đủ tiến triển khi stress Ở dạng không liên tục, các triệu chứng chỉ xuất hiện khi căng thẳng (ví dụ, sốt, nhiễm trùng) Trong dạng đáp ứng thiamin, các đặc điểm tương tự như dạng trung bình nhẹ Ở dạng thiếu tiểu đơn vị E3, các đặc điểm tương tự như dạng trung gian nhưng kèm theo tình trạng toan axit lactic nặng vì E3 cần thiết cho pyruvate dehydrogenase và alpha-ketoglutarat dehydrogenase Điều trị cấp: Thẩm phân phúc mạc, thẩm phân máu, hoặc cả hai; quản lý dinh dưỡng tích cực, bao gồm hạn chế protein, glucose liều cao, insulin, và tăng cường dinh dưỡng đặc biệt; theo dõi chặt chẽ phù não và viêm tụy cấp Điều trị mạn tính: Chế độ ăn hạn chế axit amin phân nhánh, bổ sung thiamin khi cần thiết Kế hoạch cấp cứu cho bệnh cấp tính, điều có thể gây ra một cuộc khủng hoảng chuyển hóa Ghép gan |
Loại IA | Thành phần BCKD E1alpha | |
Loại IB | Thành phần BCKD E1beta | |
Loại II | Thành phần BCKD E2 | |
Loại III | Thành phần BCKD E3 | |
Axit propionic (606054†) | Propionyl-CoA carboxylase | Sinh hóa: Tăng glycine huyết tương, methylcitrat, 3-hydroxypropionat, propionylglyxin, và tiglylglycine nước tiểu Đặc điểm lâm sàng: Giảm trương lực cơ, nôn, li bì, hôn mê, nhiễm toan xeton, hạ đường huyết, tăng ammoniac máu, ức chế tủy xương, chậm tăng trưởng, thiểu năng trí tuệ, giảm khả năng thể chất Điều trị: Trong giai đoạn cấp tính, liều cao glucose và bù dịch tích cực, hạn chế protein Đối với tăng ammoniac quá mức, có thể cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Để quản lý lâu dài, kiểm soát lượng threonine, valine, isoleucine, và methionine đưa vào; bổ sung carnitine; biotin cho các bệnh nhân đáp ứng (xem thêm Sự thiếu hụt nhiều carboxylase và thiếu Biotinidase, dưới đây) Các đợt kháng sinh ngắt quãng được cân nhắc để giảm lượng axit propionic từ vi khuẩn đường ruột Kế hoạch cấp cứu cho bệnh cấp tính, điều có thể gây ra một cuộc khủng hoảng chuyển hóa |
Loại I | Tiểu đơn vị nhẹ | |
Loại II | Tiểu đơn vị beta | |
Thiếu nhiều carboxylase (253270†) | Holocarboxylase Synthetase | Sinh hóa: Giống như axit propionic máu và còn tăng lactate và 3-methylcrotonate Đặc điểm lâm sàng: Phát ban, rụng tóc, co giật, giảm trương lực cơ, chậm phát triển, toan xeton, tổn thương miễn dịch tế bào T và tế bào B, mất thính giác Điều trị: Biotin, carnitine |
Thiếu hụt biotinidase (253260† | Biotinidase | Các đặc điểm lâm sàng tương tự như thiếu hụt nhiều carboxylase Điều trị: Biotin |
Methylmalonic acid máu (khiếm khuyết đột biến; 251000†) | Methylmalonyl-CoA mutase Mut0 (enzyme không hoạt động) Mut- (một số enzym hoạt động tồn dư) | Sinh hóa: Tăng glycine huyết tương; tăng methylmalonate, 3-hydroxypropionat, methylcitrate, và tiglylglyxin nước tiểu Đặc điểm lâm sàng: Giảm trương lực cơ, nôn, li bì, hôn mê, toan xeton, hạ đường huyết, tăng ammoniac máu, ức chế tủy xương, chậm tăng trưởng, khiếm khuyết về trí tuệ và khuyết tật về thể chất Điều trị: Trong giai đoạn cấp tính, liều cao glucose, bù dịch tích cực, và hạn chế protein Theo dõi chặt chẽ đột quỵ, suy thận và viêm tụy cấp Đối với tăng ammoniac quá mức, có thể cần phải thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc Để quản lý lâu dài, kiểm soát lượng threonine, valine, isoleucine, và methionine; bổ sung carnitine; vitamin B12 đối với bệnh nhân loại mut- Các đợt kháng sinh ngắt quãng được cân nhắc để giảm lượng axit propionic từ vi khuẩn đường ruột Kế hoạch cấp cứu cho bệnh cấp tính, điều có thể gây ra một cuộc khủng hoảng chuyển hóa |
Methylmalonic axit máu (cblA; 251100†) | Cobalamin translocase ty thể | Sinh hóa: Tương tự như axit methylmalonic máu do thiếu mutase Đặc điểm lâm sàng: Tương tự như axit methylmalonic máu do thiếu mutase Điều trị: Đáp ứng với liều cao hydroxycobalamin |
Methylmalonic axit máu (cblB; 251110†) | ATP:cob(I)alamin adenosyl transferase | Sinh hóa: Tương tự như axit methylmalonic máu do thiếu mutase Đặc điểm lâm sàng: Tương tự như axit methylmalonic máu do thiếu mutase Điều trị: Đáp ứng với liều cao hydroxycobalamin |
Methylmalonic axit máu-homocystin niệu (cblC; 277400†) | Methylmalonyl-CoA mutase và methionine synthase | Sinh hóa: Tương tự như axit methylmalonic máu cblA và cblB cũng như homocystin máu, homocystin niệu, methionine thấp, và cystathionine cao; cobalamin huyết thanh bình thường Đặc điểm lâm sàng: Tương tự như cblA và cblB cũng như thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ Điều trị: Hạn chế protein, hydroxycobalamin liều cao |
Axit methylmalonic niệu và homocystin niệu (cblD; 277410†) | Methylmalonyl-CoA mutase và methionine synthase | Tương tự với axit niệu methylmalonic và homocystinuria cblC |
Axit methylmalonic niệu và homocystin niệu (cblF; 277380†) | Khiếm khuyết sự giải phóng cobalamin lysosome | Tương tự với axit niệu methylmalonic và homocystinuria cblC |
Sự thiếu hụt yếu tố nội tại (261000†) | Yếu tố nội tại | Thiếu máu hồng cầu khổng lồ |
Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ 1 (hội chứng Imerslund-Graesbeck; 261100†) | Cubilin (thụ thể yếu tố nội tại) | Thiếu máu hồng cầu khổng lồ |
Thiếu transcobalamin II (275350†) | Transcobalamin II | Methylmalonic axit máu-homocystin niệu-thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ |
Thiếu hụt methylmaloniate semialdehyde dehydrogenase với methylmalonic acid máu nhẹ (603178†) | Methylmalonic semialdehyde dehydrogenase (xem thêm rối loạn axit amin beta và axit amin gamma dưới đây) | Sinh hóa: Methylmalonate niệu trung bình Đặc điểm lâm sàng: Chậm phát triển, co giật Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
Axit Isovaleric máu (243500†) | Isovaleryl-CoA dehydrogenase | Sinh hóa: Isovaleryl glycine, 3-hydroxyisovalerate Đặc điểm lâm sàng: Mùi mồ hôi chân đặc trưng, nôn, li bì, nhiễm toan, thiểu năng trí tuệ, suy tủy xương, hạ đường huyết; toan xeton, tăng ammoniac máu, tử vong sơ sinh Điều trị: Kiểm soát lượng leucine đưa vào, glycine, carnitine |
Thiếu 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase | 3-Methylcrotonyl CoA carboxylase | Sinh hóa: Tăng 3-hydroxyisovalerate, 3-methylcrontylglycine, và 3-hydroxyisovalerylcarnitine Đặc điểm lâm sàng: Nôn từng đợt, nhiễm toan, hạ đường huyết, giảm trương lực cơ, thiểu năng trí tuệ, hôn mê; đôi khi có khuyết tật về trí tuệ không triệu chứng Điều trị: Kiểm soát lượng leucine đưa vào (Xem thêm Sự thiếu hụt nhiều carboxylase và sự thiếu hụt biotinidase, ở trên) |
Loại I (210200†) | Tiểu đơn vị nhẹ | |
Loại II (210210†) | Tiểu đơn vị beta | |
3-Methylglutaconic acid niệu loại I (250950†) | 3-Methylglutaconyl-CoA hydratase | Sinh hóa: 3-methylglutaconate và 3-hydroxyisolvalerate niệu tăng Đặc điểm lâm sàng: Toan máu, giảm trương lực cơ, gan to, chậm nói Điều trị: Carnitine; lợi ích của việc hạn chế leucine không rõ ràng |
3-Methylglutaconic acid niệu loại II (hội chứng Barth; 302060†) | Tafazzin | Sinh hóa: 3-methylglutaconate và 3-methylglutarate niệu tăng Đặc điểm lâm sàng: Bệnh lý cơ, bệnh cơ tim giãn, bất thường ty thể, giảm bạch cầu hạt, chậm phát triển Điều trị: Axit Pantothenic Elamipretide đã cho thấy hiệu quả tích cực trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu. |
3-Methylglutaconic acid niệu loại III (teo thị giác Costeff; 258501†) | Không xác định | Sinh hóa: 3-methylglutaconate và 3-methylglutarate niệu tăng Đặc điểm lâm sàng: Teo thị giác, mất điều hoà, co cứng, vận động dạng múa giật Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
3-Methylglutaconic acid niệu loại IV (250951†) | Không xác định | Sinh hóa: 3-methylglutaconate và 3-methylglutarate niệu tăng Đặc điểm lâm sàng: Biểu hiện thay đổi, chậm tăng trưởng và phát triển, giảm trương lực cơ, co giật, teo thị giác, điếc, bệnh lý cơ tim, toan máu Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
Thiếu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase (246450†) | 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase | Sinh hóa: 3-hydroxy-3-methylglutarate, 3-methylglutaconate và 3-hydroxyisovalerate niệu tăng; tăng 3-methylglutarylcarnitine huyết tương Đặc điểm lâm sàng: Hội chứng giống Reye, nôn, hạ trương lực cơ, nhiễm toan, hạ đường huyết, li bì, tăng ammoniac máu mà không có xeton máu Điều trị: Hạn chế lượng leucine đưa vào, kiểm soát hạ đường huyết |
Mevalonic axit niệu (610377†), Hội chứng tăng IgD (260920†) | Mevalonate kinase | Sinh hóa: Tăng creatine kinase, transaminase, leukotriene, và mevalonic acid niệu; giảm cholesterol Đặc điểm lâm sàng: Ở dạng cổ điển, lùn, giảm trương lực cơ, chậm phát triển, các đặc điểm dị hình, đục thủy tinh thể, nôn, tiêu chảy, gan lách to, đau khớp, bệnh hạch bạch huyết, teo não và tiểu não, thiếu máu, giảm tiểu cầu, tử vong sớm Ở dạng tăng IgD, các đợt sốt tái phát, nôn, tiêu chảy, đau khớp, đau bụng, phát ban, lách to, tăng nồng độ IgD và IgA huyết thanh Điều trị: Corticosteroid trong các đợt cấp tính; đôi khi có lợi từ việc phong tỏa IL-1, phong bế yếu tố hoại tử khối u và ghép tế bào gốc |
Thiếu hụt acetoacetyl-coA thiolase ty thể (607809†) | Acetyl-CoA thiolase | Sinh hóa: 2-methyl-3-hydroxybutyrate và 2-methylacetoacetate niệu cao, tiglylglycin huyết tương cao Đặc điểm lâm sàng: Các đợt nhiễm toan xeton, nôn, tiêu chảy, hôn mê, khuyết tật về trí tuệ Điều trị: Chế độ ăn ít protein, kiểm soát lượng isoleucine |
Thiếu Isobutyryl-CoA dehydrogenase (611283†) | Isobutyryl-CoA dehydrogenase | Sinh hóa: Carnitine C-4 tăng, carnitine tự do thấp Đặc điểm lâm sàng: Thiếu máu, bệnh cơ tim Điều trị: Carnitine |
Thiếu 3-Hydroxyisobutyryl-CoA deacylase (methacrylic axit niệu; 250620†) | 3-Hydroxyisobutyryl-CoA deacylase | Sinh hóa: Cao S- (2-carboxypropyl) -cystein và S- (2-carboxypropyl)-cysteamin Đặc điểm lâm sàng: Chậm tăng trưởng và phát triển, các đặc điểm dị hình, bất thường cột sống, dị tật hệ thần kinh trung ương, tử vong Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
3-Hydroxyisobutyric axit niệu (236795†) | 3-Hydroxyisobutyrate dehydrogenase | Sinh hóa: 3-hydroxyisobutyrate niệu cao; ở 50% bệnh nhân, lactate tăng Đặc điểm lâm sàng: Đặc điểm dị hình, bất thường hệ thần kinh trung ương, giảm trương lực cơ, toan xeton máu Điều trị: Chế độ ăn ít protein, carnitine |
2-Methylbutyryl glycin niệu (610006†) | Acyl-CoA dehydrogenase phân nhánh ngắn | Sinh hóa: 2-methylbutyrulglycine niệu cao Đặc điểm lâm sàng: Giảm trương lực cơ, teo cơ, li bì, hạ đường huyết, hạ thân nhiệt Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
Bệnh não do ethylmalonic (602473†) | Protein ty thể không xác định chức năng | Sinh hóa: Ethylmalonic và axit methylsuccinic niệu tăng, lactate huyết thanh tăng Đặc điểm lâm sàng: Bệnh võng mạc, xanh tím đầu chi, tiêu chảy, xuất huyết, chậm phát triển, khiếm khuyết trí tuệ, triệu chứng ngoại tháp, mất điều hoà, co giật, tổn thương nặng trong hạch nền Điều trị: Không có điều trị hiệu quả |
Malonic axit niệu (248360†) | Malonyl-CoA decarboxylase | Sinh hóa: Tăng lactate, malonat, methylmalonate và malonylcarnitine Đặc điểm lâm sàng: Giảm trương lực cơ, chậm phát triển, hạ đường huyết, nhiễm toan Điều trị: Không có điều trị hiệu quả; chế độ ăn ít chất béo, carbohydrate cao Carnitine có thể hữu ích ở một số bệnh nhân |
Hạ canxi máu (277100 †) | Valine transaminase | Sinh hóa: Tăng valine niệu và huyết thanh Đặc điểm lâm sàng: Chậm tăng trưởng Điều trị: Kiểm soát lượng valine đưa vào |
Các axit amin phân nhánh là valine, leucine, và isoleucine. | ||
† Để biết thông tin đầy đủ về vị trí gen, phân tử và nhiễm sắc thể, hãy xem cơ sở dữ liệu Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Bệnh nước tiểu mùi siro
Đây là một nhóm các rối loạn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu 1 hoặc nhiều tiểu đơn vị dehydrogenase hoạt động ở bước thứ hai của quá trình dị hóa axit amin chuỗi nhánh gây ra. Mặc dù khá hiếm gặp nhưng tỷ lệ mắc bệnh rất đáng kể (có thể là 1/200 ca sinh) ở quần thể Mennonite (1).
Các biểu hiện lâm sàng bao gồm mùi dịch cơ thể giống như mùi si-rô (đặc biệt là mạnh ở ráy tai) và bệnh trầm trọng trong những ngày đầu đời, bắt đầu với nôn và li bì, và tiến triển đến co giật, hôn mê và tử vong nếu không được điều trị. Bệnh nhân với dạng nhẹ hơn của bệnh có thể biểu hiện triệu chứng chỉ trong thời gian căng thẳng (ví dụ như nhiễm trùng, phẫu thuật).
Các kết quả sinh hóa là keton máu và acid máu nặng. Chẩn đoán bệnh nước tiểu mùi si-rô là bằng cách tìm nồng độ cao trong huyết tương của các axit amin chuỗi nhánh (đặc biệt là leucine) và được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền. (Xem lại xét nghiệm khi nghi ngờ các rối loạn chuyển hóa di truyền.)
Ở giai đoạn cấp tính, có thể cần phải điều trị bệnh nước tiểu mùi si-rô bằng cách thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm tách máu, cùng với việc bù dịch theo đường tĩnh mạch và dinh dưỡng (bao gồm hạn chế protein và cho dextrose liều cao). Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về phù não và viêm tụy cấp.
Quản lý lâu dài là chế độ ăn hạn chế axit amin chuỗi nhánh; tuy nhiên, lượng nhỏ là cần thiết cho chức năng chuyển hoá bình thường. Thiamin là một đồng yếu tố cho quá trình khử carboxyl và một số bệnh nhân đáp ứng tốt với thiamin đường uống liều cao. Một kế hoạch khẩn cấp làm thế nào để quản lý bệnh cấp tính, có thể gây ra một cuộc khủng hoảng chuyển hoá, nên được thực hiện. Ghép gan là điều trị.
Bệnh nước tiểu mùi si-rô
1. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):18-31. doi:10.1002/ajmg.c.20003
Axit isovaleric huyết
Bước thứ ba của quá trình chuyển hóa leucine là chuyển đổi isovaleryl CoA thành 3-methylcrotonyl CoA, một bước khử hydro. Thiếu hụt dehydrogenase này gây ra chứng axit isovaleric máu, còn được gọi là hội chứng "mồ hôi chân", vì axit isovaleric tích lũy phát ra mùi giống mùi mồ hôi.
Các biểu hiện lâm sàng của dạng cấp tính xảy ra trong những ngày đầu tiên của cuộc đời với ăn kém, nôn, và suy hô hấp do trẻ nhỏ phát triển toan chuyển hoá với khoảng trống anion tăng, hạ đường huyết và tăng ammoniac máu. Ức chế tủy xương thường xảy ra. Một dạng không liên tục mạn tính có thể không xuất hiện trong vài tháng hoặc nhiều năm.
Chẩn đoán axit isovaleric máu bằng cách phát hiện thấy nồng độ axit isovaleric và các chất chuyển hóa của nó tăng cao trong máu hoặc nước tiểu. (Xem lại xét nghiệm khi nghi ngờ các rối loạn chuyển hóa di truyền.)
Điều trị cấp tính axit isovaleric máu là bù dịch đường tĩnh mạch và dinh dưỡng (bao gồm dextrose liều cao) và các biện pháp làm tăng bài tiết axit isovaleric qua thận bằng cách liên hợp với glycine. Nếu những biện pháp này không đủ, thì có thể cần phải trao đổi máu và thẩm phân phúc mạc. Điều trị lâu dài là với chế độ ăn hạn chế leucine và tiếp tục bổ sung glycine và carnitine.
Tiên lượng tốt với điều trị.
Axit propionic huyết
Tích tụ axit propionic là do thiếu enzyme propionyl CoA carboxylase. Enzym này chịu trách nhiệm chuyển hóa axit propionic thành methylmalonate.
Bệnh bắt đầu trong những ngày đầu tiên hoặc vài tuần đầu tiên của cuộc đời với ăn kém, nôn, và suy hô hấp do toan chuyển hoá khoảng trống anion tăng cao, hạ đường huyết và tăng ammoniac máu. Động kinh có thể xảy ra, và ức chế tủy xương gặp phổ biến. Các stress về sinh lý có thể gây ra các đợt kịch phát tái phát. Những người sống sót có thể bị bệnh thận ống thận, khuyết tật trí tuệ và bất thường thần kinh. Axit propionic huyết cũng có thể được coi là một phần của tình trạng thiếu hụt nhiều carboxylase, thiếu hụt biotin hoặc thiếu hụt biotinidase.
Gợi ý chẩn đoán axit propionic huyết bởi nồng độ các chất chuyển hóa axit propionic tăng, bao gồm methylcitrate và tiglate cũng như các liên hợp glycine của các chất này trong máu và nước tiểu, đồng thời được xác nhận bằng cách đo hoạt tính propionyl CoA carboxylase trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi nuôi cấy và/hoặc xét nghiệm di truyền. (Xem lại xét nghiệm khi nghi ngờ các rối loạn chuyển hóa di truyền.)
Điều trị cấp axit propionic máu với bù dịch tĩnh mạch (bao gồm dextrose liều cao), dinh dưỡng và hạn chế protein; carnitine có thể hữu ích. Nếu những biện pháp này không đủ, có thể cần phải thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm tách máu. Điều trị axit propionic máu dài hạn gồm chế độ ăn hạn chế các axit amin tiền thân và axit béo chuỗi lẻ và có thể tiếp tục bổ sung carnitine. Một vài bệnh nhân đáp ứng với biotin liều cao vì nó là cofactor cho propionyl CoA và các carboxylase khác. Các đợt kháng sinh ngắt quãng nên được xem xét để giảm lượng axit proprionic tạo ra từ vi khuẩn đường ruột. Một kế hoạch khẩn cấp làm thế nào để quản lý bệnh cấp tính, có thể gây ra một cuộc khủng hoảng chuyển hoá, nên được thực hiện.
Axit methylmalonic huyết
Rối loạn này là do thiếu methylmalonyl CoA mutase, chuyển methylmalonyl CoA (một sản phẩm của propionyl CoA carboxylation) vào succinyl CoA. Adenosylcobalamin, một chất chuyển hóa vitamin B12, là một cofactor; sự thiếu hụt của nó cũng có thể gây ra axit methylmalonic máu (cũng như homocystin niệu và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ). Tích tụ axit methylmalonic.
Tuổi khởi phát, biểu hiện lâm sàng và cách điều trị tương tự như bệnh a xit propionic huyết ngoại trừ cobalamin, thay vì biotin, có thể hữu ích cho một số bệnh nhân.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
