Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется неспособностью БКТ продуцировать активные формы кислорода и фагоцитировать микроорганизмы. Проявления включают рецидивирующие инфекции; множественные гранулематозные изменения в легких, печени, лимфоузлах, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах; абсцессы; лимфадениты; гипергаммаглобулинемию; увеличение скорости оседания эритроцитов; анемию. Постановка диагноза базируется на анализе лейкоцитарного продуцирования радикалов кислорода с помощью оценки оксидативного взрыва методом проточной цитометрии. Лечение проводиться с помощью антибиотиков, противогрибковых препаратов и интерферона-гамма; может потребоваться трансфузия гранулоцитов.
(См. также Обзор иммунодефицитных нарушений (Overview of Immunodeficiency Disorders), а также Подходы к лечению пациентов с нарушением иммунодефицита (Approach to the Patient With an Immunodeficiency Disorder)).
Хроническая гранулематозная болезнь (КГД) является первичным иммунодефицитом, который включает в себя дефекты фагоцитарных клеток. Более чем в 50% случаев ХГБ является наследственным заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, и поэтому встречается у мужчин; остальные случаи наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Общие мутации, ответственные за ХГБ, поражают гены gp91 phox (Х-связанная форма), p22phox, p47phox и p67phox.
При ХГБ лейкоциты не продуцируют супероксид и пероксид водорода и другие компоненты активного кислорода из-за дефицита никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В связи с этим отмечается нарушение фагоцитоза микроорганизмов фагоцитирующими клетками, в связи с чем, бактерии и грибы полностью не уничтожаются, как при нормальном фагоцитозе.
Симптомы и признаки ХГБ
Хроническая гранулематозная болезнь обычно проявляется рецидивирующими абсцессами в течение раннего детства, но у некоторых пациентов может проявляться позже, в раннем подростковом возрасте. Typical pathogens are catalase-producing organisms (eg, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, fungi). Грибы Aspergillus могут являться причиной смерти.
Множественные гранулематозные поражения отмечаются в легких, печени, лимфоузлах, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах (вызывая обструкцию). Часто встречаются гнойные лимфадениты, гепатоспленомегалия, пневмония, имеются гематологические признаки хронических инфекций. Имеют место также абсцессы кожи, лимфоузлов, легких, печени, перианальные абсцессы; стоматиты, остеомиелиты.
Рост может замедляться.
Хроническое гранулематозное заболевание у Х-сцепленных носителей гена gp91 phox может протекать бессимптомно или проявляться различными, обычно менее тяжелыми, симптомами, включая боль в суставах с волчаночноподобным синдромом, афтозными язвами, хориоретинальными поражениями и светочувствительностью (1).
Справочные материалы по симптоматике
1. Battersby AC, Braggins H, Pearce MS, et al: Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 140:628–630, 2017.
Диагностика хронической гранулематозной болезни
Метод проточной цитометрии респираторных смывов
Постановка диагноза хронической гранулематозной болезни осуществляется путем определения продукции радикалов кислорода с помощью проведения оксидантной реакции (респираторного смыва) методом проточной цитометрии с использованием дигидрородамина 123 (ДГР) или нитросинего тетразолия (НСТ). Этот тест также помогает определить женщин-носительниц Х-сцепленных и рецессивных форм заболевания. При этих формах анализ с использованием DHR показывает 2 популяции фагоцитов, нормальные и пораженные.
Генетическое тестирование проводят для подтверждения дефекта генов и не является обязательным при постановке диагноза. Братья и сестры обычно проходят скрининг с использованием дигидрородамина (DHR).
Могут возникать гипергаммаглобулинемия и анемия; повышаться скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
Лечение ХГБ
Профилактическая терапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами
Обычно используют интерферон-гамма
При тяжелых инфекциях применяют трансфузию гранулоцитов
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Терапия хронической гранулематозной болезни представляет собой неперывный профилактический прием антибиотиков, в частности, сульфаметоксазола/триметоприма 800/160 мг перорально 2 раза в день. Пероральные противогрибковые средства назначены в качестве первичной профилактики или добавлены, если грибковые инфекции встречаются даже единожды; наиболее полезными являются:
Итраконазол перорально 1 раз в день (капсулы 100 мг для пациентов < 13 лет или весом < 50 кг; таблетки 200 мг для тех, кто ≥ 13 лет или весом > 50 кг)
Вориконазол перорально каждые 12 часов (9 мг/кг пероральной суспензии для пациентов от 2 до 12 лет или весом < 40 кг; таблетки 200 мг для тех, кто весом ≥ 40 кг)
Посаконазол 300 мг в виде таблеток с замедленным высвобождением перорально дважды в день в 1-й день, затем 300 мг один раз в день; для пациентов с весом < 40 кг дозировка проводится на основании массы тела пациента
Интерферон гамма может уменьшить тяжесть и частоту инфекций и обычно включен в схемы лечения. Препарат обычно назначают в дозе 50 мкг/м2 подкожно 3 раза/неделю.
Трансфузия гранулоцитов будет спасительной при тяжелых инфекционных процессах.
После проведения претрансплантационной химиотерапии трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA (лейкоцитарный антиген человека)-идентичного родственника, как правило, успешна.
Генная терапия еще изучается.
Основные положения
Следует подозревать хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) в случаях, если у пациентов в детском возрасте наблюдались периодические абсцессы (иногда не позже подросткового возрасте), особенно если патоген являлся каталаза-продуцирующим микроорганизмом (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, представители родов Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, грибки).
Для диагностики ХГБ и идентификации носителей проводят оксидантную реакцию методом проточной цитометрии.
Для большинства пациентов применяют терапию профилактическими антибиотиками, противогрибковыми препаратами и гамма-интерфероном.
При серьезных инфекциях применяют трансфузию гранулоцитов.
Рассматривают возможность пересадки гемопоэтических стволовых клеток
