- Обзор васкулита (Overview of Vasculitis)
- Болезнь Бехчета
- Кожный васкулит
- Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА)
- Гигантоклеточный артериит
- Гранулематоз с полиангиитом (ГПА)
- Геморрагический васкулит (связанный с иммуноглобулином-А васкулит)
- Микроскопический полиангиит (МПА)
- Узелковый полиартериит (УПА)
- Ревматическая полимиалгия
- Артериит Такаясу
Болезнь Бехчета – мультисистемный рецидивирующий хронический васкулит с воспалением слизистых оболочек. Характерными проявлениями являются рецидивирующие изъязвления слизистой оболочки рта, воспаление глаз, язвы гениталий и поражение кожи. Наиболее серьезные его последствиями – слепота, неврологические и желудочно-кишечные расстройства, венозные тромбозы и аневризмы артерий. Диагноз ставится клинически и подтверждается международными критериями. Лечение преимущественно симптоматическое, но при более тяжелом течении заболевания могут назначаться глюкокортикоиды как монотерапия или в сочетании с иммунодепрессантами.
(См. также Обзор васкулита (Overview of Vasculitis)).
Болезнь Бехчета – это воспалительное заболевание, при котором может развиваться васкулит мелких и крупных артерий и/или вен. Также наблюдаются случаи возникновения артериального и венозного тромбоза.
Болезнь выявляют примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин обычно старше 20 лет, но у мужчин часто наблюдаются более тяжелые проявления. Изредка болезнь развивается у детей. Распространенность варьирует в зависимости от региона. Болезнь Бехчета наиболее часто встречается в зоне великого шелкового пути от Средиземноморья до Китая; в США данное заболевание наблюдается нечасто (1).
Причина болезни Бехчета неизвестна. Предполагают наличие иммунных (включая аутоиммунные), вирусных и бактериальных пусковых факторов, а HLA-B51 – главный фактор риска. Носителями HLA-B51 - аллеля являются более 15% жителей Европы, Ближнего и Дальнего Востока, но он редко встречается или полностью отсутствует у населения Африки, Океании и Южной Америки.
В биоптатах, полученных из язвенных дефектов полости рта, элементов узловатой эритемы и патергии, наблюдается нейтрофильная инфильтрация, но гистологические изменения не являются патогномоничными.
Общие справочные материалы
1. Akkoç N. Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of Behçet's disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2018;32(2):261-270. doi:10.1016/j.berh.2018.08.010
Симптомы и признаки болезни Бехчета
Слизисто-кожные
Почти все пациенты жалуются на рецидивирующие болезненные язвы в полости рта, напоминающие афтозный стоматит; в большинстве случаев такие язвы являются первым проявлением заболевания. Они могут возникать в любом отделе полости рта, часто формируют скопления. Язвы круглые или овальные, от 2 до 10 мм в диаметре, плоские или глубокие, с желтоватым некротическим центром. Язвы сохраняются 1–2 недели. Аналогичные язвы возникают на половом члене и мошонке у мужчин и на половых губах у женщин, где они болезненны, а также во влагалище, где могут быть малоболезненными или безболезненными.
Это фото показывает афтозоподобные повреждения на внутренней поверхности нижней губы при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На данном изображении показаны афтозные язвы на языке (слева) и на половом члене (справа) при болезни Бехчета.
© Springer Science+Business Media
На этом изображении показана тяжелая язва на мошонке в результате болезни Бехчета.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Кожные проявления встречаются часто и могут включать угреподобные элементы, узлы, узловатую эритему, поверхностный тромбофлебит, изменения по типу гангренозной пиодермии и пальпируемую пурпуру.
Патергия (эритематозная папула или пустула, возникающая в ответ на локальное повреждение кожи) представляет собой папулу > 2 мм, которая появляется через 24–48 часов после введения в кожу иглы калибра 20–25.
Глаза
Поражение глаз наблюдается у 25–75 % пациентов, что варьирует в зависимости от изучаемой популяции (1). Признаки офтальмологических заболеваний могут быть связаны с неврологическими проявлениями. Возможны следующие изменения:
рецидивирующий увеит или иридоциклит (наиболее характерны) часто манифестируют как боль, светобоязнь и покраснение глаз;
возможен гипопион (гной в передней камере глаза);
увеит обычно двусторонний и эпизодический, часто – панувеит. Он может разрешаться не полностью между отдельными эпизодами;
хориоидит, васкулит сосудов сетчатки, сосудистая окклюзия и неврит зрительного нерва могут приводить к необратимым нарушениям зрения и даже к слепоте.
SUE FORD/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
Скелетно-мышечные проявления
Относительно слабый, самопроизвольно разрешающийся недеструктивный артрит или артралгии, особенно коленных и других крупных суставов отмечаются у 50% больных (2). Возможен сакроилит.
Сосудистые проявления
В артериях и венах может развиваться периваскулярное и эндоваскулярное воспаление. К поражениям артерий могут относиться тромбоз, аневризма, псевдоаневризма, геморрагия и стеноз. Вовлечение крупных артерий наблюдается в течение жизни у 3-5% пациентов; однако при аутопсии у одной трети пациентов обнаруживают вовлечение крупного сосуда, которое было бессимптомным в течение жизни (3). Аневризмы аорты и легочной артерии могут привести к их разрыву. Местный тромбоз может вызывать закупорку легочной артерии. При формировании фистулы между легочной артерией и бронхом отмечается гемоптизис.
Вовлечение в заболевание вен может вызвать поверхностные тромбозы и тромбозы глубоких вен. Заболевание может затрагивать более одной вены, в том числе нижнюю и верхнюю полые вены, печеночные вены, приводя к развитию синдрома Бадда-Киари, могут быть вовлечены венозные синусы твердой мозговой оболочки.
Местный артериальный или венозный тромбоз, аневризма и псевдоаневризма наблюдаются чаще, чем стенозы и окклюзии.
Неврологические и психиатрические проявления
Поражение ЦНС встречается реже, но бывает серьезным. Начало может быть внезапным или постепенным. Первыми проявлениями заболевания могут быть паренхимальное поражение с пирамидными знаками, поражение мелких сосудов по типу рассеянного склероза, непаренхиматозное поражение с асептическим менингитом или менингоэнцефалитом, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки. Основанием для предположения диагноза может быть развитие асептического менингита в характерной клинической ситуации.
Психиатрические нарушения, включая изменение личности и деменцию, могут развиться через годы. Периферическая нейропатия, характерная для других васкулитов, при болезни Бехчета наблюдается редко.
Гастроинтестинальный (ГИ)
Возможны дискомфорт, боли в животе и диарея с язвами кишечника, возникающими преимущественно в подвздошной кишке, с симптоматикой, напоминающей болезнь Крона.
Конституционная
Могут возникать лихорадочное состояние и общее недомогание.
Справочные материалы по симптоматике
1. Turk MA, Hayworth JL, Nevskaya T, Pope JE. Ocular manifestations of Behçet's disease in children and adults: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2021;39 Suppl 132(5):94-101. doi:10.55563/clinexprheumatol/pt60bc
2. Yilmaz S, Karadag O, Yazisiz V, et al. Systemic involvements and preferred treatments in a large cohort of Behçet's disease. Rheumatol Int 2013;33(12):3025-3030. doi:10.1007/s00296-013-2830-0
3. Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, KayabalI M, et al. Vascular involvement in Behçet's disease: a retrospective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol. 2006;45(8):919-921. doi:10.1111/j.1365-4632.2006.02832.x
Диагностика болезни Бехчета
Клинические критерии
Болезнь Бехчета следует заподозрить у молодых людей, предъявляющих жалобы на рецидивирующие афтозные язвы полости рта, изменения зрения неизвестной этиологии или язвенное поражение гениталий. При определении болезни Бехчета применяется клиническая диагностика; часто постановка диагноза затрудена, поскольку многие проявления неспецифичны и могут быть выражены слабо.
Международные критерии диагноза включают рецидивирующие язвы полости рта (3 раза за 1 год) и 2 из следующих признаков:
рецидивирующие язвы гениталий,
Поражения глаз (в частности, увеит или васкулит сетчатки)
поражение кожи,
позитивный тест патергии, не имеющий другого клинического объяснения
Положительный тест патергии заключается в появлении эритематозной индурации со стерильными пустулами через 24–48 часов после введения стерильной иглы в кожу предплечья.
Проводят лабораторные анализы (например, общий анализ крови, скорость оседания эритроцитов и/или уровни С-реактивного белка, сывороточного альбумина и общего белка). Результаты лабораторных показателей неспецифичны, но имеют характеристики, присущие воспалительным заболеваниям (повышение скорости оседания эритроцитов, содержания С-реактивного белка, альфа2-глобулинов и гамма-глобулинов, незначительный лейкоцитоз).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз включает:
Инфекция Herpes simplex
Болезнь Бехчета не имеет единственного патогномонического признака, но её можно распознать по сочетанию рецидивирующих симптомов и спонтанных ремиссий, вовлечению многих органов, особенно у пациентов с рецидивирующими глубокими язвами слизистых.
Лечение болезни Бехчета
Колхицин, апремиласт, кортикостероиды, дапсон, азатиоприн, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), интерферон альфа или талидомид для лечения заболеваний слизистой оболочки
Азатиоприн, метотрексат, циклоспорин или ингибиторы ФНО при поражении глаз
Ингибиторы ФНО и циклофосфамид при рефрактерном, тяжелом поражении ЦНС или угрожающем жизни заболевании
Лечение болезни Бехчета зависит от клинических проявлений. Рекомендации по лечению ограничены неполными данными клинических исследований (например, перекрестных исследований, которые обычно не являются проспективными, ограниченной статистической достоверностью результатов).
Топические кортикостероиды могут временно облегчить офтальмологические проявления и большинство поражений полости рта. Однако локальное или системное лечение глюкокортикоидами не влияет на частоту рецидивов. Некоторые больные с тяжелым увеитом и поражением ЦНС отвечают на высокие дозы глюкокортикоидов (например, преднизон по 60–80 мг перорально 1 раз в день).
Ингибиторы ФНО являются эффективными при широком диапазоне проявлений, в том числе при желудочно-кишечных проявлениях и офтальмологических заболеваниях (например, тяжелый рефрактерный увеит) и уменьшают количество приступов (1). В тяжелых случаях желудочно-кишечных и офтальмологических обострений ингибитор ФНО можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как азатиоприн. Инфликсимаб, в частности, имеет преимущество быстрого начала действия.
Иммунодепрессанты, в том числе ингибиторы ФНО, улучшают прогноз для пациентов с поражением сосудов (2). Иммунодепрессанты помогают предотвратить рецидив венозного тромбоза, но остаются неуточненными факты подобного действия антикоагулянтов. Антикоагулянты противопоказаны пациентам с аневризмой легочной артерии.
Заболевания слизистых оболочек
При поражении слизистых оболочек лечение может быть симптоматическим. Полезным является прием топических кортикостероидов, местных анестетиков и сукральфата.
Колхицин (перорально 0,6 мг 2 раза в сутки) снижает частоту и выраженность изъязвлений полости рта и гениталий и может быть эффективен при узловатой эритеме и артралгиях (3).
Апремиласт, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа, как было показано, уменьшает количество и болезненность оральных язв (4).
Дапсон в дозе 50–100 мг перорально один раз в день может уменьшить количество, продолжительность и частоту оральных и генитальных поражений (5). Пациенты вначале должны быть обследованы на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД).
Азатиоприн по 2,5 мг/кг перорально 1 раз в день показан для лечения язв в ротовой полости и на гениталиях (6).
Ингибиторы ФНО (например, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб) могут подавлять поражения кожи и слизистых оболочек (7, 8). Ингибиторы ФНО можно назначать при неэффективности колхицина.
Талидомид редко используется для лечения рефрактерных поражений полости рта, гениталий и кожи, но поражения могут рецидивировать после прекращения лечения.
Интерферон α2а также может быть использован, если другие препараты неэффективны.
Офтальмологические заболевания
Лечение глазных заболеваний должно включать тесное сотрудничество с офтальмологом (9). Пациентам с задним увеитом, угрожающим зрению, может потребоваться применение кортикостероидов в высоких дозах в дополнение к иммунодепрессанту. Лекарственные препараты, которые могут использоваться отдельно или в сочетании с кортикостероидами, включают в себя следующее:
Азатиоприн по 2,5 мг/кг 1 раз в день помогает сохранить остроту зрения и предотвращает появление новых изменений глаз. Азатиоприн также полезен при слизисто-кожных изменениях и артралгии.
Прием метотрексата в дозе 15–25 мг перорально один раз в неделю уменьшал воспаление глаз.
Циклоспорин по 5–10 мг/кг перорально 1 раз в день можно назначать пациентам с тяжелым поражением глаз и можно использовать в комбинации с азатиоприном для лечения рефрактерного увеита.
Ингибиторы ФНО, в первую очередь инфликсимаб и адалимумаб, часто используются при увеитах, в том числе в тяжелых или рефрактерных случаях. Интерферон альфа-2а также является вариантом для пациентов с рефрактерным увеитом.
Рефрактерное или угрожающее жизни заболевание
Циклофосфамид и ингибиторы ФНО используют у пациентов с рефрактерным заболеванием, при состояниях, угрожающих жизни (например, легочные аневризмы), или при поражении ЦНС. У пациентов с тяжелыми неврологическими проявлениями после лечения циклофосфамидом внутривенно наблюдалась тенденция к более продолжительной бессобытийной выживаемости, по сравнению с лечением азатиоприном.
Справочные материалы по лечению
1. Desbois AC, Vallet H, Domont F, Comarmond C, Cacoub P, Saadoun D. Management of severe complications in Behçet's disease with TNF inhibitors. Expert Opin Biol Ther 2017;17(7):853-859. doi:10.1080/14712598.2017.1328496
2. Bettiol A, Alibaz-Oner F, Direskeneli H, et al. Vascular Behçet syndrome: from pathogenesis to treatment. Nat Rev Rheumatol 2023;19(2):111-126. doi:10.1038/s41584-022-00880-7
3. Yurdakul S, Mat C, Tüzün Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behçet's syndrome. Arthritis Rheum 2001;44(11):2686-2692. doi:10.1002/1529-0131(200111)44:11<2686::aid-art448>3.0.co;2-h
4. Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome. N Engl J Med 2019;381(20):1918-1928. doi:10.1056/NEJMoa1816594
5. Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behçet's disease: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002;29(5):267-279. doi:10.1111/j.1346-8138.2002.tb00263.x
6. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet's syndrome. N Engl J Med 1990;322(5):281-285. doi:10.1056/NEJM199002013220501
7. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, et al. Short-term trial of etanercept in Behçet's disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 2005;32(1):98-105.
8. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behçet's disease: Multicenter study of 124 patients. J Autoimmun 2015;62:67-74. doi:10.1016/j.jaut.2015.06.005
9. Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808-818. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213225
Прогноз болезни Бехчета
Болезнь Бехчета представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся периодами обострений и ремиссий. Прогноз, как правило, хуже у молодых мужчин. Риск также оказывается выше, если у пациентов имеется HLA-B51-аллель. Слизисто-кожные, глазные изменения и артралгии часто больше выражены на ранней стадии болезни. Поражение ЦНС и крупных сосудов обычно возникают позже. Иногда заболевание заканчивается летальным исходом, обычно вследствие неврологических, сосудистых (например, аневризмы) и желудочно-кишечных проявлений. Риск смерти наиболее высок для молодых мужчин и пациентов с артериальной болезнью или большим количеством обострений. У многих больных развивается ремиссия.
Основные положения
Болезнь Бехчета – это рецидивирующее воспалительное заболевание, характеризующееся выраженным воспалением сосудистых оболочек, часто с васкулитом больших и малых сосудов.
Для многих вовлеченных систем органов очень характерны оральные и генитальные язвы, поражения кожи, асептический менингит и офтальмологические симптомы, особенно в сочетании друг с другом.
Диагноз устанавливают на основе специфических клинических критериев.
Факторы риска ранней смерти следующие: принадлежность к мужскому полу, частые обострения болезни и артериальные осложнения (например, тромбоз, аневризмы, псевдоаневризмы).
Лечение: циклофосфамид или ингибиторы ФНО (при угрожающих жизни состояниях), азатиоприн, метотрексат, циклоспорин или ингибиторы ФНО (при поражении глаз) и колхицин, апремиласт, кортикостероиды, дапсон, азатиоприн, ингибиторы ФНО, интерферон или талидомид (при поражении слизистых оболочек).