Иммунотерапевтические препараты используются для модификации иммунных механизмов. Использование этих агентов быстро развивается; продолжают разрабатываться новые классы, новые агенты и новые способы использования существующих агентов. Разработан ряд иммунотерапевтических препаратов различных классов (см. также таблицу Клиническое использование некоторых иммунотерапевтических агентов [Some Immunotherapeutic Agents in Clinical Use]):
Моноклональные антитела
Фузионные белки
Растворимые цитокиновые рецепторы
Рекомбинантные цитокины
Низкомолекулярные миметики
Клеточные виды терапии
Некоторые иммунотерапевтические препараты для клинического применения
Возбудитель | Эффекты | Некоторые показания* |
|---|---|---|
Моноклональные антитела† | ||
Абциксимаб | Рецептор тромбоцитарного антигликопротеина IIb/IIIa | Профилактика сердечных ишемических осложнений у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, или у пациентов высокого риска с острым коронарным синдромом |
Адалимумаб | Анти-ФНО-альфа | Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Неинфекционный увеит Хронический бляшечный псориаз |
Алемтузумаб | Антитела к В-лимфоцитам (CD52) | В-клеточный ХЛЛ Рецидивирующий рассеянный склероз |
Алирокумаб | Антагонист пропротеинконвертазы 9-ого субтилизин-кексинового типа | Снижение ЛПНП, как дополнение к диете и статинам, у взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ишемической болезнью сердца |
Атезолизумаб | Анти-PD-L1 | Переходно-клеточная (уротелиальная) карцинома Трижды негативный рак молочной железы Меланома с положительной мутацией BRAF V600 Альвеолярная саркома мягких тканей |
Авелумаб | Анти-PD-L1 | |
Базиликсимаб | Антитела к рецептору ИЛ-2 | |
Белимумаб | Антитела к стимулирующему белку В-лимфоцитов (анти-BLyS) | |
Бенрализумаб | Антитела к рецептору альфа ИЛ-5 | Эозинофильная астма |
Бевацизумаб | Анти-ФРЭС-A | Эпителиальный рак яичника, маточной трубы или первичный рак брюшины. HER2-отрицательный рак молочной железы Неплоскоклеточный НМРЛ |
Безлотоксумаб | Анти-Clostridioides (formerly, Clostridium) difficile токсин В | Инфекция, вызванная Клостридиум дифициле |
Блинатумомаб | Биспецифические: Анти-CD19 и анти-CD3c | Предшественник В-клеточного ОЛЛ |
Брентуксимаб ведотин | Анти-CD30 (связаны с антимитотическим препаратом монометиловым ауристатином E) | АККЛ или другие CD30-экспрессирующие Т-клеточные лимфомы |
Бродалумаб | Антитела к рецептору А ИЛ-17 | |
Brolucizumab | Анти-ФРЭС-A | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна |
Буросумаб | Анти-фактор роста фибробластов 23 | Х-сцепленная гипофосфатемия |
Канакинумаб | Анти-ИЛ-1 бета | Ювенильный идиопатический артрит Синдромы перемежающихся лихорадок: |
Caplacizumab | Антитела против фактора фон Виллебранда | Приобретенная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура |
Cemiplimab | Анти-PD-1 | НМРЛ |
Цертолизумаб (пегилированный Fab фрагмент) | Анти-ФНО-альфа | Рентген-негативный осевой спондилоартрит |
Цетуксимаб | Анти-EGFR | |
Crizanlizumab | Анти-P-селектин | |
Даратумумаб | Анти-CD38 | |
Деносумаб | Анти-RANKL | Гигантоклеточная опухоль кости Гиперкальциемия при злокачественных процессах Профилактика костных осложнений (например, переломы, боли в костях) у больных с множественной миеломой или метастазами в кости от плотных опухолей Для увеличения костной массы у мужчин, получающих андрогендепривационную терапию при раке простаты, и у женщин, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы при раке молочной железы |
Динутуксимаб | Анти-гликолипид GD2 | Детская нейробластома |
Дупилумаб | Антитела к рецептору альфа ИЛ-4 | Атопическая астма Хронический риносинусит с назальным полипозом |
Дурвалумаб | Анти-PD-L1 | |
Экулизумаб | Антитела к С5 компоненту комплемента | Атипичный гемолитико уремический синдром |
Элотузумаб | Анти-SLAMF7 | |
Emapalumab | Анти-ИФН-гамма | Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз |
Эмицизумаб | Биспецифические: анти-фактор IXa и анти-фактор X. | Профилактика или уменьшение эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией А |
Enfortumab vedotin | Анти-нектин-4, связанный с антимитотическим препаратом монометилауристатином E | Уротелиальный рак |
Эренумаб | Антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида | Профилактика мигрени |
Эволокумаб | Антагонист пропротеинконвертазы 9-ого субтилизин-кексинового типа | Снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с ишемической болезнью сердца Снижение уровня холестерина ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии или атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях |
Fremanezumab | Антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида | Профилактика мигрени |
Galcanezumab | Антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида | Профилактика мигрени |
Гемтузумаб (в РФ не зарегистрирован) | Конъюгат озогамицина с анти-CD33 антителом | CD33 + острый миелоидный лейкоз |
Голимумаб | Анти-ФНО-альфа | |
Гуселькумаб | Анти-ИЛ-23 | |
Ибализумаб | Анти-CD4 | |
Ибритумомаб тиуксетан | Антитела к CD20, связанные с воздействием радиоактивного препарата иттрия 90 | B-клеточная неходжкинская лимфома |
Идурацизумаб | Анти-дабигатран | Купирование антикоагулянтного эффекта дабигатрана при необходимости экстренного хирургического вмешательства/неотложных процедур или при угрожающем жизни или неконтролируемом кровотечении. |
Инфликсимаб | Анти-ФНО-альфа | |
Инотузумаб | Конъюгат озогамицина с анти-CD22 антителом | Предшественник В-клеточного ОЛЛ |
Ипилимумаб | Анти-CTLA-4 | |
Isatuximab | Анти-CD38 | |
Иксекизумаб | Анти-ИЛ-17A | |
Lanadelumab | Ингибитор плазматического калликреина | |
Меполизумаб | Анти-ИЛ-5 | Эозинофильная астма Хронический риносинусит с назальными полипами |
Mogamulizumab | антитела к CCR4 | |
Moxetumomab pasudotox | Антитело CD22, связанное с усеченной формой экзотоксина Pseudomonas PE38 | Волосатоклеточный лейкоз |
Натализумаб | Анти-интегрин альфа-4 | |
Нецитумумаб | EGFR1 | Плоскоклеточный НМРЛ |
Ниволумаб | Анти-PD-1 | Рак пищевода и рак желудочно-пищеводного тракта |
Обилтоксаксимаб | Антитело к протективному антигену Bacillus anthracis | Ингаляционная форма сибирской язвы (используется с антибиотиками) |
Обинутузумаб | Анти-CD20 | Фолликулярная лимфома |
Окрелизумаб | Анти-CD20 | |
Офатумумаб | Анти‒CD20 | |
Омализумаб | Анти-IgE | |
Паливизумаб | Анти-респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) F-белок. | Профилактика серьезных заболеваний нижних дыхательных путей, вызванных РСВ инфекцией |
Панитумумаб | Анти-EGFR | |
Пембролизумаб | Анти-PD-1 | В-клеточная лимфома Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода Плоскоклеточный рак пищевода |
Пертузумаб | Анти-HER2 | |
Polatuzumab | Анти-CD79b | В-клеточная лимфома |
Рамуцирумаб | Анти-VEGFR-2 | Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода |
Ранибизумаб | Анти-ФРЭС | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна Макулярный отек в результате окклюзии центральной вены сетчатки Диабетический макулярный отек Миопическая хориоидальная неоваскуляризация |
Ravulizumab | Anti-C5 | Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Атипичный гемолитико уремический синдром |
Раксибакумаб | Антитело к протективному антигену Bacillus anthracis | Ингаляционная сибирская язва |
Реслизумаб | Анти-ИЛ-5 | Эозинофильная астма |
Risankizumab | Anti-IL-23p19 | |
Ритуксимаб | Anti–CD20 | CD20 положительные В-клеточные лимфомы Лейкозы |
Romosozumab | Анти-склеростин | |
Сарилумаб | Антитела к рецептору ИЛ-6 | |
Секукинумаб | Анти-ИЛ-17A | Нерадиографический аксиальный спондилоартрит |
Силтуксимаб (в РФ не зарегистрирован) | Анти-ИЛ-6 | Мультицентрическая болезнь Кастлемана |
Сотровимаб | Анти-SARS-Cov-2 консервативный эпитоп спайк | |
Teprotumumab | Антитела к рецептору ИФР-1 | |
Тилдракизумаб | Анти-ИЛ-23 | |
Тоцилизумаб | Антитела к рецептору ИЛ-6 | Ювенильный идиопатический артрит Синдром высвобождения цитокинов после лечения CAR Т-клетками |
Тозитумомаб (в РФ не зарегистрирован) | Антитела к CD20, связаные с радиоактивным йодом [131I] | |
Трастузумаб | Анти-HER2 | HER2-позитивный рак молочной железы HER2+ рак желудка или желудочно-пищеводного перехода |
Устекинумаб | Анти-IL-12 и -IL-23 | |
Ведолизумаб | Анти-интегрин-альфа-4-бета-7 | |
Фузионные белки | ||
Абатацепт (внеклеточный домен CTLA-4, слитый с Fc-областью IgG1) | Ингибирование активации Т-лимфоцитов | |
Афлиберцепт (части внеклеточных доменов VEGF, слитые с Fc-областью IgG1). | Ингибирование неоваскуляризации и сосудистой проницаемости | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна |
Денилейкин-дифтитокс (в РФ не зарегистрирован) (химерный белок ИЛ-2 и дифтерийного токсина) | Доставка токсина к CD25-компоненту рецептора ИЛ-2 | CD25+ кожная Т-клеточная лимфома |
Этанерцепт (гибрид ФНО-альфа-рецептора 2 CD120b с Fc-областью IgG1) | Снижение уровня ФНО | |
Растворимый рецептор цитокинов | ||
Анакинра (в РФ не зарегисрирован) (антагонист рецептора ИЛ-1, иногда пегилированный для достижения более длительного периода полувыведения) | Конкурентное ингибирование ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета | Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID) Дефицит антагониста рецепторов ИЛ-1 (DIRA) Пирофосфатная артропатия (псевдоподагра) |
Цитокины | ||
ИФН-альфа | Антипролиферативное и противовирусное действие | СПИД-ассоциированная саркома Капоши Хроническая миелоидная лейкемия Волосатоклеточный лейкоз |
ИФН-бета | Антипролиферативное и противовирусное действие | |
ИФН-гамма | Иммуностимулирующее и противовирусное действие | Инфекционный контроль при хроническом гранулематозном заболевании Злокачественный остеопетроз |
ИЛ-2 | Иммуностимулирующее действие | |
ИЛ-11 | Тромбопоэтический фактор роста | |
Г-КСФ | Стимуляция выработки гранулоцитов | Нейтропения |
ГМ-КСФ | Стимуляция выработки гранулоцитов и макрофагов/моноцитов | Нейтропения |
Клеточная терапия | ||
Axicabtagene ciloleucel (CAR-T-препарат) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | В-клеточная лимфома |
Сипулейцел-Т (в РФ не зарегистрирован) | Аутологичные циркулирующие ICAM-1+ мононуклеаров периферической крови, активированных фосфатазой предстательной железы кислоты и ГМ-КСФ | |
Tisagenlecleucel (препарат генной терапии CAR-T) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | Предшественник В-клеточного ОЛЛ В-клеточная лимфома |
* Многие иммунотерапевтические препараты одобрены для использования только в определенных подгруппах пациентов (например, в зависимости от возраста, подтипа и стадии заболевания, предыдущего лечения и т. д.). Они часто используются в сочетании с другими препаратами. Более подробную информацию можно найти в инструкции по назначению препарата. | ||
†не включены мАТ, используемые для диагностического тестирования и радиологической визуализации. Antibody Society ведет полный список терапевтических средств на основе антител, одобренных, а также тех, которые находятся на рассмотрении в регуляторных органах Соединенных Штатов и Европейского союза. | ||
АККЛ = анапластическая крупноклеточная лимфома; ОЛЛ = острый лимфобластный лейкоз; АНЦА = антинейтрофильные цитоплазматические антитела; ХАР = химерный антигенный рецептор; CD = кластер дифференцировки; ХЛЛ = хронический лимфолейкоз; CTLA = цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген; РЭФР = рецептор эпидермального фактора роста; Fc = кристаллизующийся фрагмент; Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ = гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; HER2 = рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа; ПРГШ = плоскоклеточный рак головы и шеи; ММА = молекула межклеточной адгезии; ИФН = интерферон; ИЛ = интерлейкин; ЛПНП = липопротеин низкой плотности; мАт = моноклональное антитело; МОБ = минимальная остаточная болезнь; НМРЛ = немелкоклеточный рак легкого; PD-L1 = лиганд запрограммированной смерти 1; RANKL = лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В; SLAMF7 = 7-й представитель семейства молекул активации сигнальных лимфоцитов; ФНО = фактор некроза опухоли; ФРСЭ-A = фактор роста сосудистого эндотелия-А; ФРСЭр = рецептор ФРСЭ. | ||
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела (мАТ) производятся in vitro для распознавания специфических антигенов (АГ)-мишеней; они используются для лечения солидных и гемопоэтических опухолей, воспалительных процессов и инфекций. Большинство клинически используемых мАТ нацелены на один антиген, но некоторые из них разработаны биспецифичными. Моноклональные антитела, клинически применяемые в настоящее время, включают:
Мышиные
Химерные
Гуманизированные
Полностью человеческий
Мышиные мАТ получают путем введения мышам заданного АГ, после чего из их селезенки берутся В-клетки, способные вырабатывать АТ, специфичные к этому заданному АГ, объединяют эти клетки с бессмертными клетками миеломы мышей; получив таким образом гибридные клетки, их культивируют и получают продуцируемые ими АТ. Клиническое применение мышиных АТ ограничено, поскольку они индуцируют выработку антимышиных АТ, что может привести к болезни иммунных комплексов (реакция гиперчувствительности III типа), слабо активируют АПК и Т-лимфоциты и быстро выводятся.
Чтобы свести к минимуму проблемы, возникающие при использовании мышиных мАТ исследователи используют методики рекомбинантных ДНК для производства моноклональных антител, которые являются частично человеческими и частично мышиными. В зависимости от того, какую часть в составе АТ составляют человеческие молекулы, конечный продукт называют:
Химерным
Гуманизированным
Как в химерных, так и в гуманизированных моноклональных антителах процесс обычно начинается, как описано выше, с продуцирования клеток гибридом мышей, которые вырабатывают антитела к желаемому антигену. Затем ДНК нескольких или всех вариабильных участков мышиного АТ сшивается с ДНК человеческого иммуноглобулина. Полученную ДНК помещают в клеточную культуру млекопитающих, которая затем экспрессирует конечный ген, продуцирующий желаемое АТ. Если часть мышиного гена по всему вариабельному участку сшита с частью гена человеческого константного региона, то антитела, вырабатываемые в результате активности такого гена, называются «химерными». Если мышиный ген используют только для АГ-связывающего участка гипервариабельного региона в составе вариабельного региона, антитела называются «гуманизированными».
Химерные моноклональные антитела активируют антиген-презентирующие клетки (АПК) и Т-клетки более эффективно по сравнению с мышиными моноклональными антителами, но способны индуцировать продукцию человеческих антихимерных антител.
Гуманизированные моноклональные антитела против различных антигенов (АГ) доступны к применению в лечении колоректального рака, рака груди, лейкоза, аллергий, аутоиммунных патологий, отторжения трансплантатов и респираторной-вирусной синцитиальной инфекции.
Полностью человеческие мАТ получают с использованием трансгенных мышей, которые содержат гены человеческого иммуноглобулина или с использованием метода фагового дисплея (т.е., клонирования белков с помощью бактериофага) по отношению к генам иммуноглобулинов, выделенных из В-клеток человека. Полностью человеческие моноклональные антитела обладают пониженной иммуногенностью и, следовательно, могут иметь меньше побочных эффектов.
Моноклональные антитела, которые нацелены на молекулы контрольных точек как Т-клеток, так и опухолевых клеток (так называемые ингибиторы контрольных точек – см. таблицу Клиническое использование некоторых иммунотерапевтических агентов [Some Immunotherapeutic Agents in Clinical Use]) используются для предотвращения подавления противоопухолевых реакций и эффективного лечения некоторых резистентных до настоящего времени типов раковых заболеваний. Однако поскольку молекулы контрольных точек также принимают участие в иных типах иммунного ответа, ингибиторы контрольных точек могут вызывать тяжелые формы иммуноопосредованного воспалительного процесса и аутоиммунные ответы (как системные, так и специфические).
Фузионные белки
Данные гибридные белки получены посредством слияния генетических последовательностей, кодирующих целиком или частично синтез 2 различных белков; в итоге они будут кодировать желаемые свойства обеих исходных молекул (например, антиклеточный компонент в сочетании с клеточным токсином). Фармакокинетические свойства терапевтических белков могут быть улучшены сшивкой с другими полипептидами с более длительным периодом полувыведения (например, Fc область IgG).
Растворимые цитокиновые рецепторы
Растворимые варианты рецепторов цитокинов могут блокировать действие цитокинов, связываясь с ними, прежде чем они присоединятся к нормальному рецептору клеточной поверхности.
Этанерцепт – фузионный протеин, состоящий из двух сшитых идентичных цепей CD120b-рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа. Таким образом, данный биологический агент блокирует ФНО-альфа и применяется для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и бляшечного псориаза.
Рекомбинантные цитокины
Колониестимулирующие факторы (КСФ), такие, как эритропоэтин, гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и КСФ гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ) применяют для лечения пациентов, получающих химиотерапию, или после трансплантаций при заболеваниях крови или онкопатологиях и пациентов, имеющих хроническую нейтропению тяжелой степени (см. таблицу Клиническое применение некоторых иммунотерапевтических агентов [Some Immunotherapeutic Agents in Clinical Use]). Интерферон-альфа (ИФН-альфа) и ИФН-гамма применяются при лечении рака, иммунодефицитных состояний и вирусных инфекций. ИФН-бета используется для лечения рецидивирующего рассеянного склероза.
Анакинра (в РФ не зарегистрирована), используемая в лечении ревматоидного артрита, является рекомбинантным, слегка модифицированным негликозилированным антагонистом рецептора IL-1R; данный препарат прикрепляется к рецептору IL-1, тем самым, предотвращая связывание IL-1, но в противоположность IL-1 не активирует рецептор.
Клетки, экспрессирующие рецепторы цитокина, могут быть мишенями для модифицированных вариантов данного цитокина (а именно, денилейкин-дифтитокс (в РФ не зарегистрирован) – белок слияния, содержащий последовательности IL-2 и токсина дифтерии). Денилейкин (в РФ не зарегистрирован) используется при кожной Т-клеточной лимфоме, нацеливая токсин на клетки, экспрессирующие компонент CD25 рецептора ИЛ-2.
Низкомолекулярные миметики
Малые линейные пептиды, циклические пептиды и малые органические молекулы в настоящее время изучаются как агонисты или антагонисты широкого спектра действия. Скриниговые лаборатории пептидов и органических компонентов идентифицируют потенциальные миметики (например, агонисты рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и колоние-стимулирующего фактора гранулоцитов).
Клеточные виды терапии
Клетки иммунной системы больного обрабатывают (например, лейкаферезом) и активируют in vitro, а затем вновь вводят больному. Цель данного метода лечения состоит в том, чтобы усилить обычно недостаточный естественный иммунный ответ при раке. Методы активации клеток иммунитета включают использование цитокинов для стимуляции и увеличения числа противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов и пульсированного представления антиген-презентирующим клеткам, например, дендритным, опухолевого антигена. Перед тем как быть возвращенными пациенту, Т-клетки могут быть генетически сконструированными на экспрессию химерных антигенных рецепторов (CAR) или Т-клеточных рецепторов (TCR), способных распознавать опухолевые антигены; данный подход показал свою эффективность среди пациентов с лейкозом, а также в случае с лимфомой.
