La sindrome da iper-IgM è un deficit di immunoglobulina (Ig) caratterizzato da livelli sierici normali o elevati di IgM e da riduzione o assenza delle altre Ig sieriche, con conseguente predisposizione alle infezioni batteriche. La diagnosi comprende la citometria a flusso per l'espressione del ligando del CD40 e i test genetici. Il trattamento consiste nell'immunoglobulina sostitutiva e nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La neutropenia grave può essere trattata con G-CSF.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi da immunodeficienza e Approccio al paziente con un disturbo da immunodeficienza.)
La sindrome da iper-IgE è un'immunodeficienza primitiva che comporta un deficit combinato dell'immunità cellulare e umorale. Può essere
Legata all'X (la maggior parte dei casi)
Autosomica recessiva
Le manifestazioni variano a seconda della mutazione e della sua localizzazione.
Sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X
La maggior parte dei casi è legata al cromosoma X e causata da mutazioni in un gene del cromosoma X che codifica una proteina (ligando del CD154 o CD40) sulla superficie delle cellule helper T attivate. In presenza di citochine, il ligando del CD40 normale interagisce con le cellule B e quindi attiva il segnale per passare da cellule B producenti IgM a cellule B producenti IgA, IgG o IgE. Nella sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X, i linfociti T sono privi di un ligando del CD40 funzionale e non possono inviare ai linfociti B il segnale per effettuare tale passaggio. Pertanto, i linfociti B producono solamente IgM; i livelli di IgM possono essere normali o elevati.
I pazienti con la forma legata all'X possono avere neutropenia grave e spesso durante la prima infanzia vanno incontro a polmonite da Pneumocystis jirovecii. Il tessuto linfoide è molto scarso poiché l'assenza del segnale del legante di CD40 non attiva i linfociti B. Altrimenti, la manifestazione clinica è simile a quella dell'agammaglobulinemia legata al cromosoma X e comprende infezioni ricorrenti sinusali e polmonari da batteri piogeni nei primi 2 anni di vita. La predisposizione alle infezioni da Cryptosporidium può essere aumentata. Molti pazienti muoiono prima della pubertà e quelli che vivono più a lungo spesso vanno incontro a cirrosi o linfomi a cellule B.
Sindrome da iper-IgM autosomica recessiva
Nella sindrome da iper-IgM autosomica recessiva con mutazione del CD40, le manifestazioni sono simili a quelle della forma legata al cromosoma X.
Almeno 4 forme autosomiche recessive presentano un deficit dei linfociti B. In 2 di queste forme (deficit di citidina deaminasi o di uracil-DNA glicosilasi attivazione-indotta), i livelli sierici di IgM sono molto più alti rispetto alla forma legata al cromosoma X; è presente iperplasia linfoide (che comprende linfoadenomegalia, splenomegalia e ipertrofia tonsillare) e possono essere presenti patologie autoimmuni. La leucopenia è assente.
Diagnosi della sindrome da iper-IgM
Espressione del ligando del CD40 e test genetici
La diagnosi di sindrome iper-IgM viene sospettata su criteri clinici, comprese infezioni sinopolmonari ricorrenti, diarrea cronica e iperplasia linfoide. Sono misurati i livelli serici di Ig; livelli sierici normali o elevati di IgM e riduzione o assenza delle altre immunoglobuline confermano la diagnosi. Deve essere eseguita la citometria a flusso per analizzare l'espressione del ligando del CD40 sulla superficie delle cellule T.
Quando possibile, la diagnosi è confermata dal test genetico. lI test genetico prenatale può essere proposto a donne in gravidanza se hanno una storia familiare di carenza del ligando del CD40. Il test genetico di altri familiari non è eseguito di routine.
Altri risultati di laboratorio comprendono un numero ridotto di cellule B memoria (CD27) e assenza di cellule B memoria class-switched (IgD-CD27).
I familiari di pazienti noti devono essere testati se hanno un quadro clinico compatibile con la malattia.
Trattamento della sindrome da iper-IgM
Terapia di sostituzione profilattica delle immunoglobuline (IgG) e talvolta trimetoprim/sulfametossazolo
Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) per la neutropenia grave
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche quando possibile
Il trattamento della sindrome da iper-IgM in genere comprende terapia di sostituzione delle immunoglobuline. La neutropenia grave può essere trattata con G-CSF (1).
Ai pazienti con forma legata al cromosoma X o mutazioni di CD40 sono somministrati trimetoprim/sulfametossazolo profilattico per prevenire P. jirovecii e sono prese precauzioni ambientali per ridurre il rischio di infezione da Cryptosporidium (vedi Gastroenterite: prevenzione). Tuttavia, poiché la prognosi è infausta, è preferibile il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che può essere curativo, se è disponibile un fratello donatore HLA-identico.
Riferimento relativo al trattamento
1. França TT, Barreiros LA, Al-Ramadi BK, Ochs HD, Cabral-Marques O, Condino-Neto A: CD40 ligand deficiency: treatment strategies and novel therapeutic perspectives. Expert Rev Clin Immunol 15(5):529–540, 2019. doi:10.1080/1744666X.2019.1573674
