Гранулематоз с полиангиитом (ГПА)

Характерно формирование гранулем с гистиоцитарными эпителиоидными клетками и часто с многоядерными гигантскими клетками. Также присутствуют плазменные клетки, лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы. Воспаление поражает ткани, также как и сосуды; васкулит может быть небольшим или крупным компонентом развития заболевания. Микронекроз, как правило, с нейтрофилами (микроабсцессы), происходит на ранних стадиях заболевания. Микронекроз развивается до макронекроза. Центральная зона некроза (так называемый географический некроз) окружена лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами и многоядерными гигантскими клетками. Эта область может быть окружена зоной пролиферации фибробластов и палисадообразно расположенных гистиоцитов.

В носу развиваются неспецифическое хроническое воспаление и некроз тканей. В легких обычно отображается полный спектр гистопатологических отклонений, но диагностические признаки, как правило, не распознаются на маленьких образцах тканей, полученных с помощью трансбронхиальной биопсии. В почках наиболее часто развивается пролиферативный пауци-иммунный очаговый серповидный гломерулонефрит, с некрозом и тромбозом отдельных петель и больших сегментов клубочков. Васкулитические поражения и диссеминированная гранулема встречаются лишь изредка.

Заболевание гранулематозом с полиангиитом может быть постепенным или острым; развитие полного спектра проявлений болезни может занять годы. Некоторые больные сначала обращаются с признаками поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта, позднее с жалобами на почки. У других пациентов отмечается относительно острое начало системных проявлений, развивается последовательное поражение нескольких органов и систем: верхние отделы респираторного тракта, периферическая нервная система (множественный мононеврит [мононеврит мультиплекс]), почки (гломерулонефрит), нижние отделы респираторного тракта (геморрагии, легочные узлы, полости или их совокупность).

• Верхние отделы респираторного тракта: возможны боли в области придаточных пазух, кровянистое или гнойное отделяемое. Слизистая оболочка рыхлая, имеет гранулярную поверхность (напоминает булыжную мостовую), часто возникают изъязвления и перфорация перегородки. Встречается хондрит хрящей носа с припухлостью, болями и западением спинки носа (седловидный нос). Больной может жаловаться на рецидивирующий синусит, рефрактерный к лечению антибиотиками и требующий хирургического лечения. Могут возникать вторичные инфекции, обусловленные, например, Staphylococcus aureus. Может развиться подсвязочный стеноз, вызывая такие симптомы, как боль в гортани, хрипота, одышка, свистящее дыхание и стридор.

• Уши: возможны отит, сенсоневральная потеря слуха, головокружение и хондрит. Часто поражаются среднее ухо, внутреннее ухо, и сосцевидный отросток.

• Глаза: может отмечаться покраснение глаз и отечность. Возможны также воспаление и непроходимость носослезного канала, конъюнктивит, склерит, увеит или васкулит сосудов сетчатки. Формирование воспалительного инфильтрата в ретроорбитальном пространстве (псевдотумор орбиты) может вызывать птоз, компрессию зрительного нерва и слепоту. Распространение процесса на глазодвигательные мышцы приводит к диплопии. При развитии серьезных симптомов поражений глаз требуется немедленное обследование и лечение для предотвращения необратимой потери зрения.

• Нижние дыхательные пути: респираторные проявления встречаются часто. Воспаление бронхов может вызывать постобструктивную пневмонию и формирование ателектазов. Единичные или множественные легочные узлы с полостями или без них, а также паренхиматозные инфильтраты иногда вызывают такие проявления, как боли в грудной клетке, одышку, кашель с мокротой. Одышка с наличием двусторонних инфильтратов с кровохарканьем или без него, может быть признаком альвеолярного кровотечения и требует немедленного обследования.

• Сердце: возможно развитие ишемической болезни сердца но это происходит редко.

• Опорно-двигательная система: часто могут отмечаться миалгии, артралгии или неэрозивный воспалительный артрит.

• Кожа: возможны пальпируемая пурпура, болезненные подкожные узлы, папулы, сетчатое ливедо или язвы.

• Нервная система: васкулит может стать причиной ишемической периферической нейропатии, поражения головного мозга или распространения воспалительного процесса на нервную ткань из смежных участков. Очаги поражения, возникающие в придаточных пазухах носа или среднем ухе, могут распространяться непосредственно на заглоточное пространство и основание черепа, вызывая невропатию черепных нервов, проптоз, дефицит аргинин-вазопрессина или менингит.

• Почки: развиваются симптомы и признаки гломерулонефрита. Часто присутствуют изменения мочевого осадка и быстрое повышение уровня сывороточного креатинина. В результате могут возникать отеки и гипертензия. Может развиваться угрожающий жизни быстро прогрессирующий гломерулонефрит.

• Венозная система: тромбоз глубоких вен может поражать нижние конечности, в основном при активном гранулематозе с полиангиитом.

• Другие органы: иногда воспалительные процессы локализуются в молочных железах, почках, предстательной железе или других органах.

Седловидная деформация носа при гранулематозе с полиангиитом (ГПА)

Изображение

© Springer Science+Business Media

Гранулематоз с полиангиитом (глазные симптомы)

Изображение

© Springer Science+Business Media

• Рутинные лабораторные тесты, включая анализ мочи

• Тесты на антинейтрофильные цитоплазматические антитела

• КТ грудной клетки и синоназальной области

• Биопсия для подтверждения диагноза

Гранулематоз с полиангиитом должен быть заподозрен у больных с хронической респираторной симптоматикой неясной этиологии (в том числе отитом у взрослых), особенно при наличии признаков поражения в других системах органов (в первую очередь в почках), которые также указывают на это заболевание. Проводятся обычные лабораторные исследования, но наиболее специфичные результаты дает анализ на ANCA и селективная биопсия вовлеченных в воспалительный процесс тканей. Биопсия только одной ткани носовых структур редко позволяет установить точный диагноз.

Рутинные лабораторные тесты включают скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка, общий анализ крови с подсчетом клеток, альбумин и общий белок сыворотки крови, креатинин сыворотки крови, общий анализ мочи, 24-часовой белок в моче и рентген органов грудной клетки. КТ синоназальной области может показать утолщение или помутнение слизистой оболочки носовых пазух, перфорацию носовой перегородки и повреждение костей. КТ органов грудной клетки без контрастирования всегда должна проводиться пациентам с подозрением на данное заболевание, поскольку при рентгенографии органов грудной клетки могут быть пропущены узелки, образования и/или полостные очаги. У большинства пациентов с активной формой заболевания отмечается повышение скорости оседания эритроцитов и содержания С-реактивного белка, снижение уровня сывороточного альбумина и общего белка; иногда обнаруживаются анемия и тромбоцитоз. Наличие измененных эритроцитов или эритроцитарных цилиндров в анализах мочи указывает на поражение клубочков. Может выявляться протеинурия. Уровень сывороточного креатинина может быть повышен.

Гранулематоз с полиангиитом (легочные симптомы)

Изображение

© Springer Science+Business Media

После серологического теста на выявление антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) выполняют иммуноферментное исследование (ИФА) для определения специфических антител. У большинства пациентов с активным заболеванием присутствуют цитоплазматические АНЦА (цАНЦА) с антителами к протеиназе 3 (ПР3). Эти изменения в сочетании с характерными клиническими признаками указывают на ГПА.

АНЦА могут быть обнаружены и у некоторых пациентов с другими заболеваниями (например, бактериальным эндокардитом, кокаиновой зависимостью, системной красной волчанкой, амебиазом, туберкулезом). Тесты на редкие заболевания с большей вероятностью дают ложноположительные результаты, когда их назначают пациентам с низкой предварительной вероятностью заболевания. Положительная предсказательная ценность теста ANCA составляет около 50% (1). Поэтому тестирование на ANCA следует ограничивать пациентами, у которых предварительная вероятность ГПА (GPA) или другого васкулита, ассоциированного с ANCA, как минимум умеренно высокая (например, пациенты с альвеолярным кровотечением, гломерулонефритом или множественной мононевропатией плюс другие признаки микроскопического полиангиита или GPA) (2).

Положительный тест АНЦА не исключает микобактериальные и грибковые инфекции. Поэтому пациенты с АНЦА-положительными результатами и полостными поражениями легких по-прежнему нуждаются в бронхоскопии, посевах и других тестах на туберкулез и грибковые инфекции. Для выбора дальнейшего лечения тест на АНЦА (титр) не требуется. В период ремиссии содержание АНЦА может повышаться, и негативный ранее тест может стать позитивным. У некоторых из этих больных симптоматика не рецидивирует. У других через несколько недель, месяцев или лет возникает рецидив или ухудшение.

По возможности для подтверждения диагноза ГПА следует выполнить биопсию. Клинически патологические участки могут подвергаться биопсии первыми. Биопсия поврежденной легочной ткани с наибольшей вероятностью выявит характерные признаки; открытая торакотомия обеспечит наилучший доступ. Выполняют посев биоптатов легких или придаточных пазух для исключения инфекции. Если почечная биопсия указывает на слабоиммунный некротический очаговый серповидный или несерповидный гломерулонефрит, то это является существенным подтверждением диагноза. Результаты биопсии различных тканей могут также предоставлять гистологическую информацию, которая поможет в назначении дальнейшего лечения (например, фиброз почек).

Дифференциальная диагностика включает другие васкулиты, поражающие сосуды малого и среднего калибра. Следует исключить инфекции, особенно вызванные медленно растущими грибами и ацидофильными организмами, с помощью окрашивания и посева биоптата.

• Для индукции ремиссии при угрожающих жизни или органах ГПА применяются высокие дозы кортикостероидов в сочетании с ритуксимабом или циклофосфамидом.

• Для достижения ремиссии при менее тяжелом ГПА применяют кортикостероиды и ритуксимаб или метотрексат.

• Для поддержания ремиссии назначается один лишь ритуксимаб или другие препараты, такие как метотрексат, азатиоприн или мофетила микофенолат (ритуксимаб плюс еще один из этих препаратов, иногда вместе с низкой дозой кортикостероидов, если пациенты имеют множественные рецидивы или ГНВ трудно контролировать)

• При необходимости трансплантация почек

Лечение гранулематоза с полиангиитом зависит от тяжести заболевания. При мультиорганном поражении требуется мультидисциплинарный подход, часто включающий помощь ревматолога, оториноларинголога, пульмонолога и нефролога.

Пациенты с тяжелыми патологиями, угрожающими жизни или жизнедеятельности отдельных органов (например, альвеолярное кровотечение, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, острая множественная мононейропатия с моторными нарушениями), требуют немедленной госпитализации и начала лечения для достижения ремиссии. Этим пациентам требуются высокие дозы кортикостероидов и ритуксимаб или циклофосфамид. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). Эффективность ритуксимаба и циклофосфамида для индукции ремиссии, судя по всему, аналогична (3). Когда циклофосфамид используется для индукционной терапии, через 3–6 месяцев его обычно заменяют либо на еженедельные низкие дозы метотрексата (с фолиевой кислотой), либо на ежедневный прием азатиоприна для ограничения токсичности, связанной с воздействием циклофосфамида (например, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря, бесплодие). Меркаптоэтана сульфонат (месна) иногда назначают для профилактики цистита при внутривенном введении препарата, но преимущества такого подхода не доказаны. Авакопан, селективный антагонист рецептора С5а комплемента, может использоваться в качестве дополнительного препарата к стандартной терапии, часто уменьшая воздействие кортикостероидов (4). Не было доказано, что плазмаферез снижает частоту смертности или развития терминальной стадии почечной недостаточности (5).

Для поддерживающей терапииритуксимаб эффективен для снижения риска рецидива. В рандомизированном исследовании, в котором принимали участие пациенты с ГПА и другими ANCA-ассоциированными васкулитами, у пациентов, получавших ритуксимаб для поддерживающей терапии, было меньше рецидивов и нежелательных явлений по сравнению с пациентами, получавшими азатиоприн (6). Оптимальная доза, частота инфузий и продолжительность введения ритуксимаба для поддерживающей терапии не совсем ясны. Пациентам с частыми рецидивами может потребоваться принимать иммунодепрессанты в течение неопределенного срока. Тем не менее, в одном из ретроспективных исследований было доказано, что частота рецидивов ниже, когда ритуксимаб принимается в сочетании с метотрексатом, азатиоприном или микофенолатом мофетила, чем когда использовался один лишь ритуксимаб (7). Кортикостероид, данный в низкой дозе, часто используется для поддержания ремиссии.

Методы лечения, приводящие к истощению В-клеток, заметно ослабят реакцию на вакцины на несколько месяцев после их введения и могут вызвать гипогаммаглобулинемию.

При менее тяжелом течении для достижения ремиссии используют глюкокортикоиды и метотрексат. Вместо метотрексата можно применять ритуксимаб. Дозы кортикостероидов снижаются до максимально низких или препарат вообще отменяют.

Ирригация придаточных пазух изотоническим раствором натрия хлорида с использованием 2% мупироциновой мази для носа или без нее помогает уменьшить образование корок и развитие вторичной стафилококковой инфекции.

Лечение подглоточного стеноза является сложной задачей. Системная терапия иммунодепрессантами может быть неэффективна. Внутриочаговое введение глюкокортикоидов длительного действия с осторожной постепенной дилатацией значительно улучшает исход и уменьшает необходимость трахеостомии.

Больные должны быть информированы о характере заболевания, что позволяет своевременно выявлять рецидивы.

Трансплантация почки была успешной; риск рецидива после трансплантации ниже по сравнению с лечением путем продолжительного диализа (возможно, благодаря использованию иммунодепрессантов для предотвращения отторжения).

Прогноз в равной мере зависит от выраженности и степени заболевания и от того, насколько быстро начато лечение.

Использование иммунодепрессантов при тяжелом течении болезни резко улучшило прогноз. Благодаря лечению, полная ремиссия возможна примерно у 80% больных, но приблизительно у половины из них со временем отмечается рецидив (1). Он может возникать во время поддерживающей терапии или после прекращения лечения (иногда через много лет). Усиление терапии обычно позволяет контролировать заболевание. Тем не менее, у 90% пациентов развиваются значительные осложнения, которые обусловлены заболеванием и/или лечением.