L'immunodeficienza si manifesta tipicamente con infezioni ricorrenti. Tuttavia, le infezioni ricorrenti hanno un numero maggiore di probabilità di avere cause diverse dall'immunodeficienza (p. es., trattamento inadeguato, microrganismi resistenti, altri disturbi che predispongono a infezioni). I reperti clinici e di laboratorio sono entrambi necessari per la diagnosi.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi da immunodeficienza.)
L'immunodeficienza può essere
Primaria: geneticamente determinata, in genere si manifesta durante la prima infanzia o l'infanzia
Secondaria: acquisita, la causa più comune di immunodeficienza
Ci sono molte cause di immunodeficienza secondaria, ma la maggior parte delle immunodeficienze risulta da uno o più dei seguenti:
Patologie sistemiche (p. es., diabete, iponutrizione, infezione da HIV)
Trattamenti immunosoppressivi (p. es., chemioterapia citotossica, ablazione del midollo osseo prima del trapianto, radioterapia)
Malattia grave prolungata (in particolare nei pazienti con patologie gravi, quelli anziani e/o pazienti ospedalizzati)
Le immunodeficienze primarie sono classificate in base al principale elemento del sistema immunitario che risulta carente, assente o difettoso:
Manifestazioni dell'immunodeficienza
L'immunodeficienza si manifesta tipicamente con infezioni ricorrenti. Tuttavia, le cause più probabili di infezioni ricorrenti nel bambino sono le ripetute esposizioni alle infezioni all'asilo nido o a scuola (lattanti e bambini possono normalmente contrarre fino a 10 infezioni respiratorie/anno) e le cause più probabili in bambini e adulti sono l'insufficiente durata del trattamento antibiotico, la resistenza dei microrganismi o altre patologie che predispongono alle infezioni (p. es., le cardiopatie congenite, la rinite allergica, la stenosi ureterale o la stenosi ureterale, la sindrome delle ciglia immobili, l'asma, la fibrosi cistica, la dermatite grave).
L'immunodeficienza deve essere sospettata quando le infezioni ricorrenti sono:
Gravi
Complicate
In più sedi
Refrattarie al trattamento standard, ossia, che richiedono cicli multipli di antibiotici orali o necessità di antibiotici EV per risolversi
Causate da microrganismi inusuali
Presenti in membri della famiglia
Inizialmente, le infezioni da immunodeficienza sono tipicamente le infezioni delle alte e delle basse vie respiratorie (p. es., sinusiti, bronchiti, polmoniti) e gastroenteriti, ma possono essere anche infezioni batteriche gravi (p. es., meningite, sepsi).
L'immunodeficienza deve essere sospettata anche nei neonati o nei bambini piccoli con diarrea cronica e difficoltà di accrescimento, specialmente quando la diarrea è provocata da virus rari (p. es., adenovirus) o da funghi (p. es., Cryptosporidium). Altri segni comprendono lesioni cutanee (p. es., eczema, verruche, ascessi, pioderma, alopecia), mughetto orale o esofageo, ulcere orali e periodontiti.
Manifestazioni meno frequenti comprendono infezioni virali gravi da herpes simplex o varicella zoster e patologie del sistema nervoso centrale (p. es., encefalite cronica, sviluppo ritardato, epilessia). L'uso frequente di antibiotici può mascherare molti sintomi e segni comuni. L'immunodeficienza deve essere valutata particolarmente in pazienti con infezioni e una malattia autoimmune (p. es., anemia emolitica, trombocitopenia).
Valutazione di immunodeficienza sospetta
L'anamnesi e l'esame obiettivo sono utili ma devono essere integrati da esami della funzionalità immunologica. L'esame prenatale è disponibile per molti disturbi ed è indicato in presenza di anamnesi familiare di immunodeficienza e la mutazione è stata identificata nei membri della famiglia.
Anamnesi
Il clinico deve valutare se il paziente presenta fattori di rischio infettivi o anamnesi di sintomi per disturbi da immunodeficienza secondaria e/o fattori di rischio per esse. L'anamnesi familiare è molto importante.
L'età di insorgenza di infezioni ricorrenti è importante:
L'esordio prima dei 6 mesi suggerisce un difetto dei linfociti T perché gli anticorpi materni sono di solito protettivi per i primi 6-9 mesi.
L'esordio tra i 6 e i 12 mesi può suggerire la presenza di difetti combinati dei linfociti B e T o un difetto dei linfociti B, che diventa evidente con la scomparsa degli anticorpi materni (a circa 6 mesi di età).
L'esordio molto più tardi di 12 mesi di solito suggerisce un difetto delle cellule B o un'immunodeficienza secondaria.
In generale, quanto più precoce è l'età d'esordio nel bambino, tanto più grave è l'immunodeficienza. Spesso, altre immunodeficienze primarie (p. es., l'immunodeficienza comune variabile) possono comparire solo nell'età adulta.
Alcune infezioni suggeriscono alcune patologie da immunodeficienza (vedi tabella Alcuni indizi nella storia del paziente per tipo di immunodeficienza); tuttavia, nessuna infezione è specifica per un disturbo e alcune infezioni comuni (p. es., infezioni respiratorie batteriche o virali) sono presenti in molte forme di immunodeficienza.
Alcuni indizi nell'anamnesi sul tipo di immunodeficienza
Reperto | Immunodeficienza |
|---|---|
Infezioni ricorrenti da Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae | Deficit di Ig, C2 o IRAK-4 |
Infezione ricorrente da Giardia intestinalis (lamblia) | Sindromi da deficit di anticorpi |
Raggruppamento familiare di malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, anemia perniciosa) | Immunodeficienza comune variabile o deficit selettivo di IgA |
Infezioni da Pneumocystis, criptosporidiosi o toxoplasmosi | Anomalie dei linfociti T o occasionalmente deficit di Ig |
Infezioni virali, fungine o da micobatteri (opportunistiche) | Anomalie dei linfociti T |
Infezione clinica a causa di vaccini vivi attenuati (p. es., varicella, poliomielite, bacillo di Calmette-Guérin [BCG]) | Anomalie dei linfociti T |
Malattia del trapianto contro l'ospite da emotrasfusioni | Anomalie dei linfociti T |
Infezioni da stafilococco, infezioni da microrganismi Gram-negativi (p. es., Serratia o Klebsiella) o infezioni fungine (p. es., aspergillosi) | |
Infezioni cutanee | Difetti dei neutrofili o carenze di Ig |
Gengiviti ricorrenti | Difetti dei neutrofili |
Infezioni ricorrenti da Neisseria | Alcuni deficit del complemento |
Sepsi ricorrenti | Deficit di alcuni fattori del complemento, iposplenismo o deficit di IgG |
Anamnesi familiare di morti in età infantile o infezioni in uno zio materno, simili a quelle osservate nel paziente | Malattie collegate al cromosoma X (p. es., immunodeficienza combinata grave, agammaglobulinemia legata al cromosoma X, sindrome di Wiskott-Aldrich, sindrome da iper-IgM) |
BCG = bacillo di Calmette-Guérin; C = complemento; Ig = immunoglobuline; IRAK = IL-1R-associated kinase; SLE = lupus eritematoso sistemico. | |
Esame obiettivo
I pazienti con immunodeficienza possono o meno apparire cronicamente malati. Possono comparire eruzioni, vescicole, pioderma, eczemi, petecchie, alopecia o telangectasie.
I linfonodi cervicali e il tessuto adenoideo e tonsillare sono scarsi o assenti nell'agammaglobulinemia legata al cromosoma X, nella sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X, nell'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) e in altri deficit dei linfociti T malgrado un'anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. In altri tipi di immunodeficienze (p. es., malattia granulomatosa cronica), i linfonodi della testa e del collo sono ingrossati e purulenti.
Le membrane timpaniche possono essere cicatrizzate o perforate. Le narici possono essere ricoperte di croste, indicando una secrezione nasale purulenta.
La tosse cronica è frequente, come pure i crepitii polmonari, specialmente negli adulti con immunodeficienza comune variabile.
Spesso, nei pazienti con immunodeficienza comune variabile o malattia granulomatosa cronica è presente epatosplenomegalia. La massa muscolare e i depositi adiposi nei glutei sono ridotti.
Nei neonati, la cute perianale può lacerarsi a causa della diarrea cronica. L'esame neurologico può evidenziare ritardo dello sviluppo oppure atassia. Una ritardata separazione del cordone ombelicale può suggerire un deficit di adesione leucocitaria.
Altri reperti tipici possono suggerire una diagnosi clinica provvisoria (vedi tabella Aspetti clinici caratteristici di alcune malattie da immunodeficienza primaria).
Aspetti clinici caratteristici di alcune malattie da immunodeficienza primaria
Fascia d'età | Reperti* | Patologia |
|---|---|---|
< 6 mesi | Diarrea, difficoltà di accrescimento Infezioni potenzialmente fatali (p. es., polmonite, sepsi, meningite) | |
Eruzione maculopapulare, splenomegalia | Immunodeficienza grave, se accompagnata da malattia del trapianto contro l'ospite (p. es., causata da linfociti T trasfusi per via transplacentare) | |
Tetania ipocalcemica, malattia cardiaca congenita, aspetto caratteristico del viso con orecchie basse, ritardo nello sviluppo | ||
Infezioni ricorrenti da piogeni, sepsi | Deficit di C3 | |
Albinismo oculocutaneo, alterazioni neurologiche, linfoadenopatia | ||
Cianosi, una malattia cardiaca congenita, linea mediana del fegato | Asplenia congenita | |
Ritardato distacco del cordone ombelicale, leucocitosi, parodontite, scarsa guarigione delle ferite | ||
Ascessi, linfoadenopatia, ostruzione antrale, polmonite, osteomielite | ||
Frequenti ascessi stafilococcici della cute, polmoni, articolazioni e visceri; pneumatocele; tratti facciali grossolani; dermatite pruriginosa | ||
Gengiviti croniche, ulcere aftose e infezioni cutanee ricorrenti, neutropenia grave | Neutropenia congenita grave | |
Emorragia gastrointestinale (p. es., diarrea sanguinolenta), eczema | ||
Da 6 mesi a 5 anni | Paralisi dopo vaccinazione orale antipolio | |
Mononucleosi infettiva progressiva grave | ||
Candidosi orale persistente, distrofia ungueale, patologie endocrine (p. es., ipoparatiroidismo, malattia di Addison) | ||
> 5 anni (compresi gli adulti) | Atassia, ricorrenti infezioni sinopolmonari, deterioramento neurologico, telangectasie | |
Meningite ricorrente da Neisseria | Deficit di C5, C6, C7 o C8 | |
Ricorrenti infezioni sinopolmonari, malassorbimento, splenomegalia, malattie autoimmuni, iperplasia nodulare linfoide del tratto gastrointestinale, giardiasi, polmonite interstiziale linfocitaria, bronchiectasie | ||
Dermatomiosite progressiva con encefalite cronica da echovirus | Agammaglobulinemia legata al cromosoma X | |
*Oltre alle infezioni. | ||
Adattato da Stiehm, ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: General considerations, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, edited by ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 2004. | ||
Prove iniziali
Nel sospetto clinico di una malattia da immunodeficienza secondaria, lo studio deve essere focalizzato verso la malattia stessa (p. es., diabete, infezione da HIV, fibrosi cistica, discinesia ciliare primitiva).
Per confermare una diagnosi di immunodeficienza sono necessari degli esami (vedi tabella Esami di laboratorio di primo e secondo livello per l'immunodeficienza). Gli esami di screening iniziale devono comprendere
Emocromo con formula
Misurazioni quantitative delle immunoglobuline (Ig)
Titoli anticorpali
Prove cutanee per l'ipersensibilità ritardata
Esami di laboratorio di primo e secondo livello per l'immunodeficienza
Tipo | Esami di primo livello | Esami di secondo livello |
|---|---|---|
Livelli di IgG, IgM, IgA e IgE Titolo delle isoemoagglutinine Risposta anticorpale agli antigeni vaccinici (p. es., l'Haemophilus influenzae di tipo b, tetano, difterite, pneumococco coniugato e non coniugato e antigeni del meningococco) | Fenotipizzazione e conta dei linfociti B mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali per i linfociti B Citometria a flusso per il CD40 e il ligando del CD40 Valutazione per le mutazioni in geni che codificano la tirosina chinasi di Bruton e il modulatore essenziale del fattore nucleare-kappa-B Test del sudore | |
Numero totale di linfociti Test cutanei di ipersensibilità ritardata (p. es., Candida) RX torace per valutare le dimensioni timiche soltanto nei neonati | Fenotipizzazione e conta dei linfociti T mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali per i linfociti T e sottogruppi Risposta proliferativa dei linfociti T ai mitogeni Test del circuito di escissione del recettore delle cellule T (un test genetico che identifica i bambini con le cellule T anormali o un basso numero di cellule T a causa di immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency] o di altri disturbi) | |
Conta e morfologia delle cellule fagocitiche | Citometria a flusso per la misurazione dell'esplosione ossidativa utilizzando diidrorodamina 123 (DHR) o nitroblu di tetrazolio Citometria a flusso per CD18 e CD15 Chemiotassi dei neutrofili | |
Livello di C3 Livello di C4 Attività CH50 (per l'attività totale della via classica) e l'attività AH50 (per l'attività totale della via alternativa del complemento) Livello e funzione dell'inibitore di C1 | Dosaggio dei componenti specifici | |
AH50 = alternate complement hemolytic assay; BTK = Bruton tyrosine kinase; C = complement; CH = hemolytic complement; Ig = immunoglobulin; NEMO = nuclear factor–kappa-B essential modulator; SCID = severe combined immunodeficiency; TREC = T-cell receptor excision circle. | ||
Se i risultati sono normali, si può escludere l'immunodeficienza (soprattutto il deficit di Ig). Se risultati sono anormali, si richiedono ulteriori test da eseguire in laboratori specializzati per identificare il deficit specifico. Se le infezioni croniche sono documentate obiettivamente, i test di primo livello e quelli specifici possono essere effettuati contemporaneamente. Se i medici sospettano che l'immunodeficienza può essere ancora in via di sviluppo, può essere necessario ripetere i test, monitorando nel tempo, prima di fare una diagnosi definitiva.
L'emocromo può rilevare alterazioni a carico di una o più linee cellulari (p. es., globuli bianchi, piastrine) caratteristiche di malattie specifiche, come segue:
La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1200 cellule/mcL [1,2 x 109/L]) può essere congenita o ciclica o verificarsi nell'aplasia midollare.
La linfopenia (linfociti < 2000/mcL [2,0 x 109/L] alla nascita, < 4500/mcL [4,5 x 109/L] a 9 mesi o < 1000/mcL [1,0 X 109/L] nei bambini più grandi o negli adulti) suggerisce un disturbo dei linfociti T dato che il 70% dei linfociti circolanti è costituito da linfociti T.
La leucocitosi che persiste durante le infezioni può verificarsi nel deficit di adesività leucocitaria.
La trombocitopenia nei neonati di sesso maschile suggerisce la sindrome di Wiskott-Aldrich.
L'anemia può far sospettare un'anemia associata a malattia cronica oppure un'anemia emolitica autoimmune, che può insorgere nell'immunodeficienza comune variabile e in altre immunodeficienze.
Tuttavia, molte anomalie sono manifestazioni transitorie dell'infezione, dell'uso di farmaci o di altri fattori; pertanto, le anomalie devono essere confermate e seguite.
Lo striscio di sangue periferico deve essere esaminato per ricercare i corpi di Howell-Jolly (frammenti residui del nucleo in globuli rossi) e di altre rare anomalie di globuli rossi indicative di asplenia primaria o di alterata funzionalità splenica. I granulociti possono presentare anomalie morfologiche (p. es., granuli giganti nella sindrome di Chédiak-Higashi).
Sono valutati quantitativamente i livelli sierici di Ig. Ridotti livelli sierici di IgG, IgM o IgA indicano deficit anticorpi, ma i risultati devono essere confrontati con quelli di soggetti della stessa età. Un valore di IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) generalmente indica un deficit di anticorpi significativo, sebbene tali livelli possano associarsi alle enteropatie proteino-disperdenti o alla sindrome nefrotica.
Le funzioni degli anticorpi IgM possono essere valutati misurando il titolo delle isoemoagglutinine (anti-A, anti-B). Tutti i pazienti, tranne i neonati < 6 mesi e i soggetti di gruppo sanguigno AB, possiedono anticorpi naturali a un titolo ≥ 1:8 (anti-A) o ≥ 1:4 (anti-B). Anticorpi verso gruppi sanguigni A e B e verso alcuni polisaccaridi batterici sono selettivamente carenti in alcuni disturbi (p. es., sindrome di Wiskott-Aldrich, deficit totale di IgG2).
La titolazione IgG può essere valutata in pazienti immunizzati misurando titoli anticorpali prima e dopo la somministrazione di antigeni vaccinici (Haemophilus influenzae di tipo B, tetano, difterite, pneumococcico coniugato o non coniugato e antigeni meningococcici); un aumento minore del doppio del valore iniziale dopo 2-3 settimane indica un deficit di anticorpi indipendentemente dai livelli assoluti di Ig. Si possono dosare anche gli anticorpi naturali (p. es., antistreptolisina O, anticorpi eterofili).
Con i test cutanei, la maggior parte degli adulti, dei neonati e dei bambini immunocompetenti, reagisce all'iniezione intradermica di 0,1 mL di estratto di Candida albicans (1:100 per i neonati e 1:1000 per i bambini più grandi e negli adulti). Una reattività positiva, caratterizzata da eritema e pomfo > 5 mm dopo 24, 48 e 72 h, esclude una malattia dei linfociti T. La mancanza di risposta non conferma l'immunodeficienza nei soggetti senza alcuna precedente esposizione a Candida.
La RX torace può risultare utile in alcuni neonati; l'assenza dell'ombra timica è un elemento indicativo di deficit di linfociti T, specialmente se la RX viene eseguita prima della comparsa di infezioni o altri stress in grado di ridurre il volume del timo. La RX della faringe in proiezione laterale può mostrare assenza del tessuto adenoideo.
Ulteriori esami
Se le evidenze cliniche o i test iniziali suggeriscono una specifica patologia delle cellule immuni o della funzione complementare, sono indicati ulteriori esami.
Se i pazienti hanno infezioni ricorrenti e linfopenia, è indicata la fenotipizzazione linfocitaria mediante citometria a flusso con anticorpi monoclonali per i linfociti T, B e i natural killer per confermare il deficit di linfociti.
Se si sospetta un deficit di immunità cellulare, può essere eseguito un emocromo con formula con conta differenziale per identificare i neonati con una bassa conta linfocitaria assoluta. Se i test evidenziano che i linfociti sono inferiori di numero o assenti, si effettua un test di citometria a flusso seguito da studi di stimolazione in vitro con mitogeni per valutare la quantità e la funzionalità dei linfociti T. Nel sospetto di deficit di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), è indicata la tipizzazione sierologica dell'antigene leucocitario umano (non molecolare).
Attualmente in tutti gli Stati degli Stati Uniti i neonati vengono sottoposti a test del circuito di escissione del recettore delle cellule T per valutare la presenza di cellule T assenti o disfunzionali. I circuiti di DNA sono normalmente creati quando le cellule T passano attraverso il timo e subiscono il riarrangiamento dei loro geni recettoriali, e la presenza di questi circuiti nell'analisi test del circuito di escissione del recettore delle cellule T fornisce una misura della maturazione delle cellule T. L'assenza di questi circoli nello screening dell'analisi del circuito di escissione del recettore delle cellule T è una caratteristica dell'immunodeficienza combinata grave.
Se si sospetta un deficit di immunità umorale, i pazienti possono essere analizzati per specifiche mutazioni, per esempio, nei geni che codificano per la tirosin-chinasi di Bruton, CD40 e ligando del CD40, e il modulatore essenziale del fattore nucleare-kB. Un test del sudore è in genere eseguito durante la valutazione per escludere la fibrosi cistica.
Se l'immunità cellulare e umorale combinata è compromessa e si sospetta una immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency), i pazienti possono essere analizzati per alcune mutazioni tipiche (p. es., nel gene del recettore dell'interleuchina-2 gamma [IL-2RG, o IL-2Rγ]).
Se si sospettano difetti delle cellule fagocitarie, sono misurati CD15 e CD18 mediante citometria a flusso ed è analizzata la chemiotassi dei neutrofili. Una citofluorimetria per il dosaggio dell'esplosione ossidativa (respiratoria) (misurata mediante diidrorodamina 123 (DHR) o nitroblu di tetrazolo) può rilevare se i radicali ossigeno vengono prodotti durante la fagocitosi; l'assenza di produzione è caratteristica della malattia granulomatosa cronica.
Se il tipo o la modalità di infezione suggeriscono un deficit del complemento, è misurata la diluizione sierica necessaria per lisare il 50% dei globuli rossi rivestiti da anticorpi. Questo test (chiamato CH50) identifica deficit di componenti del complemento della via di attivazione classica, ma non indica quale componente è anomala. Un test simile (AH50) è eseguito per valutare i deficit della via alternativa del complemento.
Se l'esame o i test di screening rilevano anomalie che suggeriscono difetti delle cellule linfocitiche o fagocitiche, altri esami possono definire in modo più preciso il disturbo specifico (vedi tabella Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza).
Le tecniche di sequenziamento genico stanno diventando sempre più utilizzate per chiarire i disturbi da immunodeficienza con caratteristiche insolite. L'identificazione dei difetti monogenetici nel contesto dell'immunodeficienza primaria è diventata solida, e i miglioramenti stanno gradualmente cambiando il modo in cui si affrontano la diagnosi e il trattamento di queste malattie (1).
Esami di laboratorio avanzati e specifici per immunodeficienza*
Test | Indicazioni | Interpretazione |
|---|---|---|
Deficit immunitario umorale | ||
Dosaggio dei livelli di IgE | Ascessi | I livelli sono elevati nei pazienti con ascessi e pneumatocele (sindrome da iper-IgE), deficit parziali di linfociti T, malattia in relazione con iper-deficit di IgG4, disturbi allergici o infezioni parassitarie. I livelli possono essere alti o bassi in pazienti con deficit parziale o totale di linfociti B. I livelli sono assenti nel 75% dei pazienti con immunodeficienza comune variabile.† Il deficit isolato non è clinicamente significativo. |
Quantificazione dei linfociti B mediante citometria a flusso | Bassi livelli di Ig | I linfociti B < 1% indicano un'agammaglobulinemia legata al cromosoma X. I linfociti B sono assenti nella sindrome di Omenn. |
Biopsia linfonodale | Per alcuni pazienti con linfoadenopatia, per stabilire se i centri germinativi sono normali e per escludere neoplasie e infezioni | L'interpretazione varia in base all'istologia. |
Test genetici (sequenziamento di geni o analisi di mutazione genica)‡ | Linfociti B < 1% (determinati mediante citometria a flusso) Sospetto di malattia in presenza di una o più mutazioni caratteristiche | Anomalie nei geni suggeriscono o confermano una diagnosi, come nei seguenti pochi esempi:
I risultati possono anche fornire informazioni prognostiche. |
Deficit di linfociti T | ||
Conta dei linfociti T mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali¶ | Linfopenia, sospetto di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) o di sindrome di DiGeorge completa | L'interpretazione varia in base al tipo molecolare di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency). |
Saggi di proliferazione dei linfociti T con mitogeni, antigeni, o globuli bianchi allogenici irradiati | Bassa percentuale di linfociti T, linfopenia, sospettata immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) o sindrome di DiGeorge completa | La ridotta o assente captazione di timidina radioattiva durante la divisione cellulare indica un difetto dei linfociti T o un difetto combinato. |
Identificazione di antigeni (p. es., molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II) utilizzando anticorpi monoclonali o tipizzazione sierologica dell'HLA | Sospetto deficit di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), assente stimolazione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) da parte delle cellule | L'assenza di antigeni HLA di classe I o II mediante tipizzazione sierologica pone diagnosi di difetto di presentazione dell'antigene da parte del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). |
Dosaggio di adenosina deaminasi eritrocitaria | Linfopenia grave | I livelli sono ridotti in una forma specifica di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency). |
Dosaggio della fosforilasi dei nucleosidi purinici | Grave linfocitopenia persistente | I livelli sono ridotti nell'immunodeficienza combinata con livelli normali o elevati di Ig. |
Dosaggio del recettore dei linfociti T e della trasduzione del segnale | Linfociti T fenotipicamente normali che non proliferano normalmente in risposta agli antigeni mitogeni | L'interpretazione varia in base all'esame. |
Test del circuito di escissione del recettore delle cellule T | Screening per immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) e altri disturbi delle cellule T | Bassi numeri suggeriscono un difetto che arresta lo sviluppo o la maturazione delle cellule T o che provoca l'apoptosi delle cellule T. |
Deficit dell'immunità cellulare e umorale combinate | ||
Test genetici | Un sospetto disturbo dell'immunodeficienza combinata | Anomalie nei geni suggeriscono o confermano alcuni disturbi; per esempio, anomalie nel NEMO suggeriscono immunodeficienza combinata con difetti di regolazione di NF-kB, e anomalie in IL-2RG suggeriscono una immunodeficienza grave combinata. |
Difetti delle cellule fagocitiche | ||
Dosaggi di prodotti ossidanti (perossido di idrogeno, superossido) o proteine (CR3 [CD11] glicoproteine adesive, componenti della NADPH ossidasi) | Anamnesi positiva per ascessi stafilococcici o di talune infezioni da Gram-negativi o fungine (p. es., aspergillosi da Serratia marcescens) | I risultati anomali confermano difetti o carenze delle cellule fagocitiche. |
Saggi di fosforilazione per il trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione (STAT), compresi STAT1 e STAT4 | Infezioni ricorrenti da micobatteri | Questo test è il primo eseguito per verificare la suscettibilità alla malattia mendeliana da micobatteri. |
Deficit del complemento | ||
Dosaggio dei livelli di componenti specifici del complemento | Sospetto di un disturbo del complemento | L'interpretazione varia in base all'esame. |
*Alcuni di questi test possono essere utilizzati per screening o test iniziali. | ||
† Data from Lawrence MG, Palacios-Kibler TV, Workman LJ, et al: Low serum IgE is a sensitive and specific marker for common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol 38(3):225–233, 2018. doi: 10.1007/s10875-018-0476-0 | ||
‡ Pannelli genetici per le immunodeficienze primarie e per malattie specifiche come l'immunodeficienza comune variabile o l'immunodeficienza grave combinata sono disponibili in commercio. Per informazioni sull'interpretazione degli studi genetici in questi disturbi, vedi Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 145(1):46–69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009 | ||
§ Il SAP è anche chiamato dominio SH2 della proteina 1A [SH2D1A], o DSHP. | ||
¶ Il test utilizza anti-CD3 per tutti i linfociti T, anti-CD4 per i linfociti T helper, anti-CD8 per i linfociti T citotossici, anti-CD45RO o anti-CD45RA per linfociti T attivati e naive, anti-CD25 per i linfociti T regolatori, e anti-CD16 e anti-CD56 per i linfociti natural killer. | ||
BTK = Bruton tyrosine kinase; CH = hemolytic complement; CR = complement receptor; CVID = common variable immunodeficiency; HLA = human leukocyte antigen; Ig = immunoglobulin; IL2RG = interleukin-2 receptor gamma; MHC = major histocompatibility complex; NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NEMO = NF–kappa-B essential modifier; NF–kappa-B = nuclear factor-kappa-B; RBC = red blood cell; SAP = SLAM-associated protein; SCID = severe combined immunodeficiency; SLAM = signaling lymphocyte activation molecule. | ||
Diagnosi prenatale e neonatale
Un numero crescente di malattie da immunodeficienza primaria può essere diagnosticato prima della nascita usando campioni di villi coriali, coltura di cellule amniotiche o prelievo ematico fetale, ma questi test sono usati solo quando è stata già identificata una mutazione nei membri della famiglia.
Possono essere individuate l'agammaglobulinemia legata al cromosoma X, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l'atassia-telangectasia, la sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X, tutte le forme di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) (utilizzando il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T, eseguito attualmente per lo screening di tutti i neonati negli Stati Uniti) e tutte le forme di malattia granulomatosa cronica.
La determinazione ecografica del sesso può essere impiegata per escludere le malattie legate al cromosoma X.
Riferimenti relativi alla valutazione
1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145
Prognosi dell'immunodeficienza sospetta
La prognosi dipende dalla patologia da immunodeficienza primitiva.
Nella maggior parte dei pazienti con deficit di Ig o del complemento la prognosi è favorevole e l'aspettativa di vita quasi normale, se tali alterazioni sono identificate precocemente, se trattate in modo adeguato e non coesistono malattie croniche (p. es., patologie polmonari come le bronchiectasie).
Altri pazienti con immunodeficienza (p. es., quelli con un difetto delle cellule fagocitiche o con immunodeficienze combinate, come la sindrome di Wiskott-Aldrich o l'atassia-telangectasia) hanno una prognosi riservata; la maggior parte necessita di trattamenti intensivi e frequenti.
Alcuni pazienti con immunodeficienza (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency]) muoiono in età neonatale a meno che l'immunità non è ripristinata mediante un trapianto di cellule staminali. Tutte le forme di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) possono essere diagnosticate alla nascita se viene eseguito di routine un test del circuito di escissione del recettore delle cellule T nei neonati. Il sospetto di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency), una vera urgenza pediatrica, deve essere elevato dal momento che per la sopravvivenza è essenziale la diagnosi tempestiva. Se viene diagnosticata l'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) prima dei 3 mesi di vita, il trapianto di cellule staminali da familiare compatibile o semicompatibile (aploidentico) è risolutivo nel 95% dei casi.
Consigli ed errori da evitare
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Trattamento dell'immunodeficienza sospetta
Evitare i vaccini vivi e l'esposizione alle infezioni
Antibiotici e a volte intervento chirurgico
Sostituzione di componenti mancanti del sistema immunitario
Generalmente, la terapia delle immunodeficienze si basa sulla prevenzione delle infezioni, sul trattamento delle infezioni acute e, qualora sia possibile, sulla ricostituzione delle componenti immunitarie deficitarie.
Prevenzione delle infezioni
L'infezione può essere prevenuta consigliando ai pazienti di evitare l'esposizione ambientale e non somministrando loro vaccini con virus vivi (p. es., vaccini contro la varicella, rotavirus, morbillo, parotite, rosolia, herpes zoster, febbre gialla, antipolio orale, anti-influenza intranasale) o bacillo di Calmette-Guérin (BCG). I vaccini per il pneumococco, il DTaP (vaccino difterite-tetano-pertosse acellulare per bambini), l'epatite B, il meningococco e l'Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) sono i vaccini specifici raccomandati per il rischio, ma la loro efficacia varia con il grado di immunodeficienza (1).
I vaccini basati su RNA messaggero e su adenovirus per la prevenzione del COVID sembrano essere sicuri nei pazienti con un'immunodeficienza primaria. Ma non è ancora chiaro quanto questi vaccini aumenteranno i titoli anticorpali e per quanto tempo continueranno a essere protettivi. È probabile che i pazienti con deficit umorale e delle cellule B abbiano una risposta ridotta.
La profilassi per la riattivazione dell'epatite B o C in pazienti immunodepressi con evidenza sierologica di esposizione può essere fornita da farmaci antivirali come il lamivudina o l'entecavir.
Ai pazienti a rischio di infezioni gravi (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency], malattia granulomatosa cronica, sindrome di Wiskott-Aldrich, o asplenia) o con una specifica infezione (p. es., in pazienti con Pneumocystis jirovecii con alterazioni dei linfociti T) possono essere somministrati antibiotici profilattici (p. es., trimetoprim/sulfametossazolo 5 mg/kg per via orale 2 volte/die).
Per evitare la malattia del trapianto contro l'ospite dopo trasfusioni, i medici devono usare emoderivati provenienti da donatori cytomegalovirus-negativi; i derivati devono essere filtrati e irradiati (15-30 Gy) per rimuovere i globuli bianchi.
Trattamento dell'infezione acuta
Dopo avere ottenuto colture adeguate, devono essere somministrati immediatamente gli antibiotici ad azione mirata contro le possibili cause. A volte è necessaria la chirurgia (p. es., per drenare ascessi).
Le infezioni virali che di solito sono auto-limitanti possono causare gravi malattie persistenti nei pazienti immunocompromessi. Gli antivirali (p. es., oseltamivir, peramivir o zanamivir per l'influenza, l'aciclovir per infezioni da herpes simplex e varicella-zoster; ribavirina per l'infezione da virus respiratorio sinciziale o parainfluenza 3) possono essere salvavita.
Sostituzione di componenti mancanti del sistema immunitario
Tale sostituzione aiuta a prevenire le infezioni. Le terapie usate in più di un disturbo da immunodeficienza primaria sono le seguenti:
Le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) costituiscono una terapia sostitutiva efficace nella maggior parte delle forme di deficit anticorpali. La dose classica è pari a 400 mg/kg 1 volta/mese; il trattamento inizia a infusione lenta. Alcuni pazienti hanno bisogno di dosi maggiori o più frequenti. Le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) 800 mg/kg 1 volta/mese sono utili in quei pazienti con deficit di anticorpi resistenti alle dosi convenzionali, particolarmente quelli affetti da una patologia respiratoria cronica. Alte dosi di immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) hanno lo scopo di mantenere i livelli minimi delle IgG entro i valori normali (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).
Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate al posto delle immunoglobuline EV (IVIG/IgEV). Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate a casa, di solito dai pazienti stessi. La dose abituale va da100 a 150 mg/kg 1 volta/settimana. Siccome le immunoglobuline per via sottocutanea e le immunoglobuline EV (IgEV) si differenziano per la biodisponibilità, può essere necessario adattare la dose di immunoglobuline per via sottocutanea se i pazienti erano in trattamento con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV). Con le immunoglobuline per via sottocutanea, le reazioni al sito di iniezione sono un rischio, ma le immunoglobuline per via sottocutanea sembrano avere un minor numero di effetti avversi sistemici.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche utilizzando midollo osseo, sangue di cordone ombelicale o cellule staminali del sangue periferico di soggetti adulti è efficace per le immunodeficienze letali dei linfociti T o per le altre forme. La chemioterapia pre-trapianto non è necessaria nei pazienti senza linfociti T (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency]). Tuttavia, nei pazienti con funzione inalterata dei linfociti T o con deficit parziale (p. es., sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza associata a funzione dei linfociti T ridotta ma non assente) è necessaria la chemioterapia pre-trapianto per assicurare la tollerabilità al trapianto. Quando non è disponibile un fratello donatore compatibile, si può utilizzare il midollo osseo aploidentico di un genitore. In alcuni casi, i linfociti T maturi che causano malattia del trapianto contro l'ospite devono essere rigorosamente eliminati dal midollo del genitore prima del trapianto midollare. Come fonte di cellule staminali può anche essere utilizzato il sangue del cordone ombelicale di un fratello HLA-compatibile. In alcuni casi, può essere usato il midollo osseo o il sangue di cordone ombelicale prelevato da un donatore non familiare compatibile, ma dopo il trapianto, sono necessari farmaci immunosoppressivi per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite, il loro impiego ritarda il ripristino dell'immunità. La sopravvivenza dei pazienti dopo il trapianto di cellule staminali è ora ≥ 80% (2).
Terapia sperimentale
La terapia genica si basa sull'introduzione di un gene esogeno (transgene) in uno o più tipi di cellule con la speranza di correggere un gene mancante o malfunzionante riconosciuto come della causa della malattia.
La terapia genica che usa vettori retrovirali gamma è stata utilizzata per il deficit di adenosina deaminasi (un tipo di immunodeficienza grave combinata), e ha portato all'inserimento di un vettore nell'oncogene, dando alcuni benefici; fino ad oggi non si sono sviluppate leucemie.
Nei modelli murini di malattia granulomatosa cronica, è stata utilizzata la tecnologia CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated protein 9)per curare la mutazione di CYBB.
Negli studi preclinici che utilizzano modelli umani e murini di cellule staminali con deficit di Artemis, un vettore lentivirale che trasporta il cDNA DCLRE1C dell'Artemis umano sotto il controllo trascrizionale del suo promotore umano dell'Artemis è stato utilizzato per correggere l'immunodeficienza combinata severa (3).
Altre terapie geniche sono in fase di studio per il trattamento di immunodeficienza combinata grave legata al cromosoma X, sindrome da iper IgM, malattia granulomatosa cronica e agammaglobulinemia legata al cromosoma X. La terapia genica delle cellule T (CAR-T) è in fase di studio per correggere i difetti intrinseci delle cellule T nella sindrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked [immuno-disregolazione, poliendocrinopatia, enteropatia, legata all'X]), sindrome da iper IgM, malattia linfoproliferativa legata al cromosoma X, deficit di Munc 13-4 e carenza di perforina (4). L'efficacia comparativa della terapia genica rispetto alla terapia sostitutiva e al trapianto di cellule staminali ematopoietiche per disturbi specifici rimane poco chiara.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Shearer WT, Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.
2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.
3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017. doi: 10.1089/hum.2016.064
4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4
Punti chiave
Si consideri un'immunodeficienza primaria se le infezioni sono particolarmente frequenti o gravi, in particolare se si verificano in membri della famiglia o se i pazienti hanno mughetto, ulcere orali, parodontite o certe lesioni cutanee.
Eseguire un esame obiettivo completo, compresa la pelle, tutte le mucose, i linfonodi, la milza, e il retto.
Iniziare i test con emocromo con formula (con differenziale manuale), i livelli quantitativi di immunoglobuline, titoli anticorpali e test cutaneo di ipersensibilità ritardata.
Selezionare test aggiuntivi in base al tipo di difetto del sistema immunitario che si sospetta (umorale, cellulare, cellula fagocitica o complementare).
Analizzare il feto (p. es., utilizzando sangue fetale, villi coriali, o cellule amniotiche in coltura) se è noto che i membri della famiglia hanno un disturbo di immunodeficienza.
Insegnare ai pazienti come evitare le infezioni, somministrare i vaccini indicati, evitare i vaccini con virus vivi, e prescrivere una profilassi antibiotica per i pazienti affetti da alcuni disturbi.
Considerare la terapia sostitutiva continua con immunoglobuline per le carenze di anticorpi e il trapianto di cellule staminali emopoietiche per le immunodeficienze gravi, in particolare le immunodeficienze da cellule T.
Anche se la terapia genica è ancora in fase di sperimentazione, i progressi potrebbero rendere questa opzione praticabile nel futuro.
