L'immunodeficienza combinata grave è caratterizzata dall'assenza o da un numero ridotto di linfociti T e da un numero ridotto, elevato o normale di linfociti B e di cellule natural killer. La maggior parte dei neonati sviluppa infezioni opportunistiche nei primi 3 mesi di vita. La diagnosi si pone mediante rilevamento di linfocitopenia, assenza o spiccata riduzione dei linfociti T e alterazione delle risposte proliferative linfocitarie ai mitogeni. I pazienti devono essere mantenuti in ambienti protetti; il trattamento definitivo consiste nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi da immunodeficienza e Approccio al paziente con un disturbo da immunodeficienza.)
L'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) è un'immunodeficienza primitiva condeficit combinato umorale e cellulare. È causata da mutazioni in uno qualsiasi dei diversi geni (p. es., per le forme autosomiche recessive, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C[PTPRC, o CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] e 2 [RAG2]). Esistono varie forme di immunodeficienza grave combinata che sono difetti autosomici recessivi, quindi per il neonato affetto da immunodeficienza grave combinata, lo stesso gene deve essere mutato su entrambi i cromosomi.
Esistono 4 diversi fenotipi linfocitari anomali:
Cellula B positiva, cellula natural killer negativa
Cellula B negativa, cellula natural killer positiva
Cellula B negativa, cellula natural killer negativa
Cellula B positiva, cellula natural killer positiva
Nella maggioranza delle forme di immunodeficienza grave combinata, le cellule T sono assenti (T-); il numero dei linfociti B e/o cellule natural killer può essere basso o assente (B-; NK-) o alto o normale (B+, NK+), a seconda della forma di immunodeficienza grave combinata. Tuttavia, i linfociti B, anche se numericamente normali, sono funzionalmente inattivi per l'assenza di linfociti T. La funzione delle cellule natural killer di solito è compromessa.
La forma più frequente di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) è legata al cromosoma X. Interessa la catena gamma comune del recettore dell'IL-2 (un componente di almeno 6 dei recettori per le citochine) e pertanto causa una malattia grave; il fenotipo è T-B+ NK-. È il risultato di una mutazione nel gene del recettore ϒ dell'IL-2 (IL-2RG).
La 2a forma più diffusa è causata dal deficit di adenosina deaminasi, che provoca l'apoptosi dei precursori dei linfociti B, T e natural killer; il fenotipo è T-B- natural killer-.
Un'altra forma molto diffusa è causata dal deficit della catena alfa del recettore dell'IL-7; il fenotipo è T-B+ NK+.
Le mutazioni nel gene attivante la ricombinazione 1-2 (RAG1 o RAG2) rappresentano un fenotipo T-B-NK+ di immunodeficienza combinata grave.
La sindrome di Omenn è un altro fenotipo T-B-NK+ di immunodeficienza combinata grave. È in genere il risultato di un allele RAG inesistente e quindi è comunemente indicato come un'immunodeficienza combinata grave atipica, o un'immunodeficienza combinata grave "leaky". È una forma autosomica recessiva di immunodeficienza combinata grave. Frequentemente i livelli di IgA, IgG ed IgM sono bassi mentre sono elevati i livelli di IgE ed eosinofilia. Questi pazienti di solito hanno un grado variabile di linfopenia con un basso numero di cellule T e B e presentano infiammazione e linfoadenopatia.
L'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) da deficit di Artemis è un tipo raro che si verifica principalmente nei bambini di origine Apache o Navajo. È il risultato di una mutazione di DCLRE1C.
Sintomatologia dell'immunodeficienza combinata grave
Entro i 6 mesi di vita, la maggior parte dei neonati con immunodeficienza grave combinata sviluppa candidosi sistematica, infezioni virali persistenti, polmonite da Pneumocystis jirovecii e diarrea con conseguente difficoltà di accrescimento. Alcuni presentano la malattia del trapianto contro l'ospite dovuta ai linfociti materni o a emotrasfusioni. Altri neonati giungono all'osservazione all'età di 6-12 mesi. I pazienti con sindrome di Omenn possono sviluppare dermatite esfoliativa, eritrodermia, desquamazione, alopecia, diarrea cronica, difficoltà di accrescimento, linfoadenopatia, eosinofilia, epatosplenomegalia ed elevati livelli sierici di IgE. Il deficit di adenosina deaminasi può causare alterazioni ossee. In tutte le forme il timo è estremamente piccolo, e il tessuto linfoide può essere ridotto o assente.
Tutte le forme di immunodeficienza grave combinata sono letali nel periodo infantile a meno che non siano diagnosticate e trattate precocemente.
Diagnosi dell'immunodeficienza combinata grave
Screening neonatale di routine mediante il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T
Anamnesi di infezioni persistenti
Conta dei globuli bianchi
Saggi di stimolazione con mitogeno e antigene vaccinico
Lo screening di tutti i neonati attraverso il test del circuito di escissione del recettore delle cellule è spesso raccomandato e in molti stati americani viene eseguito di routine.
L'immunodeficienza grave combinata è sospettata nei neonati con un'anamnesi positiva a infezioni persistenti o altre manifestazioni caratteristiche. Si effettua emocromo con formula, con conta totale e differenziale di globuli bianchi; sono misurati i livelli di immunoglobuline. Sono valutate le risposte a mitogeni e antigeni vaccinici standard per valutare i globuli bianchi e la funzionalità degli anticorpi.
La malattia è diagnosticata in pazienti con:
Linfopenia
Un basso numero o assenza di linfociti T
Assenza di risposta proliferativa dei linfociti ai mitogeni
Altri test sono eseguiti per determinare il tipo di immunodeficienza grave combinata; essi includono la citometria a flusso per valutare T, B, e il conteggio delle cellule natural killer. Sono misurati livelli di adenosina deaminasi e di fosforilasi dei nucleosidi purinici nei globuli bianchi, globuli rossi e fibroblasti. Si possono effettuare i test di inattivazione X per determinare se è un'immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X.
Per determinare la gravità e la prognosi, i medici spesso dosano nei pazienti le mutazioni comuni che sono caratteristici di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) (p. es., IL-2RG, RAG1 e RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Il test genetico dei parenti non è raccomandato.
Trattamento dell'immunodeficienza combinata grave
Isolamento inverso
Terapia di supporto utilizzando terapia sostitutiva con immunoglobuline, antibiotici e antifungini
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Ripristino enzimatico per carenza di adenosina deaminasi
Terapia genica per immunodeficienza grave combinata da deficit di adenosina deaminasi
I pazienti con immunodeficienza grave combinata devono essere tenuti in isolamento inverso.
Il trattamento con terapia sostitutiva con immunoglobuline, antibiotici (compresa la profilassi per P. jirovecii) e antimicotici può aiutare a prevenire infezioni, ma non è risolutivo.
Nel 90-100% dei neonati affetti da immunodeficienza grave combinata o dalle sue varianti, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da fratello HLA-identico, misto a colture di leucociti da fratello compatibile ripristina l'immunità. Quando un fratello HLA-identico non è disponibile, possono essere impiegate cellule staminali ematopoietiche aploidentiche di un genitore, rigorosamente purificato dai linfociti T. Se l'immunodeficienza grave combinata è diagnosticata entro i primi 3 mesi di vita, la percentuale di sopravvivenza dopo il trapianto con ciascun tipo di cellule staminali ematopoietiche è pari al 96%. La chemioterapia pre-trapianto è inutile in quanto i pazienti non hanno linfociti T e perciò non possono rigettare il trapianto.
I pazienti con deficit di adenosina deaminasi non sottoposti a trapianto di cellule staminali possono essere trattati con iniezioni di adenosina deaminasi bovina in forma modificata con glicole polietilenico 1 o 2 volte/settimana.
La terapia genica ha avuto successo nell'immunodeficienza grave combinata con deficit di adenosina deaminasi, e non sono state segnalate leucemie o linfomi post-trattamento. Una delle pubblicazioni ha mostrato risultati altamente favorevoli della terapia genica in 50 ADA-SCID (1). La terapia genica si è anche dimostrata efficace nell'immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X ma ha causato leucemie a cellule T, precludendone l'uso. La terapia genica per altre forme di immunodeficienza grave combinata (SCID, severe combined immunodeficiency) è in fase di studio, tra cui l'iscrizione aperta a studi clinici per ADA-SCID e SCID X-linked. Un piccolo studio recente ha mostrato risultati favorevoli della terapia genica in caso di immunodeficienza grave combinata (SCID, Artemis-SCID) (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
2. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Punti chiave
Sospettare un'immunodeficienza grave combinata se i bambini hanno infezioni ricorrenti, malattia del trapianto contro l'ospite o dermatite esfoliativa.
La diagnosi viene confermata se i pazienti presentano linfocitopenia, numero di linfociti T insufficiente e nessuna risposta proliferativa linfocitaria ai mitogeni.
Determinare T, B, e il conteggio delle cellule natural killer per identificare il tipo di immunodeficienza grave combinata.
Somministrare immunoglobuline e antimicrobici per la profilassi.
Eseguire precocemente trapianto di cellule staminali ematopoietiche quando possibile.
Se i pazienti con immunodeficienza grave combinata da deficit di adenosina deaminasi non ricevono un midollo osseo, utilizzare la sostituzione di adenosina deaminasi e talvolta la terapia genica.
