Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови (лейкемиях, лимфомах, миеломах) и других гематологических заболеваниях (например, первичном иммунодефиците, апластической анемии, миелодисплазии). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также иногда используется при солидных опухолях (например, некоторых опухолях зародышевых клеток), которые реагируют на химиотерапию.
(См. также Обзор трансплантации (Overview of Transplantation)).
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способствует излечению с помощью
Восстановления костного мозга после миелоаблативного уничтожения рака
Замены аномального костного мозга на нормальный костный мозг при доброкачественных гематологических заболеваниях
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть аутогенной (с использованием собственных клеток пациента) или аллогенной (с использованием клеток от донора). Забор стволовых клеток могут проводится из
Костный мозг
периферическая кровь
Пуповинная кровь
Периферическая кровь в значительной степени заменила костный мозг как источник стволовых клеток, особенно при аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, поскольку проводить забор стволовых клеток легче, а восстановление уровня нейтрофилов и тромбоцитов происходит быстрее. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови зачастую используется только у детей, поскольку для взрослого человека в пуповинной крови слишком мало стволовых клеток. Потенциальным будущим источником стволовых клеток являются плюрипотентные стволовые клетки (определенные клетки, взятые у взрослых и перепрограммированные, чтобы действовать как стволовые клетки).
Для аутогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток нет противопоказаний.
Противопоказания к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток являются относительными и включают:
Возраст > 50 лет
Предшествующую трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток
Серьезные сопутствующие заболевания (например, почечная недостаточность)
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ограничена, в основном, нехваткой тканесовместимых доноров. Идеальным донором является брат или сестра с идентичным главным комплексом гистосовместимости человека (НLA), далее следует брат или сестра с совместимым HLA. Поэтому часто используются родственные HLA-несовместимые доноры ГСК или неродственные совместимые (найденные в международных регистрах). Однако, уровень долгосрочной выживаемости без сопутствующих осложнений может быть ниже по сравнению с трансплантациями ГСК от HLA-идентичных родственных доноров.
Технология трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, выделенных из пуповинной крови, все еще находится в зачаточном состоянии, но к ней растет интерес. Поскольку пуповинная кровь содержит незрелые стволовые клетки, HLA-подбор не так важен, чем при других типах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Одной из проблем, связанных с процедурой, является то, что иммунные клетки пуповинной крови не сталкивались с вирусами, ответственными за латентные инфекции, что приводит к более высокому проценту наивных Т-лимфоцитов и, таким образом, повышенной уязвимости к реактивации цитомегаловирусной инфекции или инфекции вируса Эпштейна-Барр.
Методика
Для выделения костномозговых стволовых клеток аспирируется 700–1 500 мл (максимально 15 мл/кг) костного мозга из заднего гребня подвздошной кости донора; при этом используется местная или общая анестезия.
Для выделения стволовых клеток из периферической крови донору вводят рекомбинантные факторы роста (гранулоцит-колониестимулирующий фактор или гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор) для стимуляции пролиферации и мобилизации стволовых клеток, последующий стандартный аферез проводится через 4–6 дней.
Для проведения сбора пуповинной крови пуповина зажимается после родов, а кровь забирается из пуповины иглой и собирается в стерильный пакет.
Затем для идентификации и выделения стволовых клеток производится флуоресцентно-активированная сортировка клеток. Стволовые клетки вводятся в течение 1–2 часов посредством центрального венозного катетера большого диаметра.
Режимы подготовки к протезированию
Чтобы не произошло отторжения трансплантата, перед аллогенной трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток в случае рака реципиенту для индуцирования ремиссии и супрессии иммунной системы в первую очередь назначают режим кондиционирования (например, миелоаблятивный режим, такой как назначение циклофосфамида 60 мг/кг/день 1 раз в день внутривенно в течение 2 дней с общим полнодозовым облучением всего тела, или бусульфан 1 мг/кг перорально 4 раза в день в течение 4 дней и циклофосфамид без общего облучения).
Подобные схемы подготовки к трансплантации используются перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, даже когда рак не является показанием, чтобы снизить частоту отторжения и рецидивов.
Такие схемы кондиционирования не используются перед аутогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при заболевании раком; вместо этого используются специфические лекарственные средства против рака.
Немиелоаблативный иммуносупрессивный режим кондиционирования (например, циклофосфамид, облучение тимуса, антитимоцитарный глобулин [АТГ], и/или циклоспорин) может снизить риск заболевания и смерти и полезен пожилым пациентам, пациентам с сопутствующими заболеваниями и восприимчивым к реакции «трансплантат против опухоли» (например, с множественной миеломой).
Режимы с пониженной интенсивностью (например, флударабин с мелфаланом, пероральным бусульфаном или циклофосфамидом) по степени интенсивности и токсичности находятся между миелоаблативными и немиелоаблативными режимами кондиционирования. Цитопения, возникающая в результате лечения, может быть продолжительной и приводить к серьезным осложнениям и смерти, а также требует назначения терапии стволовыми клетками.
После трансплантации
После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток реципиент получает колониестимулирующие факторы для уменьшения продолжительности посттрансплантационной лейкопении, профилактический курс лекарственных средств для защиты от инфекций, а после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – профилактический курс иммуносупрессантов продолжительностью до 6 месяцев (обычно метотрексат и циклоспорин) для предупреждения реакции со стороны донорских Т-лимфоцитов по отношению к молекулам HLA реципиента (болезнь «трансплантат против хозяина»). Если пациент не лихорадит, от приема антибиотиков широкого спектра действия обычно воздерживаются.
Приживление трансплантата обычно происходит через 10–20 дней после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (раньше в случае трансплантации стволовых клеток из периферической крови) и определяется по абсолютному числу нейтрофилов > 500/мкл (> 0,5 × 109/л).
Осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
(См. также Посттрансплантационные осложнения [Posttransplantation Complications]).
Осложнения после трансплантации стволовых клеток могут возникнуть в раннем периоде (менее чем через 100 дней после трансплантации) или в позднем периоде. После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток риск инфекций увеличивается.
Ранние осложнения
Серьезные ранние осложнения включают:
Нарушение приживления
Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Нарушение приживления и отторжение встречаются у < 5% пациентов и проявляются персистирующей панцитопенией или необратимым снижением числа клеток крови. Лечение проводится глюкокортикоидами в течение нескольких недель.
Острая РТПХ, при которой иммунные клетки донора атакуют ткань реципиента, встречается у реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (у 40% реципиентов, получивших трансплантаты от HLA-совместимых родственных доноров, и у 80% реципиентов, получивших трансплантаты от неродственных доноров). При таком состоянии отмечается лихорадка, сыпь, гепатит с гипербилирубинемией, рвота, диарея, боли в животе (с возможным развитием кишечной непроходимости) и потеря веса.
Факторы риска острой РТПХ включают:
Несоответствие по половому признаку и системе НLA-антигенов
Неродственный донор
Пожилой возраст реципиента и/или донора
Предварительная сенсибилизация донора
Неадекватная профилактика БТПХ
Диагноз острой БТПХ ставится на основании данных анамнеза, объектвного обследования и результатов печеночных проб. Лечение: метилпреднизолон 2 мг/кг внутривенно 1 раз в день, с увеличением дозы до 10 мг/кг при отсутствии ответа в течение 5 дней.
Поздние осложнения
Серьезные поздние осложнения включают:
Хроническую БТПХ
Рецидив заболевания
Хроническая БТПХ может возникать самостоятельно, развиваться из острой БТПХ или появляться после разрешения острой БТПХ. Она обычно возникает через 4–7 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (длительность варьирует от 2 месяцев до 2 лет). Хроническая РТПХ наблюдается у реципиентов при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (у 35–50% реципиентов, получивших трансплантаты от HLA-совместимых родственных доноров, и у 60–70% реципиентов, получивших трансплантаты от неродственных доноров).
Хроническая БТПХ поражает в первую очередь кожу (например, лихеноидная сыпь, склеротические изменения кожи) и слизистые (например, сухой кератоконъюнктивит, периодонтит, орогенитальные лихеноидные реакции), а также желудочно-кишечный тракт и печень. Основной характеристикой является иммунодефицит; могут развиваться также облитерирующие бронхиолиты, подобные тем, которые развиваются при трансплантации легких. В конечном счете, БТПХ приводит к смерти 20-40% пациентов, у которых она развилась.
Лечение БТПХ, которая влияет на кожу и слизистые, необязательно; при более тяжелых состояниях лечение подобно таковому при острой БТПХ. Используя моноклональные антитела или механическую сепарацию, добиваются истощения Т-лимфоцитов в аллогенном донорском трансплантате, что снижает частоту и тяжесть БТПХ, но это также снижает реакцию «трансплантат против опухоли», что может усилить клеточную пролиферацию, улучшить приживание и снизить частоту рецидивов болезни. Частота рецидивов при использовании аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток выше из-за отсутствия влияния реакции "трансплантат против опухоли" и из-за того, что могут быть трансплантированы циркулирующие опухолевые клетки, случайно отобранные вместе со стволовыми клетками. Ex vivo исследуются опухолевые клетки, выделенные перед аутогенной трансплантацией.
У пациентов без хронической РТПХ назначение всех иммуносупрессантов может быть прекращено через 6 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; поздние осложнения у этой группы пациентов редки.
Прогноз при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Прогноз после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит от типа трансплантата (аутогенный или аллогенный) и заболевания реципиента.
В целом, рецидив заболевания происходит у
40–75% реципиентов аутогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток
10–40% реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток
В целом, показатели успешного лечения (без рака костного мозга) составляют
30-40% пациентов с рецидивом лимфомы, чувствительной к химиотерапии
20–50% у пациентов с острым лейкозом
По сравнению с применением только химиотерапии, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток улучшает выживаемость больных с множественной миеломой. Показатель успешного лечения ниже у пациентов с более запущенным заболеванием или с реактивным солидным раком (например, опухоли эмбриональных клеток). Частота рецидивирования снижается у пациентов с болезнью трансплантат против хозяина (БТПХ), но в целом смертность увеличивается, если БТПХ протекает тяжело.
Интенсивный режим кондиционирования, эффективная профилактика РТПХ, курс лечения на основе циклоспорина и качественная поддерживающая терапия (например, при необходимости, антибиотиками, профилактика инфицирования вирусом герпеса и ЦМВ) увеличивают долгосрочную выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
