Болезнь Крона – хроническое воспалительное заболевание кишечкика с трансмуральным характером поражения, преимущественно поражающее дистальную часть подвздошной и толстой кишки, при котором также может быть поражен любой отдел желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления включают диарею и боли в животе. Могут возникать абсцессы, внутренние и внешние свищи, а также непроходимость кишечника. Есть вероятность внекишечных проявлений, в особенности артритов. Диагноз устанавливают с применением колоноскопии и визуальных методов исследования. Лечение проводится 5-аминосалициловой кислотой, кортикостероидами, иммуномодуляторами, антицитокинами, антибиотиками и, часто, путем хирургического вмешательством.
(См. также Обзор воспалительного заболевания кишечника (Overview of Inflammatory Bowel Disease)).
Патофизиология болезни Крона
БК начинается с воспаления крипт и формирования абсцессов, которые затем прогрессируют с образованием небольших отдельных афтоидных изъязвлений. В дальнейшем изменения со стороны слизистой могут принимать вид глубоких щелевидных продольных и поперечных язв, перемежающихся с участками отека слизистой, что придает ей характерный вид «булыжной мостовой».
Трансмуральное распространение воспалительных изменений сопровождается лимфостазом, утолщением стенки кишечника и брыжейки. Брыжеечный жир распространяется на серозную оболочку кишечника. Брыжеечные лимфоузлы могут увеличиваться. Распространенное воспаление может приводить к утолщению мышечной пластинки слизистой, фиброзу и развитию стриктур, что провоцирует кишечную непроходимость.
Нередко развиваются абсцессы и фистулы, распространяющиеся в окружающие органы – петли кишечника, мочевой пузырь, поясничную мышцу. Фистулы могут открываться на поверхность кожи передней брюшной стенки и боковых отделов живота. Независимо от степени активности внутрибрюшинного заболевания, в 25–33% случаев формируются перианальные фистулы и абсцессы; эти осложнения нередко выступают как наиболее дискомфортные проявления болезни Крона.
В лимфатических узлах, брюшине, печени и всех слоях кишечной стенки могут выявляться неказеозные гранулемы. Такие гранулемы весьма патогномоничны, однако у половины пациентов с болезнью Крона их выявить не удается. Представляется, что наличие гранулем не связано с закономерностями течения болезни.
Участки пораженной кишки прерывисто и резко разграничены от смежных нормальных тканей кишечника (так называемых непораженных сегментов), что и получило название регионального энтерита (1);
Приблизительно в 30% случаев болезнь Крона поражает только подвздошную кишку (илеит).
Около 40% –это поражение подвздошной и толстой кишки (илиеоколит), с преимущественным поражением правой половины толстой кишки.
Около 30% –это поражение только толстой кишки (гранулематозный колит), большинство из которых, в отличие от язвенного колита, не затрагивают прямую кишку.
В отдельных случаях поражена тонкая кишка (еюноилеит). Клинические признаки поражения желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода очень редки, хотя микроскопические признаки заболевания часто обнаруживаются в биоптате из антрального отдела, особенно в более молодом возрасте. В отсутствие хирургического вмешательства воспаление практически никогда не распространяется в участки тонкой кишки, не пораженные в момент диагностики.
Классификация
Болезнь Крона подразделяют на 3 основных типа: (1) преимущественно воспалительный, который по прошествии нескольких лет часто переходит в (2) преимущественно стенотический или обструктивный либо (3) преимущественно с образованием пенетрации или фистул.
При различных типах течения применяется разный лечебный подход. Ряд генетических исследований указывает на наличие молекулярных основ для такой классификации БК.
Осложнения
Риск развития рака в пораженных сегментах тонкой кишки повышен. При вовлечении толстой кишки отдаленный риск развития колоректального рака равен таковому при язвенном колите – при сходной протяженности поражения и продолжительности болезни.
Хроническая мальабсорбция может привести к дефициту питательных веществ, особенно витаминов D и B12.
Токсический колит – редкое осложнение болезни Крона толстой кишки. Это клинический синдром непроходимости кишечника, который сопровождается рентгенологическими признаками дилатации толстой кишки; во многих случаях необходимо агрессовное лечение с хирургическим вмешательством.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Dulai PS, Singh S, Vande Casteele N, et al: Should we divide Crohn's disease into ileum-dominant and isolated colonic diseases? Clin Gastroenterol Hepatol 17(13):2634-2643, 2019. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.040
Симптомы и признаки болезни Крона
Наиболее распространенными начальными проявлениями болезни Крона являются:
Хроническая диарея, сопровождающаяся болями в брюшной полости, лихорадочным состоянием, анорексией и снижением массы тела
Живот болезненный при пальпации, могут определяться объемные образования.
Выраженное кровотечение из прямой кишки нехарактерно, за исключением случаев изолированного поражения толстой кишки, проявления которого могут быть сходными с симптомами язвенного колита. У некоторых пациентов развивается картина острого живота, симулируя картину острого аппендицита или кишечной непроходимости. Примерно у 33% пациентов наблюдается перианальное поражение (в особенности образование трещин и фистул), подчас доминирующее в клинической картине или служащее причиной первого появления жалоб.
У детей, внекишечные проявления часто преобладают над желудочно-кишечными симптомами; артрит, лихорадка неизвестного происхождения, анемия или задержка роста могут быть начальнымы симптомами, в то время как боли в животе или понос могут отсутствовать.
При рецидивах заболевания симптомы могут отличаться. Боль – наиболее частый симптом, который может сопутствовать как простому обострению БК, так и формированию абсцессов. Для тяжелого обострения или развития абсцессов характерны выраженная болезненность живота, симптом мышечной защиты, феномен "рикошетной болезненности" (симптом Щеткина – Блюмберга), признаки общей интоксикации. При стенозировании сегментов возникает кишечная непроходимость с коликообразной болью, вздутием живота, задержкой стула, рвотой. Спайки после предшествующих операций также могут послужить причиной непроходимости; в этом случае она развивается быстро, без продромального периода с лихорадкой, болью и недомоганием, которые типичны для непроходимости вследствие обострения БК. При кишечно-пузырных фистулах в моче присутствуют пузырьки газа (пневматурия). Могут формироваться кишечно-кожные свищи. Открытая перфорация в полость брюшины наблюдается редко.
При хроническом течении наблюдаются разнообразные общие проявления, такие как лихорадка, снижение массы тела, истощение, а также внекишечная симптоматика ВЗК.
Диагностика болезни Крона
Рентгеновские исследования тонкого отдела кишечника с барием
КТ брюшной полости (обычная или в режиме КТ-энтерографии)
В ряде случаев – бариевая клизма, магнитно-резонансная (МР) энтерография, эндоскопия верхних отделов ЖКТ, колоноскопия и/или видеокапсульная эндоскопия
БК следует подозревать при наличии признаков воспаления или непроходимости, а также при отсутствии выраженной симптоматики со стороны желудочно-кишечного тракта, но при наличии перианальных фистул или абсцессов, либо артрита неясного происхождения, узловатой эритемы, лихорадки, анемии, или задержки роста (у детей). Семейный анамнез болезни Крона повышает индекс ее вероятности.
Сходные проявления (такие как боль в животе, диарея) могут наблюдаться при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в частности, при язвенном колите. Дифференциальная диагностика язвенного колита может представлять сложности в 20% случаев, когда болезнь Крона ограничена толстой кишкой. Однако из-за сходных принципов лечения дифференциальная диагностика принципиальна в основном только в случаях, когда решается вопрос хирургического вмешательства или экспериментального лечения.
Пациентам, имеющим симптомы "острого живота" (в начале заболевания или во время рецидива), необходимо провести КТ брюшной полости. В ходе данных исследований можно выявить признаки непроходимости, абсцессы, фистулы и другие возможные причины «острого живота» (в частности, аппендицит). УЗИ помогает проводить дифференциальную диагностику с гинекологическими заболеваниями при появлении боли в нижних отделах живота и области таза у женщин.
При наличии менее острых первоначальных проявлений более предпочтительно, чем КТ, проведение рентгенографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта с оценкой пассажа бария по тонкой кишке и прицельными снимками терминального отдела подвздошной кишки. Однако в некоторых центрах диагностическими методами выбора становятся более новые технологии КТ- или МР-энтерографии, при которых удается получить изображения высокого разрешения в условиях приема большого объема контрастного вещества. Данные методы фактически являются диагностическими, если с их помощью выявлены характерные стриктуры или фистулы с «отключенными петлями» кишечника.
При наличии спорных изменений проводится КТ-энтероклизис или видеокапсульная энтероскопия, при которых могут определяться поверхностные афты или линейные язвы. При преобладании признаков поражения толстой кишки (в частности, диареи) может применяться ирригоскопия; может определяться рефлюкс бария в терминальный отдел подвздошной кишки с неравномерностью сужения просвета, бугристыми контурами, утолщением и ригидностью стенки. При подобных изменениях следует проводить дифференциальный диагноз с раком слепой кишки, карциноидом подвздошной кишки, лимфомой, системным васкулитом, лучевым энтеритом, туберкулезом илеоцекальной зоны, амебомой.
© Springer Science+Business Media
При атипичных проявлениях (преобладании диареи, минимальной выраженности боли) план обследования аналогичен таковому при подозрении на язвенный колит с проведением колоноскопии (с биопсией, забором образцов на исследование кишечных патогенов и осмотром терминального отдела подвздошной кишки при возможности). При эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут определяться признаки мягковыраженного поражения даже в отсутствие симптоматики, характерной для поражения верхних отделов.
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования проводят с целью выявления анемии, гипоальбуминемии, электролитного дисбаланса. Оценивают печеночные тесты; повышение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы при распространенном поражении толстой кишки позволяет подозревать первичный склерозирующий холангит. Лейкоцитоз и повышение острофазовых показателей (скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка) не являются специфическими признаками, но могут применяться для контроля активности болезни.
Для определения дефицита питательных веществ следует осуществлять контроль уровней витамина D и витамина B12 каждые 1–2 года. При подозрении на дефицит могут проводиться дополнительные лабораторные исследования, такие как измерение уровня водорастворимых витаминов (фолиевой кислоты и ниацина), жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К) и минералов (цинка, селена и меди).
Все пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), независимо от их половой принадлежности и возраста, должны быть обследованы на плотность костной ткани, как правило, с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА).
Перинуклеарные антитела к цитоплазме нейрофилов присутствуют в 60–70% случаев при язвенном колите и лишь в 5–20% при БК. Антитела к Saccharomyces cerevisiae относительно специфичны для болезни Крона. Однако эти исследования не позволяют надежно дифференцировать 2 заболевания и поэтому не рекомендуются для рутинной диагностики. Дополнительные антитела, такие как анти-ОmpС и анти-CBir1, в настоящее время доступны для исследования, но клиническое значение этих дополнительных тестов является неопределенным; в некоторых исследованиях высказывается предположение о том высокие титры этих антител имеют негативное прогностическое значение.
Лечение болезни Крона
Лоперамид или спазмолитики в качестве симптоматической терапии
5-аминосалициловая кислота (5-АСК) или антибиотики
Другие лекарственные препараты в зависимости от симптомов и тяжести (например, иммуномодулирующие лекарственные препараты, биологические агенты и небольшие молекулы)
Иногда хирургическое вмешательство
Подробная информация о конкретных препаратах и дозировках приведена в разделе Средства для лечение воспалительных заболеваний кишечника.
(См. также the American College of Gastroenterology's 2018 guidelines for the management of Crohn disease in adults.)
Общие лечебные меры
Назначение лоперамида перорально в дозе 2–4 мг или спазмолитиков до 4 раз в день (лучше – до еды) способствует уменьшению схваткообразных болей и диареи. Такое симптоматическое лечение достаточно безопасно, за исключением случаев тяжелого острого колита в рамках БК, который может прогрессировать до токсического колита, как при язвенном колите. Гидрофильные волокна (в частности, метилцеллюлоза, препараты псиллиума) способствуют уменьшению диареи и помогают предотвратить раздражение анального канала. Следует избегать употребления грубой пищи при стриктурах кишечника и во время активной фазы воспаления толстой кишки.
Следует обратить особое внимание на рутинные меры профилактики (например, иммунизация, скрининг на предмет рака).
Легкая форма заболевания
К этой категории относятся случаи, которые можно наблюдать в амбулаторных условиях, при сохраненной способности к обычному приему пищи, без признаков интоксикации, болезненности живота, объемных образований, непроходимости.
В качестве терапии первой линии для индукции ремиссии при легкой форме заболевания у пациентов с низким риском болезни Крона подвздошной кишки и правого отдела толстой кишки обычно используется пероральный кишечнорастворимый будесонид. Будесонид назначается в дозе 9 мг ежедневно в течение 4–8 недель, затем постепенно снижается на 3 мг каждые 2–4 недели в течение в общей сложности 2–3 месяцев. Поддержание ремиссии затем начинают с тиопурина или биопрепарата. Будесонид также доступен в виде клизмы.
5-АСК (месаламин) редко используется в качестве первой линии лечения при болезни Крона. Пентаза® –препарат выбора при поражении тонкой кишки, а Asacol® HD – при поражении дистальной подвздошной и ободочной кишки. Тем не менее, преимущество любого препарата 5-АСК при тонкокишечной форме болезни Крона является незначительным, и многие эксперты выступают против использования его при тонкокишечной форме болезни Крона.
Некоторые эксперты рассматривают антибиотики как препараты первой линии; их также можно применять как препараты резерва при отсутствии ответа на лечение 5-АСК в течение 4 недель; выбор препаратов эмпирический. При применении любого антибиотика продолжительность лечения составляет 8–16 недель.
Умеренно тяжелое и тяжелое течение
При отсутствии фистул и абсцессов, но при наличии выраженной боли, болезненности при пальпации, лихорадки, рвоты, а также в случае отсутствия ответа на лечение при нетяжелой форме обострения назначение кортикостероидов внутрь или парентерально способствует быстрому купированию симптомов. Назначение преднизолона внутрь обычно дает более быстрый и надежный эффект, чем назначение будесонида внутрь, однако будесонид обладает менее выраженными побочными эффектами и во многих лечебных центрах, особенно европейских, рассматривается как препарат выбора среди кортикостероидов.
В качестве терапии 1-й линии и даже перед курсом кортикостероидов могут быть использованы биологические агенты (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ведолизумаб, устекинумаб, ризанкизумаб), с антиметаболитами (азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат) или без них. Пациентам, у которых данное лечение оказалось неэффективным, могут быть назначены препараты другого класса. Упадацитиниб показан пациентам с неадекватным ответом или непереносимостью одного или нескольких блокаторов ФНО. В некоторых ситуациях также целесообразно хирургическое вмешательство.
При развитии непроходимости вначале проводится лечение методом аспирации через назогастральный зонд и внутривенное введение растворов. Кишечная непроходимость при неосложненном течении болезни Крона должна разрешиться в течение нескольких дней, и поэтому не требует назначения специфической противовоспалительной терапии или парентерального питания; тем не менее, отсутствие быстрого ответа является показателем к неотложному хирургическому вмешательству и свидетельствует об осложнениях или о другой этиологии заболевания.
Фульминантное течение или формирование абсцессов
При наличии признаков интоксикации, высокой лихорадки, продолжающейся рвоты, феномена рикошетной болезненности, болезненного пальпируемого образования показаны госпитализация, внутривенное введение растворов и антибиотиков. Абсцессы подлежат дренированию чрескожным или хирургическим доступом. Кортикостероиды или биологические агенты внутривенно назначают только при исключении инфекции или ее эффективном контроле. При отсутствии ответа на введении кортикостероидов и антибиотиков в течение 5–7 дней, как правило, показано хирургическое вмешательство.
Фистулы
Для лечения перианальных фистул вначале назначают метронидазол и ципрофлоксацин. При отсутствии эффекта в течение 3–4 недель можно назначить иммуномодулятор (азатиоприн, 6-меркаптопурин) одновременно с или без индукционной терапии инфиликсимабом или адалимумабом для достижения более быстрого отклика. Анти-ФНО терапия (инфликсимаб или адалимумаб), также может быть использована как монотерапия. Альтернативу представляет циклоспорин или такролимус, тем не менее, после лечения этими препаратами наблюдаются частые рецидивы фистул.
Эндоскопическое размещение фибринового клея под ультразвуковым контролем или использование дренирования с наложением лигатуры (часть шовного материала временно оставляют в фистуле для дренирования) могут помочь некоторым пациентам с более сложными или трудноподдающимися лечению параректальными фистулами. При выраженных, рефрактерных к лечению перианальных фистулах может возникнуть необходимость в проведении временной «диверсионной» колостомии, однако после устранения колостомы почти всегда наблюдается рецидив; поэтому колостомию лучше проводить как этап подготовки к определенному хирургическому вмешательству или как дополнение к терапии инфликсимабом или адалимумабом, но не в качестве первичной терапии.
Поддерживающая терапия
Если для достижения ремиссии болезни Крона показано назначение только 5-АСК или антибиотиков, данные препараты можно оставить в качестве поддерживающего лечения. Если в острой фазе необходимо назначение кортикостероидов или анти-ФНО препаратов, обычно применяют азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, анти-ФНО препараты или комбинацию препаратов в качестве поддерживающей терапии. Многим, если не большинству пациентов, приведенным в состояние ремиссии посредством анти-ФНО-агента, может потребоваться эскалация дозы или укорачивание интервалов лечения в течение года или двух. Длительная терапия кортикостероидами системного действия несет риск нежелательных явлений и не отличается высокой эффективностью; в отношении будесонида показано, что он удлиняет периоды ремиссии и реже вызывает нежелательные явления. При хорошем отклике на терапию анти-ФНО препаратами в остром периоде и недостаточной эффективности антиметаболитов в качестве поддерживающей терапии в периоде ремиссии, можно продолжать прием анти-ФНО препаратов.
Наблюдение в период ремиссии проводят по клиническим и лабораторным параметрам, проводя тесты крови, при этом не требуется специального проведения рентгенографии или колоноскопии (в отличие от регулярного наблюдения на предмет выявления дисплазии по истечении 7–8 лет течения болезни).
Хирургическое лечение
Несмотря на то, что почти 70% пациентов нуждаются в хирургическом вмешательстве, при болезни Крона оно часто проводится только в действительно необходимых случаях. Как правило, к ним прибегают при рецидивирующей кишечной непроходимости или не поддающихся лечению фистулах, абсцессах. Резекция пораженной части кишки способствует уменьшению выраженности симптомов, но не ведет к полному излечению; рецидивы вероятны даже после резекции всех пораженных областей.
Мета-анализ тяжелого эндоскопического рецидива после операции у пациентов, не принимавших препараты для лечения ВЗК, показал, что частота составляет 50% (1).
В конечном итоге почти в 35% случаев через 10 лет требуется дальнейшее хирургическое вмешательство (2) Однако частота рецидивов в раннем послеоперационном периоде снижается при проведении профилактики 6-меркаптопурином или азатиоприном, метронидазолом или инфликсимабом. Если хирургическое вмешательство проведено по обоснованным показаниям, практически у всех пациентов качество жизни повышается.
По причине того, что курение увеличивает риск рецидива, особенно у женщин, следует настаивать на прекращении курения.
Справочные материалы по лечению
1. Renna S, Cammà C, Modesto I, et al: Meta-analysis of the placebo rates of clinical relapse and severe endoscopic recurrence in postoperative Crohn's disease. Gastroenterology 135(5):1500-1509, 2008. doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.066
2. Fumery M, Dulai PS, Meirick P, et al: Systematic review with meta-analysis: recurrence of Crohn's disease after total colectomy with permanent ileostomy. Aliment Pharmacol Ther 45(3):381-390, 2017. doi: 10.1111/apt.13886
Прогноз при болезни Крона
БК практически не поддается полному излечению и характеризуется чередованием обострений и ремиссий. Возможно тяжелое течение с частыми изнуряющими периодами боли. Однако при обоснованном подборе лекарственных средств и, при наличии показаний, хирургическом лечении, удается поддерживать удовлетворительное качество жизни и адаптивные возможности у большинства пациентов. Смертность, связанная с заболеванием, очень низкая. Опухоль ЖКТ, включая рак толстой и тонкой кишки, является основной причиной повышенной смертности при болезни Крона. Тромбоэмболические осложнения (особенно во время акивной стадии колита Крона) также могут привести к смерти. Болезнь Крона и ее осложнения инвалидизируют около 10% пациентов.
Основные положения
Болезнь Крона обычно поражает подвздошную кишку и/или толстую кишку, но не вовлекает прямую кишку (которая неизменно страдает при язвенном колите).
Участки пораженной кишки прерывисто и резко разграничены от смежных нормальных тканей кишечника (так называемых непораженных сегментов).
Симптоматика прежде всего связана с эпизодической диареей и болями в животе; редко наблюдается желудочно-кишечное кровотечение.
Осложнения включают абсцессы брюшной полости и наружные кишечные свищи.
При легком течении болезни применяют терапию 5-аминосалициловой кислотой и/или антибиотиками (такими как метронидазол, ципрофлоксацин, рифаксимин).
При среднем и тяжелом течении заболевания используют кортикостероиды и иногда иммуномодуляторы (например, азатиоприн) или биотерапевтические лекарственные средства (например, инфликсимаб, ведолизумаб, устекинумаб, рисанкизумаб).
Состояние около 70% пациентов в конечном итоге требует хирургического вмешательства, обычно при рецидивирующей кишечной непроходимости, хронических свищах или абсцессах.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
American College of Gastroenterology: Guidelines for the management of Crohn disease in adults (2018)
