La terapia oncologica sistemica comprende la chemioterapia (ossia, chemioterapia convenzionale o citotossica), la terapia ormonale, la terapia mirata, e l'immunoterapia (vedi anche Panoramica sulla terapia del cancro). Il numero di terapie oncologiche disponibili è in rapido aumento. Il National Cancer Institute mantiene un elenco aggiornato dei farmaci usati per curare il cancro. L'elenco fornisce un breve riepilogo degli usi di ciascun farmaco e i collegamenti alle informazioni aggiuntive.
Il farmaco ideale colpirebbe solo le cellule tumorali e non avrebbe effetti avversi sulle cellule normali. Sebbene i farmaci chemioterapici più vecchi siano spesso tossici per le cellule normali, i progressi della genetica e della biologia cellulare e molecolare hanno portato allo sviluppo di farmaci più selettivi.
La maggior parte dei farmaci antitumorali è somministrata per via sistemica, di solito per via endovenosa o sottocutanea, ma alcuni sono somministrati per via orale. Dosaggi frequenti per lunghi periodi possono richiedere dispositivi di accesso impiantati per via endovenosa.
La resistenza alle terapie antitumorali è frequente. I meccanismi d'azione includono
Sovraespressione di geni bersaglio
Mutazione di geni bersaglio
Sviluppo di percorsi farmacologici metabolici alternativi
Inattivazione dei farmaci da parte delle cellule tumorali
Apoptosi difettosa nelle cellule tumorali
Perdita di recettori per gli ormoni
Per la chemioterapia, uno dei meccanismi di resistenza meglio caratterizzati è l'iperespressione di MDR1, un trasportatore della membrana cellulare che causa l'efflusso di alcuni agenti (p. es., alcaloidi della vinca come la vinblastina, o la vincristina, taxani come il paclitaxel o il docetaxel, e antracicline come la daunorubicina, doxorubicina]) (1).
Riferimento generale
1. Bossennec M, Di Roio A, Caux C, Ménétrier-Caux C: MDR1 in immunity: friend or foe? Oncoimmunology 7(12):e1499388, 2018. doi:10.1080/2162402X.2018.1499388
Chemioterapia
Gli agenti chemioterapici citotossici sono classificati come (1)
Agenti alchilanti (comprendono le nitrosuree), che danneggiano il DNA (p. es., busulfano, clorambucile, cisplatino)
Antimetaboliti, che bloccano il DNA (p. es., azacitidina, fluorouracile, metotrexato)
Antibiotici antitumorali (comprendono le antracicline), che interferiscono con il DNA (p. es., bleomicina, daunorubicina, doxorubicina)
Inibitori mitotici, che interrompono la divisione cellulare (p. es., docetaxel, paclitaxel, vincristina)
Inibitori della topoisomerasi, che bloccano l'attività degli enzimi nelle cellule tumorali (p. es., etoposide, irinotecan)
Altri agenti chemioterapici che non rientrano in specifiche categorie (p. es., asparaginasi)
I farmaci citotossici danneggiano il DNA e uccidono molte cellule normali come quelle tumorali. Gli antimetaboliti, come il fluorouracile e il metotrexato, agiscono in fasi specifiche del ciclo cellulare e non hanno una relazione lineare dose-risposta. Al contrario, altri farmaci (p. es., agenti alchilanti, noti anche come reticolanti del DNA [cross-linking]) hanno una relazione dose-risposta lineare, uccidendo più cellule tumorali a dosi più elevate. A dosi elevate, gli agenti alchilanti danneggiano il midollo osseo.
Singoli farmaci possono guarire alcuni tipi di tumori (p. es., il coriocarcinoma, la leucemia a cellule capellute). Più comunemente, i regimi di associazione comprendenti farmaci con differenti meccanismi di azione e diversi profili di tossicità sono impiegati per aumentare l'efficacia, ridurre la tossicità dose-correlata e la probabilità di farmacoresistenza. Questi regimi comportano tassi di guarigione sostanziali (p. es., nella leucemia acuta, nel tumore del testicolo, nei linfomi, e, meno comunemente, nei tumori solidi quali il cancro ai polmoni e quello nasofaringeo). I regimi di associazione sono normalmente somministrati come cicli sequenziali di combinazioni di farmaci prestabilite. L'intervallo tra i cicli deve essere il più breve possibile che consenta il recupero dei tessuti normali. L'infusione continua può incrementare la distruzione cellulare con alcuni farmaci ciclo cellulare-specifici (p. es., il fluorouracile).
Per ciascun paziente, la probabilità di effetti avversi deve essere valutata rispetto alla probabilità di ottenere dei benefici. La funzionalità d'organo deve essere valutata prima di somministrare farmaci con tossicità organo-specifica. La modifica della dose o l'esclusione di alcuni farmaci possono essere necessarie nei pazienti con malattie polmonari (p. es., bleomicina), insufficienza renale (p. es., metotrexato), disfunzione epatica (p. es., taxani) o malattie cardiache (daunorubicina, ciclofosfamide).
Nonostante queste precauzioni, è frequente riscontrare effetti avversi indotti da chemioterapia citotossica. I tessuti normali in genere colpiti sono quelli con il più alto tasso intrinseco di ricambio: il midollo osseo, i follicoli piliferi e l'epitelio del tratto gastrointestinale.
La diagnostica per immagini (TC, RM, PET) è spesso eseguita dopo 2 o 3 cicli di terapia per valutare la risposta. La terapia continua nei pazienti il cui cancro risponde alla chemioterapia e in quelli con malattia stabile. Nei pazienti il cui tumore progredisce, il regime farmacologico viene spesso cambiato o arrestato.
Riferimento per la chemioterapia
1. National Cancer Institute: Major Categories of Chemotherapy Agents. SEER Training Modules. December 21, 2023.
Terapia endocrina (ormonale)
La terapia endocrina utilizza agonisti o antagonisti, in genere per ridurre il livello sierico di uno specifico ormone, per trattare, per prevenire le recidive, o talvolta per prevenire lo sviluppo di un cancro. Può essere usata da sola o combinata con altre terapie.
La terapia endocrina è particolarmente utile nei tumori della mammella positivi per i recettori degli estrogeni e nel cancro della prostata, il quale cresce in risposta agli androgeni. Altri tumori con recettori ormonali, come i tumori dell'endometrio o alcuni tipi istologici di cancro ovarico (p. es., di sieros i di basso grado), sono talvolta trattati con terapia endocrina.
Diverse classi di farmaci con meccanismi diversi sono utilizzate come terapia endocrina per il trattamento del cancro. La maggior parte delle terapie endocrine riduce i livelli ormonali. Un'eccezione è l'uso dei progestinici nel carcinoma endometriale avanzato.
Le terapie endocrine che riducono i livelli di estrogeni comprendono:
Inibitori dell'aromatasi (p. es., letrozolo, anastrozolo, exemestane): prevenire la conversione degi androgeni in estrogeni inibendo l'enzima aromatasi
Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM [Selective estrogen receptor modulators]; p. es., tamoxifene, toremifene, raloxifene): si legano in modo competitivo ai recettori degli estrogeni nel tessuto maligno bersaglio (p. es., la mammella); tipicamente agiscono come agonisti del recettore degli estrogeni in altri tessuti selezionati (p. es., il tamoxifene è un agonista del recettore degli estrogeni nell'endometrio)
Down-regolatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD [Selective estrogen receptor downregulators]; p. es., fulvestrant): si legano in modo competitivo ai recettori degli estrogeni in tutti i tessuti mediante un legame competitivo e la downregulation del recettore degli estrogeni
Inoltre, alcune donne in premenopausa con carcinoma mammario con recettori degli estrogeni positivi sono trattate con soppressione ovarica utilizzando agonisti (p. es., leuprolide) o antagonisti (p. es., elagolix) dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Questo schema non è usato come una terapia endocrina diretta, ma piuttosto per indurre uno stato di menopausa e consentire l'uso di inibitori dell'aromatasi.
Le terapie endocrine che riducono i livelli di androgeni comprendono:
Antagonisti e agonisti del GnRH: diminuiscono la secrezione di GnRH (gli agonisti inizialmente aumentano, ma poi diminuiscono, la secrezione), con conseguente diminuzione dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante e conseguente diminuzione della produzione di testosterone
Antiandrogeni (p. es., flutamide, enzalutamide): si legano in modo competitivo ai recettori degli androgeni
Le terapie endocrine che riducono i livelli ormonali causano sintomi correlati al deficit ormonale, comprese le vampate di calore. Gli antagonisti androgeni possono anche indurre una sindrome metabolica che aumenta i rischi di diabete e di malattie cardiache.
Immunoterapia
La terapia immunitaria (vedi anche Immunoterapia del cancro) è divisa in 2 forme:
Attiva: il trattamento è mediato dall'immunità attiva e mira a provocare o amplificare la risposta immunitaria antitumorale di un paziente
Adottiva: il trattamento è mediato dall'immunità passiva e prevede la somministrazione di anticorpi o di cellule
L'immunoterapia attiva può coinvolgere vaccini, cellule T modificate provenienti dal paziente (p. es., cellule CAR-T [chimeric antigen receptor]) o alcuni tipi di anticorpi monoclonali che attivano il sistema immunitario del paziente contro il cancro (p. es., inibitori di checkpoint). Un altro esempio di immunoterapia attiva è l'instillazione del bacillo di Calmette-Guérin (BCG) nella vescica dei pazienti con cancro della vescica.
La terapia immunitaria adottiva spesso consiste nel dare anticorpi monoclonali prodotto in laboratorio o somministrare cellule T modificate o cellule natural-killer (NK) provenienti da una persona sana a qualcuno con un cancro. A volte queste cellule sono geneticamente modificate inserendo una CAR antitumorale (chimeric antigen receptor). Altre forme di immunoterapia adottiva comprendono linfochine e citochine come interferoni e interleuchine. Questi piccoli peptidi di segnalazione facilitano l'interazione tra le cellule coinvolte nella risposta immunitaria, ma sono meno largamente utilizzati nella terapia del cancro.
Vaccini
I vaccini progettati per innescare o aumentare la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali sono stati ampiamente studiati e hanno in genere fornito pochi benefici. Tuttavia, il sipuleucel-T, un vaccino autologo derivato da cellule dendritiche è disponibile per il trattamento del cancro della prostata, e il bacillo di Calmette-Guérin viene utilizzato nel trattamento del carcinoma vescicale superficiale.
Più importanti sono i vaccini progettati per prevenire il cancro correlato al virus. Gli esempi comprendono i vaccini contro il papillomavirus umano (HPV), che possono prevenire i tumori cervicali e anali (e verosimilmente i tumori alla testa, del collo e delle tonsille) e i vaccini contro il virus dell'epatite B, che possono prevenire il cancro al fegato.
Cellule T modificate
In questa tecnica, le cellule T vengono rimosse dal sangue di un paziente affetto da cancro, modificate geneticamente per riconoscere un antigene correlato al cancro e reinfuse al paziente. L'esempio più comune di questa strategia sono le cellule T (cellule T CAR) del recettore chimerico dell'antigene. Le cellule CAR-T sono una terapia efficace in pazienti con leucemia linfoblastica acuta, linfomi a cellule B e mieloma multiplo (1). Le terapie con cellule CAR-T comprendono il tisagenlecleucel per i pazienti giovani con leucemia linfoblastica acuta avanzata, l'axicabagene ciloleucel per i linfomi avanzati e il brexucabagene autoleucel e il lisocabagene maraleucel per i pazienti con linfomi a cellule B, e l'idecabtagene vicleucel e il ciltacabtagene autoleucel per il mieloma multiplo. Non si sono ancora dimostrati efficaci nei tumori solidi.
Le tecniche correlate comportano la crescita delle cellule T estratte in una coltura e la loro attivazione mediante l'esposizione alla linfochina interleuchina-2 (IL-2). In alternativa, le cellule T possono essere estratte dal tumore del paziente, coltivate per creare una quantità maggiore e poi reinfuse.
Anticorpi monoclonali
Gli anticorpi monoclonali sono ampiamente usati per trattare alcuni tipi di cancro. Gli anticorpi monoclonali possono essere diretti contro gli antigeni che sono specifici del cancro o sovraespressi sulle cellule tumorali. Possono anche essere diretti verso antigeni di linee cellulari presenti anche su cellule normali.
Alcuni anticorpi monoclonali sono somministrati direttamente; altri sono legati a un radionuclide o a una tossina. Questi anticorpi legati sono indicati come farmaci anticorpo-coniugati. Alcuni anticorpi sono bi-specifici, con un recettore diretto verso un antigene correlato al cancro e un altro verso un antigene sulle cellule T. L'obiettivo è quello di portare le cellule T al cancro per eradicarlo.
Il trastuzumab, un anticorpo diretto contro una proteina chiamata ERBB2, è attivo nei tumori al seno che esprimono questo antigene. Gli anticorpi anti-CD19 e anti-CD20 presenti sulle cellule B normali (rituximab) sono utilizzati per trattare i linfomi; gli anticorpi anti-CD30 (brentuximab vedotin) sono utilizzati per trattare il linfoma di Hodgkin, e gli anticorpi anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sono utilizzati per trattare la leucemia mieloide acuta.
Diversi anticorpi monoclonali attivano l'immunità anticancro inattiva o bloccata (terapia immunitaria attiva) legandosi agli inibitori del checkpoint immunitario, molecole coinvolte nell'inibizione naturale delle risposte immunitarie. Il blocco di questa inibizione libera la risposta immunitaria del paziente soppressa dal tumore. Le molecole bersaglio comprendono la cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4), la programmed cell death protein 1 (PD1) e i programmed cell death ligands 1 (PD-L1) e 2 (PD-L2). Gli inibitori di CTLA4 comprendono ipilimumab e tremelimumab. Gli inibitori della PD1 comprendono il cemiplimab, il ditoslimab, il nivolumab e il pembrolizumab, e gli inbitori della PD-1L comprendono l'atezolizumab, l'avelumab e il durvalumab. Questi farmaci sono usati per trattare diversi tumori solidi, da soli o in combinazione con la chemioterapia; essi non sono in genere efficaci contro i tumori del sangue e del midollo osseo.
Sono stati sviluppati anticorpi monoclonali anticancro che hanno come obiettivo 2 o 3 antigeni. Questi anticorpi monoclonali generalmente prendono di mira gli antigeni correlati al cancro e gli antigeni delle cellule T per potenziare l'uccisione delle cellule tumorali da parte delle cellule T. Il blinatumomab, che si lega al CD19 sulle cellule leucemiche linfoblastiche acute e al CD3 sulle cellule T, è un esempio.
Riferimento relativo all'immunoterapia
1. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):359-371. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
Farmaci differenzianti
Questi farmaci inducono differenziazione delle cellule tumorali. L'acido all-trans-retinoico e l'arsenico sono capaci di curare la leucemia promielocitica acuta. Altri farmaci in questa classe comprendono farmaci ipometilanti, come l'azacitidina e la decitabina, e farmaci con mutazioni bersaglio che bloccano la differenziazione. Esempi comprendono l'enasidenib e l'ivosidenib, che contrastano le mutazioni in IDH2 e IDH1. Un altro approccio utilizza il venetoclax, che inverte un blocco di differenziazione causato da BCL2. Gli agenti differenzianti sono inefficaci nella maggior parte dei tumori.
Inibitori dell'angiogenesi
I cancri solidi producono dei fattori di crescita che formano nuovi vasi sanguigni necessari per supportare la crescita tumorale. Sono disponibili vari farmaci che inibiscono questo processo. Il bevacizumab, un anticorpo monoclonale contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), è efficace contro i tumori renali e contro il cancro del colon. Gli inibitori del recettore di fattore di crescita vascolare endoteliale (anti-VEGF), come il sorafenib e il sunitinib, sono anche efficaci nei tumori ai reni e al fegato.
Terapie mirate
La maggior parte delle terapie mirate è diretta contro le vie di segnalazione delle cellule mediate dalla tirosina chinasi. Il miglior esempio sono gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), tra cui l'imatinib, il dasatinib, il ponatinib, il bosutinib, l'asciminib, e il nilotinib, che sono estremamente efficaci nella leucemia mieloide cronica.
Molti tumori epiteliali presentano mutazioni che attivano vie di stimolazione senza il bisogno di un'interazione tra ligando e recettore, determinando una proliferazione continua di cellule tumorali. Questi geni mutati comprendono quelli dei recettori dei fattori di crescita e le proteine a valle che trasmettono messaggi ai nuclei. Esempi di terapie mirate di questo tipo comprendono l'erlotinib, il gefitinib, e l'osimertinib, che inibiscono la via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Questi farmaci sono efficaci soprattutto nel tumore ai polmoni. Gli inibitori della poli-adenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) sono usati per trattare i tumori ovarici e mammari ereditari e comprendono l'olaparib, il rucaparib, il niraparib e il talaparib. Altri esempi comprendono gli inibitori non specifici di JAK1/2, il ruxolitinib, il fedratinib, il pacritinib, e il momelotinib, utilizzati per trattare le neoplasie mieloproliferative, e il selinexor, che inibisce il trasporto di proteine dal nucleo al citoplasma, e diminuisce la proliferazione cellulare ed è efficace nel mieloma multiplo.
Un'altra direzione nella terapia mirata del cancro è quella di utilizzare farmaci che inibiscono il prodotto genico di una mutazione indipendente dal tipo di cancro. Esempi sono farmaci come vemurafenib, dabrafenib e encorafenib, che inibiscono la proteina prodotta da una mutazione nel BRAF. Questa mutazione è frequente nel melanoma ma si verifica anche in alcune leucemie. Un altro esempio sono i farmaci che inibiscono le proteine anomale derivanti da mutazioni del MEK, tra cui il trametinib, il cobimetinib e il binimetinib.
Terapia genica
La terapia genica del cancro non ha avuto successo finora, tranne che per lo sviluppo delle cellule CAR-T (chimeric antigen receptor-T-cells).
Editing genico
La modifica dei geni con il CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9 (CRISPR-associated protein 9) possa essere utile in alcuni tumori da sola o in combinazione con altre terapie antitumorali. Un esempio in biologia sintetica è l'alterazione dell'espressione dell'antigene sulle cellule normali in modo tale che non vengano uccise dagli anticorpi monoclonali CAR-T o bi-specifici. La terapia genica con CRISPR/Cas9 viene utilizzata per il trattamento della drepanocitosi grave e della beta-talassemia trasfusione-dipendente.
Terapia genica mirata
La terapia genica mirata si riferisce a terapie dirette contro uno specifico gene o prodotto genico ritenuto importante nella causa o nella progressione di un tumore piuttosto che al sito anatomico (p. es., mammella) o al tipo di cellula. Per esempio, i pazienti con una mutazione del gene BRAF potrebbero essere trattati con un inibitore di BRAF indipendentemente dal fatto che abbiano un melanoma o una leucemia. Le terapie mirate sono tipicamente identificate dall'analisi genetica del tumore del paziente. Un esempio di terapia mirata è l'uso di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) (p. es., imatinib, dasatinib, nilotinib) nella leucemia mieloide cronica, un tumore causato da una mutazione (BCRABL1). Tuttavia, la maggior parte dei tumori è causata da 10 o anche 100 mutazioni, rendendo l'approccio notevolmente più complesso.
Farmaci diretti contro la mutazione FLT3 (midostaurina) e l'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) (enasidenib) e IDH1 (ivosidenib) sono divenuti disponibili per il trattamento di alcune forme di leucemia mieloide acuta e mastocitosi sistemica (midostaurina). Altri farmaci che si legano ai recettori del VEGF e dell'EGFR sono in genere piccole molecole inibitrici delle chinasi (p. es., sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).
In alcune condizioni ematologiche, come la mielofibrosi associata a policitemia vera e la mielofibrosi mieloproliferativa associata a neoplasia, vengono utilizzati gli inibitori JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).
I farmaci diretti contro la poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) sono disponibili per il carcinoma ovarico con mutazione di BRCA, il carcinoma delle tube di Falloppio e il carcinoma peritoneale. Questi farmaci comprendono l'olaparib, il rucaparib, e il niraparib. Gli effetti avversi includono la tossicità midollare (p. es., infezione, sanguinamento), affaticamento, diarrea, mal di testa, vertigini e anomalie del fegato e dei reni.
Virus oncolitici
Alcuni virus, chiamati virus oncolitici, sembrano uccidere selettivamente o relativamente selettivamente le cellule tumorali, stimolare il sistema immunitario a colpirle, o entrambi. L'unico virus oncolitico disponibile negli Stati Uniti è il talimogene laherparepvec, che viene iniettato nel cancro nei pazienti con melanoma. Questo virus, un herpes virus modificato, è progettato per produrre una proteina che stimola una risposta antitumorale immuno-mediata e per esprimere una proteina che ha effetti simili. Poiché il virus è geneticamente modificato, potrebbe essere considerato come una forma indiretta di terapia genica.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Lista aggiornata del National Cancer Institute's degli agenti usati per trattare il cancro
