Трансплантация печени занимает 2-е место среди трансплантаций солидных органов. (См. также Обзор трансплантации (Overview of Transplantation)).
Показания для проведения трансплантации печени включают:
Цирроз (70% трансплантаций в США; от 10 до 20% этих случаев вызваны гепатитом С)
Молниеносный некроз печени (около 8%)
Гепатоцеллюлярная карцинома (примерно 7%)
Билиарная атрезия и метаболические расстройства, в первую очередь у детей (около 3% для каждого)
Другие холестатические (например, первичный склерозирующий холангит) и нехолестатические (например, аутоиммунный гепатит) заболевания (около 8%)
Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой трансплантация показана при одной опухоли < 5 см или до 3 опухолей < 3 см. Указанные критерии, а также данные о вовлечении в процесс крупных сосудов и сосудов, лежащих за пределами печени, соответствуют Миланским критериям, используемым для оценки целесообразности трансплантации печени для пациентов с циррозом печени, а также с гепатоцеллюлярной карциномой. Для пациентов с метастазами в печени трансплантация показана только при нейроэндокринных опухолях без внепеченочного роста, после удаления первичной опухоли.
Абсолютные противопоказания для трансплантации печени:
Повышенное внутричерепное давление (> 40 мм рт. ст.) или низкое церебральное перфузионное давление (< 60 мм рт. ст.) у больных с молниеносным некрозом печени
Тяжелая легочная гипертензия (среднее давление в легочной артерии > 50 мм рт. ст.)
Сепсис
Запущенная или метастатическая гепатоцеллюлярная карцинома
Все эти состояния приводят к плохим результатам во время или после трансплантации.
Доноры печени
Почти все донорские органы получены от доноров с погибшим мозгом, но с бьющимся сердцем, подходящим по системе ABО и по размеру печени. Не всегда требуется проспективное типирование ткани и соответствие по главному комплексу гистосовместимости человека (HLA). ABO-несовместимые трансплантаты печени были успешно пересажены детям младше 2 лет; у детей старшего возраста и взрослых такие трансплантаты не используются, поскольку есть высокий риск отторжения с отказом желчных протоков (дуктопения) с холестазом, который требует повторной трансплантации.
Ежегодно более 500 трансплантатов в США получают от живых доноров, которые могут прожить без правой доли (при трансплантации от взрослого взрослому) или без латерального сегмента левой доли (при трансплантации от взрослого ребенку) печени. К преимуществам донорства от живого человека для реципиента относится более короткое время ожидания, более короткий период холодовой ишемии для экплантированных органов в значительной степени потому, что трансплантация может быть назначена для улучшения состояния пациента. К минусам для донора относится риск смерти с частотой 1:600–1:700 (по сравнению с 1:3 300 при взятии почек у живых доноров) и осложнения (например, подтекание желчи, кровотечение) в одной четверти случаев. Клиницисты должны приложить все усилия, чтобы предотвратить психологическое принуждение доноров.
Некоторые трансплантаты печени получают от умерших, с небьющимся сердцем, доноров (так называемое, донорство после смерти сердца [ДПСС]), но в таких случаях, осложнения желчных протоков развиваются у трети реципиентов, потому что еще до донорства печень была повреждена ишемией.
Факторы риска отторжения трансплантата у реципиента, зависящие от донора (умершего или живого) включают:
Возраст старше 50 лет
Стеатоз печени
Повышенные уровни ферментов печени и/или билирубина
Длительное пребывание в отделении интенсивной терапии
Гипотензия, требующая применения вазопрессорных препаратов
Гипернатриемия
Возможно, трансплантация от женщин-доноров к мужчинам-реципиентам
Но, поскольку дисбаланс между потребностями и ресурсами при трансплантации печени достаточно велик (и продолжает увеличиваться из-за распространения цирроза, вызванного гепатитом), все чаще используются органы от доноров старше 50 лет и с длительным временем холодовой ишемии, органы с жировой инфильтрацией и органы с вирусным гепатитом (для трансплантации реципиентам с циррозом, индуцированным вирусным гепатитом).
Дополнительные методы увеличения поставок органов включают
Сплит-трансплантацию печени: Печень умершего донора делится на правую и левую доли либо на правую долю и левый боковой сегмент (проводится in или ex-situ) и предоставляется двум реципиентам
Одновременная трансплантация реципиенту сердца и легких. Иногда печень умершего донора отдается реципиенту с инфильтративным заболеванием (например, амилоидозом), а эксплантированная больная печень пересаживается пожилому реципиенту, который может получить пользу от больной печени, но не ожидается, что будет жить достаточно долго, чтобы испытать нежелательные явления при дисфункции трансплантата.
Несмотря на эти инновации, многие пациенты умирают в ожидании трансплантатов. Печень-сохраняющие методики (экстракорпоральная перфузия суспензиями выращенных культур гепатоцитов или иммортализированные клеточные линии гепатомы) используются в некоторых центрах для поддержания жизни пациентов до тех пор, пока не найдется подходящая печень или не разрешится острая дисфункция.
Распределение органов
Для оптимизации распределения доступных органов для пациентов из национального листа ожидания высчитывается прогностический индекс, который зависит от уровня креатинина, билирубина и международного коэффициента нормализации МКН (с использованием модели конечной стадии заболевания печени [MELD] для взрослых) и от возраста, а также от уровня сывороточного альбумина, билирубина, МКН, нарушения показателей роста (с использованием педиатрической модели конечной стадии заболевания печени [PELD] для детей). MELD и PELD являются формулировками, которые используются для расчета вероятности смерти пациента при заболевании печени в ожидании ее трансплантации. Показатель MELDNa аналогичен, но при его вычислении учитывается уровень натрия. Пациентов с более высокой вероятностью смерти имеют приоритет при получении органов от соответствующих доноров. Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, оценка присваивается для отражения риска смертности в зависимости от размера опухоли и времени ожидания.
Методика
Печень умерших доноров удаляется после проведения диагностической лапаротомии, которая подтверждает отсутствие прогрессирующей или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы, которая может препятствовать трансплантации. Живым донорам выполняется долевая или сегментарная резекция.
Эксплантированная печень подвергается перфузии и хранится в холодном консервирующем растворе не более 18 часов до трансплантации; с увеличением времени хранения частота нарушений функции трансплантата и повреждений билиарной системы по ишемическому типу повышается.
Гепатэктомия у реципиента – наиболее травмирующая часть процедуры, поскольку она часто выполняется у пациентов с портальной гипертензией и нарушениями свертывания крови. В редких случаях потеря крови во время операции может составить > 100 единиц, но использование клеточно-сохраняющего оборудования и аутотрансфузионных методик можно снизить аллогенные трансфузионные потребности в среднем до 5–10 единиц. После гепатэктомии формируют анастомоз между надпеченочной полой веной донорского трансплантата и нижней полой веной реципиента по типу «конец-в-бок» (методика «piggy-back»). Затем формируют анастомоз между портальными венами донора и реципиента, печеночными артериями и желчными протоками. При использовании этой технологии нет необходимости в применении аппарата искусственного кровообращения для направления портальной венозной крови в системный венозный кровоток. Гетеротопическое расположение печени (не в своем обычном месте) обеспечивает наличие «дополнительной» печени и помогает избежать некоторых технических трудностей, но пока результаты неудовлетворительны, поэтому данная технология находится на стадии экспериментальной разработки.
Иммуносупрессивные схемы могут варьироваться (см. Посттрансплантационная иммуносупрессия). Обычно в день трансплантации назначаются анти-ИЛ-2 рецептор моноклональных антител с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин или такролимус), микофенолат и кортикостероиды. За исключением реципиентов с аутоиммунным гепатитом, у большинства пациентов доза глюкокортикоидов снижается в течение нескольких недель и часто их прием заканчивается через 3–4 месяца. По сравнению с трансплантацией других солидных органов трансплантация печени требует назначения самых низких доз иммуносупрессантов.
Осложнения при трансплантации печени
(См. также Посттрансплантационные осложнения [Posttransplantation Complications]).
Отторжение
По неизвестным причинам аллотрансплантаты печени отторгаются менее агрессивно по сравнению с аллотрансплантатами других органов; гиперострое отторжение отмечается реже, чем ожидается у пациентов, ранее сенсибилизированных к HLA- и АВО-антигенам, и доза иммуносупрессантов зачастую может быть снижена относительно быстро, а их прием фактически остановлен. Большинство случаев острого отторжения протекают легко и самостоятельно купируются, возникают в первые 3–6 месяцев и не угрожают выживанию трансплантата.
Факторы риска отторжения включают:
Младший возраст реципиента
Старший возраст донора
Большое несоответствие по системе НLA-антигенов
Более длительное время холодной ишемии
Аутоиммунные заболевания
Худшее состояние питания (например, при алкоголизме) является защитным.
Симптомы и объективные признаки отторжения зависят от его вида (см. таблицу Признаки отторжения трансплантата по категориям [Manifestations of Liver Transplant Rejection by Category]). Симптомы острого отторжения отмечаются почти у 50% пациентов; симптомы хронического – у менее, чем 2%.
Проявления отторжения трансплантата печени по категориям
Категория отторжения | Проявления |
|---|---|
Сверхострое | Лихорадка, очень высокие значения, полученные при тестировании функции печени (АСТ, билирубин), коагулопатия |
Ускоренное | Лихорадка, коагулопатия, очень высокие значения, полученные при тестировании печени (АСТ, билирубин), асцит |
Острое | Анорексия, боль, лихорадка, желтуха, стул светлого (глинистого) цвета, темная моча, очень высокие значения, полученные при тестировании печени (АСТ, билирубин) |
Хроническое | Желтуха, синдром исчезновения желчных путей (с повышенным уровнем билирубина, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидаза), слегка повышенные значения, полученные при тестировании функции печени (АСТ, билирубин), асцит |
АСТ = аспартатаминотрансфераза. | |
Дифференциальная диагностика острого отторжения включает вирусный гепатит (например, ЦМВ или вирус Эпштейна – Барр; рецидивирующий гепатит В, С или, и то, и другое), интоксикацию ингибиторами кальциневрина и холестаз. Если диагноз клинически неясен, то отторжение может быть диагностировано с помощью пункционной биопсии через кожу.
Предполагаемое отторжение лечится внутривенным введением кортикостероидов; антитимоцитарный глобулин назначают в том случае, если кортикостероиды неэффективны (в 10–20%). Ретрансплантация проводится в том случае, если отторжение рефрактерно к иммуносупрессантам.
Рецидив гепатита после трансплантации
Иммуносупрессанты способствуют развитию рецидивов вирусных гепатитов у пациентов, имевших до трансплантации цирроз печени, связанный с вирусным гепатитом. Гепатит С рецидивирует почти у всех пациентов; обычно виремия и инфекция протекают субклинически, но могут быть причиной острого гепатита и цирроза.
Факторы риска для клинически значимой реинфекции могут быть связаны с
Реципиентом: например, пожилой возраст, тип HLA, и гепатоцеллюлярная карцинома
Донором: например, пожилой возраст, жировая инфильтрация, длительное время ишемии и живой донор
Вирусом: высокая вирусная нагрузка, генотип 1В и неспосособность реагировать на интерферон
Послеоперационными явлениями: дозировка иммуносупрессантов, острая отмена кортикостероидов и цитомегаловирусная инфекция
Более новые методы противовирусной терапии (например, с использованием телапревира) изменили ведение пациентов с циррозом, связанным с гепатитом С. Возросшее использование донорских органов пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, происходит отчасти потому, что значительная часть населения США зависима от опиатов, используя при этом загрязненные иглы. Результаты лечения были благоприятными. Показатель эффективности лечения гепатита С близок к 100%, а лечение после успешной трансплантации печени у пациентов с иммунодефицитом одинаково эффективно. Гепатит В рецидивирует у всех пациентов, но можно успешно лечится противовирусными препаратами; ко-инфицирование гепатитом D, по-видимому, обеспечивает защиту от рецидива.
Другие осложнения
Ранние осложнения (в пределах 2 месяцев) при трансплантации печени включают
Первичное отсутствие функции (т.е., печень никогда не функционировала и нуждается в экстренной замене) в 1–5% случаев
Дисфункциональные расстройства билиарного тракта, обусловленные механическими причинами (например, ишемические стриктуры анастомоза, подтекание желчи, обструкция желчных протоков, подтекание вокруг T-образной трубки) у 15–20%
Тромбоз воротной вены у < 5%
Тромбоз печеночной артерии у 3-5% (особенно, у маленьких детей или получателей разделенных трансплантатов)
Микотическая аневризма печеночной артерии или псевдоаневризма и разрыв печеночной артерии
Как правило, симптомы и признаки ранних осложнений включают лихорадку, гипотонию и патологические показатели печеночных тестов по результатам тестирования.
Самый распространенные поздние осложнения являются
Внутрипеченочные или анастомозные желчевыводящие стрикутуры протоков, которые вызывают симптомы холестаза и холангита
После трансплантации печени с трансплантатами, полученными от доноров с остановкой сердца, стриктуры встречаются особенно часто, наблюдаясь у реципиентов от одной четверти до одной трети от всего их количества. Сужения иногда лечатся эндоскопически или с использованием чрескожной транспеченочной холангиографической дилатации, стентирования или обоими способами, но достаточно часто эти осложнения требуют ретрансплантации.
Прогноз при трансплантации печени
1-летняя выживаемость после трансплантации печени
Трансплантаты, полученные от живых доноров: 90% (пациенты) и 82% (трансплантаты)
Трансплантаты, полученные от умерших доноров: 91% (пациенты) и 85% (трансплантаты)
Общие показатели выживаемости
На 3 год: 79% (пациентов) и 72% (трансплантаты)
На 5 год: 73% (пациентов) и 65% (трансплантаты)
Выживаемость лучше у пациентов, которые имели хроническую, а не острую печеночную недостаточность. Смерть пациента через 1 год после трансплантации обычно является скорее следствием рецидивирующих заболеваний (например, рак, неалкогольный стеатогепатит [НАСГ]), чем посттрансплантационных осложнений.
Рецидивирующий гепатит С приводит к циррозу у 15–30% пациентов в течение 5 лет, однако современные методы противовирусной терапии сделали такое событие редким. Даже при посттрансплантационном холестатическом гепатите С на раннем этапе можно легко способствовать регрессии с помощью противовирусных препаратов. Поражения печени, связанные с аутоиммунными заболеваниями (например, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит), рецидивируют у 20–30% пациентов в течение 5 лет.
