Болезнь Бехчета – мультисистемный рецидивирующий хронический васкулит с воспалением слизистых оболочек. Характерными проявлениями являются рецидивирующие изъязвления слизистой оболочки рта, воспаление глаз, язвы гениталий и поражение кожи. Наиболее серьезные его последствиями – слепота, неврологические и желудочно-кишечные расстройства, венозные тромбозы и аневризмы артерий. Диагностика – клиническая, с использованием международных критериев. Лечение преимущественно симптоматическое, но при более тяжелом течении заболевания могут назначаться глюкокортикоиды как монотерапия или в сочетании с иммунодепрессантами.
(См. также Обзор васкулита (Overview of Vasculitis)).
Болезнь Бехчета – это воспалительное заболевание, при котором может развиваться васкулит мелких и крупных артерий и/или вен. Также наблюдаются случаи возникновения артериального и венозного тромбоза.
Болезнь выявляют примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин обычно старше 20 лет, но у мужчин часто наблюдаются более тяжелые проявления. Изредка болезнь развивается у детей. Распространенность варьирует в зависимости от региона. Болезнь Бехчета наиболее часто встречается в зоне великого шелкового пути от Средиземноморья до Китая; в США данное заболевание наблюдается нечасто.
Причина болезни Бехчета неизвестна. Предполагают наличие иммунных (включая аутоиммунные), вирусных и бактериальных пусковых факторов, а HLA-B51 – главный фактор риска. Носителями HLA-B51 - аллеля являются более 15% жителей Европы, Ближнего и Дальнего Востока, но он редко встречается или полностью отсутствует у населения Африки, Океании и Южной Америки.
В биоптатах, полученных из язвенных дефектов полости рта, элементов узловатой эритемы и патергии, наблюдается нейтрофильная инфильтрация, но гистологические изменения не являются патогномоничными.
Симптомы и признаки болезни Бехчета
Слизисто-кожные
Почти все пациенты жалуются на рецидивирующие болезненные язвы в полости рта, напоминающие афтозный стоматит; в большинстве случаев такие язвы являются первым проявлением заболевания. Они могут возникать в любом отделе полости рта, часто формируют скопления. Язвы круглые или овальные, от 2 до 10 мм в диаметре, плоские или глубокие, с желтоватым некротическим центром. Язвы сохраняются 1–2 недели. Аналогичные язвы возникают на половом члене и мошонке у мужчин и на половых губах у женщин, где они болезненны, а также во влагалище, где могут быть малоболезненными или безболезненными.
Это фото показывает афтозоподобные повреждения на внутренней поверхности нижней губы при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На данном изображении показаны афтозные язвы на языке (слева) и на половом члене (справа) при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На этом изображении показана тяжелая язва на мошонке в результате болезни Бехчета.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Это фото показывает афтозоподобные повреждения на внутренней поверхности нижней губы при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На данном изображении показаны афтозные язвы на языке (слева) и на половом члене (справа) при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На этом изображении показана тяжелая язва на мошонке в результате болезни Бехчета.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Кожные проявления встречаются часто и могут включать угреподобные элементы, узлы, узловатую эритему, поверхностный тромбофлебит, изменения по типу гангренозной пиодермии и пальпируемую пурпуру.
Патергия (эритематозная папула или пустула, возникающая в ответ на локальное повреждение кожи) представляет собой папулу > 2 мм, которая появляется через 24–48 часов после введения в кожу иглы калибра 20–25.
Глаза
Глаза поражаются у 25–75% больных. Признаки офтальмологических заболеваний могут быть связаны с неврологическими проявлениями. Возможны следующие изменения:
рецидивирующий увеит или иридоциклит (наиболее характерны) часто манифестируют как боль, светобоязнь и покраснение глаз;
возможен гипопион (гной в передней камере глаза);
увеит обычно двусторонний и эпизодический, часто – панувеит. Он может разрешаться не полностью между отдельными эпизодами;
хориоидит, васкулит сосудов сетчатки, сосудистая окклюзия и неврит зрительного нерва могут приводить к необратимым нарушениям зрения и даже к слепоте.
SUE FORD/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
Скелетно-мышечные проявления
Относительно слабый, самопроизвольно разрешающийся недеструктивный артрит или артралгии, особенно коленных и других крупных суставов отмечаются у 50% больных. Возможен сакроилит.
Сосудистые проявления
В артериях и венах может развиваться периваскулярное и эндоваскулярное воспаление. К поражениям артерий могут относиться тромбоз, аневризма, псевдоаневризма, геморрагия и стеноз. Вовлечение крупных артерий наблюдается в течение жизни у 3-5% пациентов; однако при аутопсии у одной трети пациентов обнаруживают вовлечение крупного сосуда, которое было бессимптомным в течение жизни. Аневризмы аорты и легочной артерии могут привести к их разрыву. Местный тромбоз может вызывать закупорку легочной артерии. При формировании фистулы между легочной артерией и бронхом отмечается гемоптизис.
Вовлечение в заболевание вен может вызвать поверхностные тромбозы и тромбозы глубоких вен. Заболевание может затрагивать более одной вены, в том числе нижнюю и верхнюю полые вены, печеночные вены, приводя к развитию синдрома Бадда-Киари, могут быть вовлечены венозные синусы твердой мозговой оболочки.
Местный артериальный или венозный тромбоз, аневризма и псевдоаневризма наблюдаются чаще, чем стенозы и окклюзии.
Неврологические и психиатрические проявления
Поражение ЦНС встречается реже, но бывает серьезным. Начало может быть внезапным или постепенным. Первыми проявлениями заболевания могут быть паренхимальное поражение с пирамидными знаками, поражение мелких сосудов по типу рассеянного склероза, непаренхиматозное поражение с асептическим менингитом или менингоэнцефалитом, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки. Основанием для предположения диагноза может быть развитие асептического менингита в характерной клинической ситуации.
Психиатрические нарушения, включая изменение личности и деменцию, могут развиться через годы. Периферическая нейропатия, характерная для других васкулитов, при болезни Бехчета наблюдается редко.
Гастроинтестинальный (ГИ)
Возможны дискомфорт, боли в животе и диарея с язвами кишечника, возникающими преимущественно в подвздошной кишке, с симптоматикой, напоминающей болезнь Крона.
Конституционная
Могут возникать лихорадочное состояние и общее недомогание.
Диагностика болезни Бехчета
Клинические критерии
Болезнь Бехчета следует заподозрить у молодых людей, предъявляющих жалобы на рецидивирующие афтозные язвы полости рта, изменения зрения неизвестной этиологии или язвенное поражение гениталий. При определении болезни Бехчета применяется клиническая диагностика; часто постановка диагноза затрудена, поскольку многие проявления неспецифичны и могут быть выражены слабо.
Международные критерии диагноза включают рецидивирующие язвы полости рта (3 раза за 1 год) и 2 из следующих признаков:
рецидивирующие язвы гениталий,
поражение глаз,
поражение кожи,
позитивный тест патергии, не имеющий другого клинического объяснения
Положительный тест патергии заключается в появлении эритематозной индурации со стерильными пустулами через 24–48 часов после введения стерильной иглы в кожу предплечья.
Проводят лабораторные анализы (например, общий анализ крови, скорость оседания эритроцитов или уровни С-реактивного белка, сывороточного альбумина и общего белка). Результаты лабораторных показателей неспецифичны, но имеют характеристики, присущие воспалительным заболеваниям (повышение скорости оседания эритроцитов, содержания С-реактивного белка, альфа2-глобулинов и гамма-глобулинов, незначительный лейкоцитоз).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз включает:
Инфекция Herpes simplex
Болезнь Бехчета не имеет единственного патогномонического признака, но её можно распознать по сочетанию рецидивирующих симптомов и спонтанных ремиссий, вовлечению многих органов, особенно у пациентов с рецидивирующими глубокими язвами слизистых.
Прогноз болезни Бехчета
Болезнь Бехчета представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся периодами обострений и ремиссий. Прогноз, как правило, хуже у молодых мужчин. Риск также оказывается выше, если у пациентов имеется HLA-B51-аллель. Слизисто-кожные, глазные изменения и артралгии часто больше выражены на ранней стадии болезни. Поражение ЦНС и крупных сосудов обычно возникают позже. Иногда заболевание заканчивается летальным исходом, обычно вследствие неврологических, сосудистых (например, аневризмы) и желудочно-кишечных проявлений. Риск смерти наиболее высок для молодых мужчин и пациентов с артериальной болезнью или большим количеством обострений. У многих больных развивается ремиссия.
Лечение болезни Бехчета
Колхицин, дапсон, азатиоприн, апремиласт, талидомид, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) и/или интерферон при заболевании слизистых
Азатиоприн, метотрексат, циклоспорин или лекарства против ТНФ при поражении глаз
Препараты против ФНО, циклофосфамид или хлорбутин при рефрактерном, тяжелом поражении ЦНС или угрожающем жизни заболевании
Лечение болезни Бехчета зависит от клинических проявлений. Рекомендации по лечению ограничены неполными данными клинических исследований (например, перекрестных исследований, которые обычно не являются проспективными, ограниченной статистической достоверностью результатов).
Топические кортикостероиды могут временно облегчить офтальмологические проявления и большинство поражений полости рта. Однако локальное или системное лечение глюкокортикоидами не влияет на частоту рецидивов. Некоторые больные с тяжелым увеитом и поражением ЦНС отвечают на высокие дозы глюкокортикоидов (например, преднизон по 60–80 мг перорально 1 раз в день).
Анти-ФНО препараты являются эффективными при широком диапазоне проявлений, в том числе при желудочно-кишечных проявлениях и офтальмологических заболеваниях (например, тяжелый рефрактерный увеит) и уменьшают количество приступов. В некоторых случаях желудочно-кишечных и офтальмологических обострений анти-ФНО препараты можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как азатиоприн. Инфликсимаб, в частности, имеет преимущество быстрого начала действия.
Иммунодепрессанты, в том числе анти-ФНО препараты, улучшают прогноз для пациентов с поражением сосудов. Иммунодепрессанты помогают предотвратить рецидив венозного тромбоза, но остаются неуточненными факты подобного действия антикоагулянтов. Антикоагулянты противопоказаны пациентам с аневризмой легочной артерии.
Заболевания слизистых оболочек
При поражении слизистых оболочек лечение может быть симптоматическим. Полезным является прием топических кортикостероидов, местных анестетиков и сукральфата.
Колхицин (перорально 0,6 мг 2 раза в сутки) снижает частоту и выраженность изъязвлений полости рта и гениталий и может быть эффективен при узловатой эритеме и артралгиях. Выдвинутая гипотеза о применении колхицина на ранних стадиях заболевания для уменьшения последующей иммуносупрессивной терапии не подтвердилась.
Дапсон в дозе 50–100 мг перорально один раз в день может уменьшить количество, продолжительность и частоту оральных и генитальных поражений. Пациенты вначале должны быть обследованы на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД).
Азатиоприн по 2,5 мг/кг перорально 1 раз в день показан для лечения язв в ротовой полости и на гениталиях.
Апремиласт – пероральный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа, применяется для уменьшения количества оральных язв и боли.
Ингибитор ФНО этанерцепт по 50 мг подкожно 1 раз в неделю или 25 мг подкожно 2 раза в неделю может подавлять слизисто-кожные проявления. Этанерцепт можно назначать при неэффективности колхицина. Иногда вместо этанерцепта используется другой ингибитор ФНО (инфликсимаб или адалимумаб).
Талидомид 100-300 мг перорально один раз в день редко используется для лечения поражений полости рта, гениталий и кожи, но поражения могут рецидивировать после прекращения лечения.
Интерферон α2а по 6 000 000 единиц 3 раза в неделю также может быть использован при неэффективности колхицина.
Офтальмологические заболевания
Азатиоприн по 2,5 мг/кг 1 раз в день помогает сохранить остроту зрения и предотвращает появление новых изменений глаз. Азатиоприн также полезен при слизисто-кожных изменениях и артралгии.
Прием метотрексата в дозе 15–25 мг перорально один раз в неделю уменьшал воспаление глаз.
Циклоспорин по 5–10 мг/кг перорально 1 раз в день можно назначать пациентам с тяжелым поражением глаз и можно использовать в комбинации с азатиоприном для лечения рефрактерного увеита.
α2а-интерферон по 6 млн единиц 3 раза в неделю подкожно или инфликсимаб (ингибитор ФНО) 3–10 мг/кг внутривенно на 0-й, 2-й и 4-й неделе, а затем каждые 8 недель представляются перспективными для пациентов с глазными проявлениями заболевания.
Рефрактерное или угрожающее жизни заболевание
Циклофосфамид, хлорамбуцил и анти-ФНО препараты используют у пациентов с рефрактерным заболеванием, при состояниях, угрожающих жизни (например, легочные аневризмы), или при поражении ЦНС. У пациентов с тяжелыми неврологическими проявлениями после лечения циклофосфамидом внутривенно наблюдалась тенденция к более продолжительной бессобытийной выживаемости, чем при лечении азатиоприном.
Основные положения
Болезнь Бехчета – это рецидивирующее воспалительное заболевание, характеризующееся выраженным воспалением сосудистых оболочек, часто с васкулитом больших и малых сосудов.
Среди многих вовлеченных систем органов очень характерны оральные и генитальные язвы, поражения кожи, асептический менингит и офтальмологические симптомы, особенно в сочетании друг с другом.
Диагноз устанавливают на основе специфических клинических критериев.
Факторы риска ранней смерти следующие: принадлежность к мужскому полу, частые обострения болезни и артериальные осложнения (например, тромбоз, аневризмы, псевдоаневризмы).
Лечение проводится путем применения циклофосфамида, хлорамбуцила или ингибиторов ФНО (в случае опасных для жизни заболеваний), азатиоприна, метотрексата или циклоспорина (при офтальмологических заболеваниях) и колхицина, дапсона, азатиоприна, апремиласта, анти-ФНО препаратов и/или интерферона (при лечении заболеваний слизистой оболочки).
