Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое заболевание, обусловленное иммунной дисфункцией в основном у грудных детей и детей младшего возраста. У многих пациентов имеется фоновая иммунологическая патология, хотя в некоторых случаях она остается неустановленной. К признакам манифестации заболевания относятся лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лихорадка, неврологические отклонения. Диагноз устанавливается на основании специфических клинических признаков и результатов генетического тестирования. Как правило, проводится химиотерапия; в рефрактерных или генетически обусловленных случаях применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
(См. также Обзор гистиоцитарных расстройств).
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) не является распространенным. Он поражает в основном младенцев < 18 месяцев, но может развиться в любом возрасте. Она включает в себя дефект избирательного уничтожения клеток и контроль ингибирования естественных киллеров (К-клеток) и цитотоксических Т-клеток, что приводит к избыточной продукции цитокинов и накоплению активированных Т-клеток и макрофагов в различных органах. Клетки в костном мозге и/или селезенке могут атаковать эритроциты, лейкоциты и/или тромбоциты.
Формы ГЛГ могут быть
Наследственный (первичный)
Приобретенный (вторичный)
Приобретенный ГЛГ может быть связан с инфекциями (например, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом или другими), раковыми заболеваниями (например лейкемиями, лимфомами), иммунными нарушениями (например, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, узелковым полиартериитом, саркоидозом, прогрессирующей системной склеродермией, синдромом Шегрена, болезнью Кавасаки) и может развиваться у реципиентов, которые перенесли пересадку почек или печени.
Как при семейной, так и при приобретенной формах клинические проявления сходны.
Симптомы и признаки ГФС
К характерным признакам гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относятся лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения (припадки, ретинальные геморрагии, атаксия, нарушение сознания или кома).
Диагностика ГЛГ
Клинические и аналитические критерии
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть диагностирован при наличии мутации в известном HLH-ассоциированном гене, обуславливающем данное заболевание, или, если соблюдаются, по крайней мере, 5 из 8 диагностических критериев протокола ГЛГ (HLH)-2004 (1, 2):
Лихорадка (максимальный подъем температуры тела > 38,5° C на протяжении > 7 дней)
Спленомегалия (селезенка пальпируется > 3 см ниже края реберной дуги)
Цитопения с вовлечением > 2 клеточных ростков (гемаглобин < 9 г/дл [90 г/л], абсолютное количество нейтрофилов < 100/мкл [0,10 × 109/л], тромбоциты < 100 000/мкл [100 × 109/л])
Гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов натощак > 177 мг/дл [2,0 ммоль/л] или превышение возрастной нормы на > 3 стандартных отклонений [СО]) или гипофибриногенемия (фибриноген < 150 мг/дл [1,5 г/л] или снижение возрастной нормы на > 3 СО)
Гемофагоцитоз (в биоптатах костного мозга, селезенки или лимфатических узлов)
Снижение или отсутствие активности естественных киллеров
Ферритин в сыворотке > 500 нг/мл (> 1123,5 нг/мл)
Повышенные уровни растворимого интерлейкина-2 (CD25) (> 2400 Ед/мл или очень высокие для своего возраста)
Генетические мутации, связанные с ГЛГ, включают
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Поскольку некоторые из этих тестов не имеют широкого применения, а поскольку ГЛГ не относится к распространенным заболеваниям, пациенты, как правило, обращаются в специализированные центры (specialized centers) с целью верификации диагноза.
Генетическое тестирование рекомендуется для выявления первичных мутаций ГЛГ, а также мутаций, характерных для иммунной дисрегуляции (3).
Семейные и приобретенные формы различаются только по семейной истории или генетическому тестированию.
Справочные материалы по диагностике
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Лечение ГЛГ
Химиотерапия, ингибиторы цитокинов, подавление иммунитета и, иногда, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза должно быть начато при наличии подозрения на данное заболевание, даже если состояние пациента не соответствует всем диагностическим критериям. Лечением, как правило, занимаются детские гематологи в специализированных центрах, имеющих опыт лечения пациентов с ГЛГ.
Лечение зависит от наличия таких факторов,как семейная история ГЛГ, сосуществующихинфекций и установленных дефектов иммунной системы. Лечение HLH может включать ингибиторы цитокинов, иммунную терапию, химиотерапию этопозидом и дексаметазоном, некоторую комбинацию этих препаратов, а также, возможно трансплантацию стволовых клеток (1).
Сообщалось о реакции на раннее начало анакинры (антагонист IL1) у пациентов с вторичной ГЛГ, что может позволить избежать интенсивной химиотерапии, однако данная информация требует дальнейшего изучения (2, 3). Применение руксолитиниба (ингибитор пути JAK-STAT) в качестве предварительного лечения ГЛГ исследуется в рамках клинического исследования, спонсируемого Североамериканским консорциумом по гистиоцитозу (NACHO) (4).
Для пациентов с рефрактерным, рецидивирующим или прогрессирующим ГЛГ или с непереносимостью традиционной терапии доступен эмапалумаб –моноклональное антитело, блокирующее интерферон-гамма (5, 6, 7).
Справочные материалы по лечению
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Основные положения
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое заболевание, обычно поражающее младенцев < 18 месяцев.
ГЛГ может быть семейным (наследственным) или приобретенным.
ГЛГ диагностируется в тех случаях, когда у пациента наблюдается по крайней мере 5 из 8 опубликованных диагностических критериев или если у пациента обнаружена мутация, связанная с ГЛГ.
Лечение включает химиотерапию, ингибиторы цитокинов, подавление иммунитета и иногда трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
