Для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) применяют препараты нескольких классов. Детали, касающиеся выбора и применения определенного препарата, рассматриваются в отдельных подразделах (см. Лечение болезни Крона (Crohn disease treatment) и Лечение язвенного колита (ulcerative colitis treatment))
(См. также Обзор воспалительного заболевания кишечника (Overview of Inflammatory Bowel Disease)).
5-аминосалициловая кислота (5-АСК, месаламин)
5-АСК блокирует выработку простагландинов и лейкотриенов, а также имеет другие положительные эффекты на воспалительный каскад. Поскольку 5-АСК является активной только в просвете и быстро абсорбируется в проксимальной части тонкой кишки, для перорального приема необходимо применять лекарственные формы с отсроченной абсорбцией.
Сульфасалазин – оригинальный препарат данного класса, который обладает отсроченной абсорбцией за счет образования комплекса 5-АСК с серосодержащим соединением – сульфапиридином. Комплекс разрушается под действием кишечных бактерий в дистальной части подвздошной и толстой кишке, при этом высвобождается 5-АСК. Соединение серы, однако, может провоцировать различные побочные эффекты (в частности, тошноту, диспепсию, головную боль), взаимодействует с фолатом (фолиевой кислотой) и в ряде случаев вызывает серьезные нежелательные явления (например, гемолитическую анемию или агранулоцитоз, редко – гепатит, пневмонит или миокардит). Обратимое снижение числа и подвижности сперматозоидов наблюдается у мужчин с частотой до 80%. Сульфасалазин назначают с приемом пищи, первоначально – в низкой дозе (например, 0,5 г внутрь 2 раза в день) и постепенно увеличивают дозу и частоту приема в течение нескольких дней до 1–1,5 г 4 раза в день. Пациентам следует дополнительно ежедневно принимать фолат в дозе 1 мг перорально, а также проводить общий анализ крови и исследование печеночных тестов каждые 6–12 месяцев Острый интерстициальный нефрит на фоне приема мезаламина встречается редко; рекомендуется периодический контроль функции почек, потому что при ранней диагностике, в большинстве случаев изменения являются обратимыми.
Препараты, которые являются комплексом 5-АСК с другими наполнителями одинаково эффективны, но имеют меньше побочных эффектов. Олсалазин (димер 5-АСК) и балсалазид (5-АСК, конъюгированная с неактивным компонентом) подвергаются расщеплению под действием азоредуктаз бактерий (как и сульфасалазин). Данные препараты переходят в активную форму преимущественно в толстой кишке и менее эффективны в лечении БК c поражением проксимальной части тонкой кишки. В ходе клинических исследований не была доказана эффективность таблетированной формы балсалазида для женщин. Олсалазин способен вызывать диарею, особенно при панколите. Это действие можно свести к минимуму путем постепенного повышения дозы и назначения препарата во время еды.
С целью отсрочки высвобождения препарата до того, как он достигнет дистального отдела подвздошной кишки и толстой кишки, в других лекарственных формах 5-АСК используются оболочки, замедляющие и/или продлевающие высвобождение препарата. Комбинированные препараты с замедленным высвобождением и с пролонгированным высвобождением могут назначаться 1 раз в день; их менее частое дозирование может улучшить соблюдение пациентом режима приема препаратов. Все эти формы 5-АСК являются приблизительно эквивалентными с терапевтической точки зрения.
При проктите и левостороннем поражении толстой кишки 5-АСК также доступна в виде суппозитория или клизмы. Такие ректальные формы эффективны как для лечения острого проктита и проктосигмоидита, так и в качестве длительной поддерживающей терапии, а в сочетании с пероральной 5-АСК их эффективность возрастает. Пациентам, которые не переносят клизмы из-за ректального раздражения назначается 5-АСК в форме пены.
Кортикостероиды
Кортикостероиды, начиная с высоких доз, полезны при резких обострениях большинства форм ВЗК, когда неэффективны препараты 5-АСК. Однако кортикостероиды не подходят в качестве средства поддержания ремиссии.
В/в гидрокортизон или метилпреднизолон используется при тяжелой форме заболевания; пероральный преднизон или преднизолон может использоваться при умеренной или тяжелой форме заболевания. Лечение продолжают до стихания симптоматики (как правило, в течение 7–28 дней), затем дозу постепенно снижают до 20 мг 1 раз в день. После этого продолжают снижение дозы на 2,5–5 мг/недель, в завистмости от клинического ответа, до перехода на поддерживающую терапию 5-АСК или иммуномодуляторами. Побочные эффекты при применении кортикостероидов в высоких дозах коротким курсом включают гипергликемию, артериальную гипертензию, бессонницу, гиперактивность, развитие острого психоза.
Гидрокортизоновые клизмы или пена могут использоваться при проктите и левосторонних поражениях толстой кишки; раствор для клизмы вводится один раз в день или два раза в день. Взвесь необходимо удерживать в кишечнике как можно дольше; введение на ночь, в положении пациента на левом боку с приподнятым тазом, способствует удержанию и лучшему распределению препарата. При хорошем эффекте лечение продолжают в течение 2–4 недель ежедневно, затем в течение 1–2 недель – через день, затем постепенно отменяют на протяжении 1-2 недель.
Будесонид – кортикостероидный препарат с высокой (> 90%) степенью разрушения при первом прохождении через печень; при пероральном приеме оказывает выраженное лечебное действие на желудочно-кишечном тракте и минимальное угнетающее действие на надпочечники. Будесонид для приема внутрь обладает меньшим числом побочных эффектов, чем преднизолон, но действует не столь быстро и обычно применяется при более низкой активности процесса. Будесонид может эффективно поддерживать ремиссию в течение 8 недель, но при более длительном применении его эффективность не доказана. Препарат доступен для лечения болезни Крона тонкого кишечника, а для язвенного колита доступна форма, покрытая кишечнорастворимой оболочкой с замедленным высвобождением. Вне США данный препарат применяется также в клизмах.
Все пациенты, которым назначали кортикостероиды (в том числе будесонид) должны получать витамин D перорально от 400 до 800 единиц/день и кальций 1200 мг/день. Кортикостероиды следует использовать с осторожностью у пациентов с хроническим заболеванием печени, включая цирроз печени, поскольку биодоступность и клинические эффекты могут быть усилены.
Иммуномодулирующие препараты
Антиметаболиты азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат также используются в комбинированной терапии с биологическимы агентами.
Азатиоприн и 6-меркаптопурин
Азатиоприн и его метаболит 6-меркаптопурин угнетают функции Т-клеток и могут индуцировать апоптоз T-клеток. Они оказывают эффект при длительном приеме, снижают потребность в кортикостероидах и способны поддерживать ремиссию на протяжении нескольких лет. Как правило, для достижения клинического эффекта необходимо принимать эти средства в течение 1–3 месяца, поэтому кортикостероиды нецелесообразно полностью отменять ранее, чем спустя 1 месяц после начала приема. Дозировка варьируется в зависимости от индивидуального метаболизма. Доза азатиоприна или 6-меркаптопурина должна быть уменьшена на 50% и соответствующим образом скорректирована на основе клинического ответа и гематологического мониторинга у пациентов, которые являются промежуточными метаболистами.
К наиболее частым нежелательным эффектам относятся тошнота, рвота и чувство общего недомогания. Признаки угнетения костномозгового кроветворения можно определить, проводя регулярный контроль содержания лейкоцитов (каждые 2 недели в течение 1-го месяца, затем каждые 1–2 месяца). Панкреатит или высокая лихорадка развиваются у 3–5% пациентов; любое из этих состояний служит абсолютным противопоказанием к попыткам повторного назначения препаратов. Гепатотоксичность встречается реже, и ее можно выявить с помощью выполнения анализа крови каждые 6-12 месяцев. Прием этих препаратов ассоциируется с повышенным риском развития лимфомы и немеланомного рака кожи.
Перед началом приема этих препаратов, пациентам должны сделать тесты для измерения активности тиопурин метилтрансферазы (ТПМТ), фермента, который преобразует азатиоприн и 6-меркаптопурин в их активные метаболиты –6-тиогуанин (6-ТГ) и 6-метилмеркаптопурин (6-ММП). Пациенты должны также пройти тестирование генотипа для известных вариантов низкой активности этого фермента. После начала приема этих препаратов следует измерять уровень 6-ТГ и 6-ММП, чтобы убедиться в безопасности и эффективности дозировки препарата. Терапевтическая эффективность коррелирует с уровнем 6-ТГ между 230 и 450 пикомоль на 8 × 108 эритроцитов. Миелотоксичность может проявится, когда уровни 6-ТГ достигают > 450. Гепатотоксичность может возникнуть, когда уровни 6-ММП достигают > 5700 пикомоль на 8 × 108 эритроцитов. Также полезно знать концентрации метаболитов в пациентов, не отвечающих на лечение, для отличия недостаточного соблюдения указаний врача от резистентности.
Метотрексат
Метотрексат является эффективным у многих пациентов с рефрактерной к стероидам и стероид-зависимой формами БК, даже тем, у которых нет ответа на лечение азатиоприном и 6-меркаптопурином.
Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, бессимптомные отклонения печеночных тестов. Прием фолата по 1 мг перорально 1 раз в день может способствовать уменьшению части побочных эффектов. Как женщины, так и мужчины, принимающие метотрексат, должны удостоверится в том, что партнер женского пола использует эффективный метод контрацепции, такой как внутриматочное устройство, контрацептивный имплантат или оральные контрацептивы. Следует избегать менее эффективных методов контрацепции, таких как презервативы, спермициды, диафрагмы, шеечные колпачки и периодическое воздержание. Кроме того, женщины и, по возможности, мужчины должны прекратить использовать метотрексат по крайней мере за 3 месяцев до предполагаемой даты зачатия. Ежемесячный общий анализ крови и печеночные пробы с альбумином должны проводиться в первые 3 месяца терапии, а затем каждую неделю от 8-й до 12-й недели во время терапии. Употребление алкоголя, гепатиты B и С, ожирение, сахарный диабет и, возможно, псориаз – факторы риска проявления гепатотоксичности. Предпочтительно, чтобы пациентам с подобными заболеваниями не применялась терапия метотрексатом. Предварительная биопсия печени не рекомендуется; биопсия печени проводится, если в результатах 6 из 12 тестов, проведенных в течение 1 года, наблюдаются повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ). При использовании метотекстрата может наблюдаться миелосупрессия и токсические эффекты в легких и почках.
Циклоспорин и такролимус
Циклоспорин, блокирующий активацию лимфоцитов, оказывает эффект при тяжелом язвенном колите, когда отсутствует ответ на кортикостероиды и биологические агенты и возникают показания к колэктомии. Единственное хорошо изученное показание к применению препарата при БК – лечение пациентов с резистентными к лечению фистулами или пиодермией. Длительный прием (> 6 месяцев) противопоказан вследствие множественных побочных эффектов (нефротоксичность, судороги, оппортунистические инфекции, артериальная гипертензия, нейропатия). Обычно пациентам с тяжелым течением язвенного колита, не реагирующим на кортикостероиды и биологические препараты, циклоспорин назначают только в случаях, когда нет другого способа лечения, во избежание колэктомии. При применении препарата следует поддерживать его концентрацию в крови в пределах 200–400 нг/мл (166 to 333 нмоль/л) и помнить о целесообразности профилактики инфекции Pneumocystis jirovecii в период одновременного назначения кортикостероида, циклоспорина и антиметаболитов.
Такролимус – иммуносупрессор, который также применяется при трансплантации органов, по эффективности сопоставим с циклоспорином и может быть назначен пациентам с тяжелым или рефрактерным язвенным колитом, которые не требуют госпитализации. Общий уровень крови должен поддерживаться в пределах 10–15 нг/мл (12–25 нмоль/л). Такролимус можно назначать для краткосрочного лечения перианальных и кожных свищей при болезни Крона.
Биологические вещества
Анти-ФНО препараты
Инфликсимаб, цертолизумаб, адалимумаб и голимумаб – антитела к фактору некроза опухолей (ФНО). Инфликсимаб, цертолизумаб и адалимумаб применяются при болезни Крона, в частности, для предотвращения или замедления послеоперационного рецидива. Инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб показали эффективность в лечении язвенного колита, рефрактерной или кортикостероид-зависимой формы заболевания. Пациенты с непереносимостью или утратившие первоначальный ответ на любой из вышеупомянутых ингибиторов ФНО, могут ответить на другой анти-ФНО препарат.
Инфликсимаб эффективен при лечении болезни Крона и язвенного колита, его назначают в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 2 часов. Терапия сопровождается повторными инфузиями на 2 и 6 неделе. Впоследствии она применяется каждые 8 недель. Для поддержания ремиссии у многих, если не у большинства пациентов, следует увеличить дозу либо сократить интервал примерно в течение одного года. Допустимый терапевтический уровень в сыворотке крови составляет > 5 мкг/мл.
Адалимумаб эффективен для лечения болезни Крона и язвенного колита. Его следует назначать с начальной нагрузочной дозой в 160 мг подкожно, а затем 80 мг подкожно на 2-й неделе. После этого следует прием дозы 40 мг подкожно каждые 2 недели. Допустимый терапевтический уровень в сыворотке крови составляет > 7,5 мкг/мл.
Цертолизумаб полезен при болезни Крона. Он назначается в дозе 400 мг подкожно каждые 2 недели в сумарном количестве три дозы и затем каждые 4 недели для поддержки. Допустимый терапевтический уровень в сыворотке крови составляет > 20 мкг/мл.
Голимумаб полезен для пациентов с язвенным колитом. Его следует назначать с начальной нагрузочной дозой в 200 мг подкожно, а затем 100 мг подкожно на 2-й неделе. После этой дозы, следует прием дозы 100 мг каждые 4 недели.
Монотерапия средствами анти-ФНО эффективна как для индукционной терапии, так и в поддержании ремиссии, однако в некоторых исследованиях лучшие краткосрочные результаты были отмечены при назначении средств анти-ФНО в сочетании с тиопурином (в частности, азатиоприном) или метотрексатом. Тем не менее, учитывая возможное увеличение нежелательных эффектов при сочетанной терапии, рекомендации по лечению должны быть индивидуализированы. Снижать дозу кортикостероидов можно начинать спустя 2 недели. К побочным эффектам в ходе инфузии (инфузионные реакции) относятся реакции гиперчувствительности немедленного типа (в частности, сыпь, кожный зуд, в ряде случаев – анафилактические реакции), лихорадка, озноб, головная боль, тошнота. Также развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа. Препараты антител к ФНО, назначаемые подкожно (например, адалимумаб), не вызывают инфузионные реакции, однако может наблюдаться местная эритема, боль, зуд (реакция в месте инъекции).
Наблюдались случаи смерти от сепсиса после использования препаратов анти-ФНО, поэтому эти препараты противопоказано при наличии неконтролируемой бактериальной инфекции. Также, использование препаратов анти-ФНО может приводить к реактивации туберкулеза и гепатита В. Таким образом, перед его применением необходим скрининг на латентный туберкулез (с проведением туберкулиновой кожной пробы и/или анализа, основанного на высвобождении гамма-интерферона) и гепатит В. Рекомендуется задокументировать иммунитет к ветряной оспе. Некоторые врачи рекомендует также серологическое тестирование вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.
Лимфома и, возможно, другие виды рака (например, немеланомный рак кожи), демиелинизирующие заболевания (например, рассеянный склероз, неврит зрительного нерва), сердечная недостаточность, печеночная и гематологическая токсичность являются другими потенциальными рисками при лечении анти-ФНО препаратами.
Другие биологические препараты
Некоторые иммуносупрессорные интелейкины и антитела к интерлейкинам, также способные уменьшать выраженность воспалительной реакции, были изучены в лечении болезни Крона.
Ведолизумаб и натализумаб представляют собой антитела к молекулам адгезии лейкоцитов. Ведолизумаб доступен для умеренной и тяжелой форм язвенного колита и болезни Крона. Рекомендуемая доза в/в ведолизумаба составляет 300 мг на 0, 2 и 6 неделях, а затем каждые 8 недель. Его действие, как полагают, ограничивается в кишечнике, что делает его более безопасным, чем натализумаб, который используется только в качестве лекарственного средства второй линии через програму ограниченного назначения для рефрактерных случаев болезни Крона. Допустимый терапевтический уровень ведолизумаба в сыворотке крови составляет > 20 мкг/мл. Данные препараты могут вызвать реакции гиперчувствительности и увеличить риск инфицирования. Натализумаб в настоящее время доступен только в рамках программы ограниченного использования, поскольку он увеличивает риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Ведолизумаб имеет теоретический риск ПМЛ, потому что он находится в том же классе лекарств, что и натализумаб.
Устекинумаб, антитело против ИЛ-12/23, предназначен для пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Крона или язвенного колита. Начальная нагрузочная доза представляет собой разовую внутривенную дозу в зависимости от веса: < 55 кг: 260 мг; от 55 до 85 кг: 390 мг; > 85 кг: 520 мг.
После ударной дозы пациентам предоставляется поддерживающая доза в 90 мг подкожно каждые 8 недель.
Другие антицитокиновые препараты – анти-интегрины (низкомолекулярные агенты) антагонисты факторы роста – находятся в фазе исследований, также как и методика лейкоцитафереза (с целью удаления активированных иммунных клеток).
Для пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Крона доступен рисанкизумаб, антитело к ИЛ-23. Индукционная доза составляет 600 мг внутривенно на 0, 4 и 8 неделях. Поддерживающая доза составляет 180–360 мг подкожно на 12-й неделе, а затем каждые 8 недель. Рекомендуется использовать самую низкую дозу, которая поддерживает эндоскопическую ремиссию. В начале исследования и во время индукционного периода должны быть проведены печеночные тесты.
Биоаналоги являются биологическими препаратами, которые очень похожи на референсный биологический продукт. Производство биоаналогов анти-ФНО препаратов было поставлено на коммерческие рельсы.
Низкомолекулярные препараты
Низкомолекулярные агенты – это лекарственные вещества с молекулярной массой < 1 килодальтон. Некоторые из них в настоящее время уже используются или находятся на стадии разработки для лечения пациентов с ВЗК. Они назначаются перорально и не являются иммуногенными, в отличии от моноклональных антител.
Тофацитиниб – это низкомолекулярный препарат, который ингибирует Янус-киназу 1-3 и доступен для применения у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым язвенным колитом. Начальная доза для формы с пролонгированным высвобождением составляет 10 мг перорально два раза в день в течение, по крайней мере, 8 недель, с переходом на 5 или 10 мг перорально два раза в день. Начальная доза для формы с пролонгированным высвобождением составляет 22 мг перорально один раз в день в течение, по крайней мере, 8 недель, с переходом на 11 мг перорально один раз в день. Возможные побочные эффекты включают повышение уровня холестерина, диарею, головную боль, опоясывающий лишай (опоясывающий герпес), увеличение креатинфосфокиназы крови, ринофарингит, сыпь и инфекции верхних дыхательных путей. Другие редко встречающиеся побочные эффекты включают рак и оппортунистические инфекции. Кроме того, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) предостерегло о повышенном риске возникновения фатальной легочной эмболии и смерти у пациентов с ревматоидным артритом.
Упадацитиниб является низкомолекулярным агентом, селективно ингибирующим янус-киназу 1. Он ингибирует передачу сигналов, связанных с ИЛ-6 и ИФН-гамма, что приводит к меньшему воздействию на процесс истощения естественных клеток-киллеров, чем у других низкомолекулярных агентов, таких как тофацитиниб. Индукционная доза составляет 45 мг 1 раз в день в течение 8 недель при язвенном колите и 45 мг 1 раз в день в течение 12 недель при болезни Крона; поддерживающая доза как при язвенном колите, так и при болезни Крона составляет 15 мг 1 раз в день и может титроваться до 30 мг 1 раз в день у пациентов с рефрактерным, тяжелым или обширным заболеванием. Если ремиссия не достигнута дозой 30 мг, прием препарата должен быть прекращен. Наиболее распространенными побочными эффектами являются вульгарные акне, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, гиперчувствительность, тошнота и боли в животе. В целом, побочные эффекты аналогичны таковым у других ингибиторов янус-киназы (JAK) (например, тофацитиниба).
Озанимод является модулятором рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) и используется у взрослых с умеренным и тяжелым активным язвенным колитом. Начальная доза составляет 0,23 мг перорально 1 раз в день в дни 1–4, затем 0,46 мг перорально 1 раз в день в дни 5–7. Поддерживающая доза составляет 0,92 мг перорально 1 раз в день, начиная с 8 дня. Если в течение первых 14 дней лечения доза препарата была пропущена, следует возобновить режим титрования с 0,23 мг перорально один раз в день. Если после 14 дней лечения была пропущена доза, лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями. Озанимод противопоказан людям с инфарктом миокарда перенесенным в течение последних 6 месяцев или другими проблемами с сердцем, такими как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность. Этот препарат также противопоказан людям со следующими нарушениями сердечной проводимости: блокада Мобитца II 2-й степени, атриовентрикулярная блокада 3-й степени, синдром слабости синусового узла или синоатриальная блокада, если только у них не функционирует кардиостимулятор. Озанимода следует избегать людям, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение последних 6 месяцев. Озанимода также следует избегать у людей с тяжелым нелеченым апноэ во сне и у людей, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы. Озанимод может увеличить риск инфекций, вызвать брадиаритмию, снизить количество лимфоцитов и привести к повреждению печени. До начала лечения озанимодом должны быть проведены ЭКГ и тест на антитела к вирусу ветряной оспы.
Антибиотики и пробиотики
Антибиотики
Антибиотики могут оказывать эффект при болезни Крона, но при язвенном колите применяются с ограничениями, за исключением случаев токсического колита. Метронидазол в дозе 500–750 мг перорально 3 раза в день в течение 4–8 недель позволяет контролировать течение болезни Крона слабой тяжести и достигать заживления фистул. Однако развитие побочных эффектов (в частности, нейротоксических) нередко не позволяет завершить курс. Ципрофлоксацин в дозе 500–750 мг перорально 2 раза в день вызывает меньше токсических реакций. Многие эксперты рекомендуют применять метронидазол и ципрофлоксацин в комбинации. Также изучается эффективность неабсорбирующегося антибиотика рифаксимина в дозе 200 мг перорально 3 раза в день или 800 мг перорально 2 раза в день, который может быть полезным в лечении активной болезни Крона.
Пробиотики
Различные непатогенные микроорганизмы (в частности, симбиотические Escherichia coli, виды Lactobacillus, Saccharomyces), принимаемые ежедневно как пробиотики, могут эффективно предотвращать развитие воспаления тонкокишечного резервуара, но другие терапевтические эффекты такого метода все еще нуждаются в исследовании. Лечебное заражение паразитом Trichuris suis проходило испытания с целью стимуляции Т2-хелперного звена иммунитета и может способствовать снижению активности при язвенном колите.
