Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) представляет собой распространение дендритных одноядерных клеток с инфильтрацией в органы, локально или диффузно. Чаще всего наблюдается у детей. Манифестация заболевания может сопровождаться образованием легочных инфильтратов, костными поражениями, сыпью, дисфункцией печени, эндокринной и кроветворной системы. Диагноз основан на результатах биопсии. Факторы, предсказывающие неблагоприятный прогноз, включают возраст < 2 лет и диссеминацию, в частности, с участием кроветворной системы, печени, селезенки, или их комбинацию. Лечение включает в себя поддерживающую терапию, химиотерапию или местное лечение (хирургическое вмешательство) в зависимости от стадии заболевания.
(См. таже Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз).
Гистиоцитоз Лангерганса (LCH) — это заболевание, связанное с дендритными клетками, происходящими из миелоидного ряда (клетками, представляющими антиген). Он может вызывать различные клинические синдромы. Исторически, эти синдромы описывались как эозинофильная гранулема, болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена и болезнь Леттерера–Сиве. Поскольку эти синдромы могут быть разнообразными проявлениями одного и того же основного заболевания, и поскольку у большинства пациентов с ЛКГ имеются проявления более чем одного из этих синдромов, названия отдельных синдромов (за исключением эозинофильной гранулемы) в настоящее время имеют преимущественно историческое значение. Распространенность ГКЛ отличается широкой вариабельностью от 1:50 000 до 1:200 000. Заболеваемость составляет приблизительно 5 случаев на миллион детей (1).
Все пациенты с гистиоцитозом клеток Лангерганса имеют признаки активации пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) с аномальным сигналингом RAS-RAF-MEK-ERK (1, 2). Этот путь участвует в регуляции нормальной дифференцировки и созревания миелоидных клеток. Мутация в пределах пути приводит к конститутивной активации пути и отрицательно влияет на созревание клеток и апоптоз. Аберрантная дифференцировка клеток, неконтролируемый рост и потеря апоптоза приводят к онкогенезу. BRAFV600E мутации являются наиболее распространенными мутациями, выявленными приблизительно у двух третей пациентов с ГКЛ. Эта мутация моноаллельная и проявляет себя в качестве доминирующего драйверного онкогена. Около 10–15% пациентов имеют мутации в гене, который кодирует MAP2K1, фермент в пути. В результате этих мутаций ЛКГ рассматривается как рак, возникший из клеток миелоидного ряда.
При ЛКГ (лангерхансовом клеточном гистиоцитозе) аномально размножающиеся миелоидные дендритные клетки инфильтрируют один или несколько органов. Могут быть вовлечены кости, кожа, зубы, ткань десны, уши, эндокринные органы, легкие, печень, селезенка, лимфатические узлы, костный мозг. Инфильтрация органов сопровождается их дисфункцией или компрессией прилежащих крупных структур. Приблизительно у половины пациентов наблюдается поражение более чем одного органа.
Общие справочные материалы
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085. PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
Симптомы и признаки лангергансоклеточного гистиоцитоза
Симптомы и признаки лангергансоклеточного гистиоцитоза в значительной мере могут варьировать в зависимости от органа, пораженного инфильтрацией (1).
Больных разделяют на две группы согласно поражению органов (2):
Поражение одной системы
Поражение нескольких систем
Заболевание с вовлечением в патологический процесс одной системы - унифокальное или мультифокальное поражение одного из следующих органов: костей, кожи, лимфатических узлов, легких, центральной нервной системы или других редких локализаций (например, щитовидной железы, тимуса). Примером поражения одной системы кости является эозинофильная гранулема.
Мультисистемное поражение - это заболевание двух или более органных систем. Риск-органы - это те, у которых поражение предвещает худший прогноз и включают печень, селезенку и костный мозг. Мультисистемное заболевание без поражения органов и органов-мишеней считается заболеванием с низким риском и раньше называлось болезнью Ханда-Шюллера-Кристиана. Мультисистемное заболевание с поражением органов-мишеней является заболеванием высокого риска и ранее было известно как болезнь Леттерера-Сиве.
Здесь синдромы описываются по их историческими обозначениями, но лишь у немногих пациентов имеют место классические проявления, а кроме эозинофильной гранулемы, эти обозначения больше не используются.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Эозинофильная гранулема (локализованная форма)
Унифокальное или мультифокальное единичное системное поражение наблюдается преимущественно у детей старшего возраста и молодых взрослых, обычно до 30 лет; пик заболеваемости приходится на возраст 5–10 лет. Наиболее часто возникают поражения костей, часто они сопровождаются болями, невозможностью переносить тяжести, есть тенденция к образованию припухлости (иногда с локальной гипертермией).
Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз (односистемное заболевание)
Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз (ранее называемый болезнью Хашимото-Притцкера) является односистемным заболеванием с изолированными кожными очагами, которое встречается у новорожденных. Поражения обычно проходят сами по себе или поддаются местной терапии стероидными препаратами. Пациенты должны быть обследованы для исключения многоорганного заболевания.
Мультисистемное заболевание без поражения органов-мишеней (болезнь Хандшюлера-Кристиана).
Данный синдром встречается у детей в возрасте 2–5 лет, иногда у детей старшего возраста и взрослых. Классические проявления при этом системном расстройстве включают вовлечение костей черепа, ребер, таза, лопатки или их комбинации. Реже в патологический процесс вовлекаются длинные трубчатые кости, поясничные и крестцовые позвонки; крайне редко поражаются лучезапястные и коленные суставы, кисти рук и стопы, шейные позвонки. У пациентов с классическими проявлениями может наблюдаться проптоз, вызваный глазным опухолевым образованием. Реже встречается снижение остроты зрения или страбизм, обусловленные вовлечением зрительного нерва или глазодвигательных мышц. Для взрослых пациентов типична потеря зубов, вызванная апикальной и десневой инфильтрацией.
Достаточно распространенной патологией является хронический средний отит и наружный отит, обусловленный вовлечением сосцевидного отростка и каменистой части височной кости с частичной обструкцией слухового прохода. Дефицит антидиуретического гормона (АДГ) (центральный диабет), компонент классической триады, включающей также поражение плоских костей и проптоз, поражает от 5 до 50% пациентов, причем этот процент выше у детей с системным заболеванием и поражением орбиты и черепа. До 40% случаев системной патологии у детей сопровождается задержкой роста. Вследствие гипоталамической инфильтрации могут развиваться гиперпролактинемия и гипогонадизм.
Мультисистемное заболевание с возможным поражением органов (болезнь Леттерера-Сиве).
Данный синдром относится к системной патологии и является наиболее тяжелым вариантом лангергансоклеточного гистиоцитоза. Чаще всего встречается у детей < 2 лет, проявляется отрубевидным шелушением, экзематозными высыпаниями, иногда пурпурной сыпью с вовлечением волосистой части головы, слухового прохода, кожи живота и кожных складок шеи и лица. Потеря кожей защитного слоя может способствовать микробной инвазии и развитию сепсиса. Часто наблюдается истечение гноя из ушей, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, в тяжелых случаях – нарушение функции печени с развитием гипопротеинемии и нарушением синтеза факторов свертывания крови. Также могут наблюдаться анорексия, раздражительность, отставание в развитии, симптомы со стороны легких (кашель, тахипноэ, пневмоторакс), выраженная анемия, иногда – нейтропения. Тромбоцитопения является неблагоприятным прогностическим фактором. Родители часто сообщают о преждевременном прорезывании зубов, когда в действительности происходит оголение зубов и обнажение незрелого дентина. Пациенты могут выглядеть угрюмыми и неухоженными.
Справочные материалы по симптоматике
1. Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021. doi:10.1111/apa.16014
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 14:1275085, 2023. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
Диагностика лангергансоклеточного гистиоцитоза
Биопсия
Лангергансоклеточный гистиоцитоз необходимо подозревать у пациентов (особенно молодого возраста) с легочными инфильтратами неустановленной этиологии, костными поражениями, аномалиями строения глаз или черепа, а также у детей < 2 лет с типичной сыпью или тяжелым полиорганным поражением неизвестной этиологии.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
При появлении данных симптомов часто выполняется рентгенография. Костные поражения обычно четко ограничены, имеют круглую или овальную форму, скошенный край, производят впечатление «углубления». Тем не менее некоторые поражения рентгенологически неотличимы от саркомы Юинга, остеосаркомы, других доброкачественных и злокачественных образований или остеомиелита.
Диагноз основан на результатах биопсии. Клетки Лангерганса обычно хорошо видны, за исключением старых поражений. С целью установления диагноза ГКЛ патолог идентифицирует эти клетки в соответствии с их иммуногистохимическими характеристиками, к которым относится экспрессия CD1a, CD207 (лангерина) и S-100 на поверхности клетки (хотя это не специфичный признак). Опухолевая ткань должна быть проверена на наличие мутации BRAFV600E и других мутаций пути МАРК через секвенирование следующего поколения (NGS). Как только диагноз установлен, стадия заболевания должна быть определена путем проведения соответствующих визуальных и лабораторных исследований.
Лабораторные исследования, применяемые для определения степени заболевания, включают следующее:
Общий анализ крови с дифференциацией (аспирация костного мозга у пациентов с необъяснимой анемией или тромбоцитопенией)
Объёмная метаболическая панель
Исследования свертывания крови
Ранним утренним анализом мочи и осмоляльностью мочи
Инструментальные исследования включают следующее:
Исследование скелета, включая рентгенографию грудной клетки
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
КТ грудной клетки (если рентгенограмма грудной клетки является анормальной или присутствуют легочные симптомы)
КТ или МРТ брюшной полости (если при обследовании выявляется гепатоспленомегалия или есть отклонения показателей проб печени)
ПЭТ/КТ, если имеется (поскольку с его помощью можно идентифицировать повреждения костей, которые не обнаруживаются при обзорном исследовании скелета)
МРТ позвоночника (при клинических показаниях или выявленных поражениях при скелетном обследовании или ПЭТ/КТ)
МРТ головы (для оценки состояния гипофиза, височных костей и глазницы)
Лечение легочного лангергансоклеточного гистиоцитоза
Поддерживающая терапия
Иногда заместительная гормональная терапия при гипопитуитаризме, чаще всего, при дефиците антидиуретического гормона
Химиотерапия при мультиорганном поражении, множественном поражении одной системы и поражении определенных рискованных участков ЦНС, таких как опухоли основания черепа.
Иногда проводится хирургическое вмешательство с выскабливанием, инъекция кортикостероидов или, очень редко, лучевая терапия (обычно при унифокальном поражении кости).
Неспецифическая симптоматическая терапия имеет большое значение и включает тщательную гигиену для ограничения поражений ушей, кожи и зубов. Очищение раневой поверхности или резекция сильно пострадавших тканей десны ограничивает вовлечение тканей полости рта. При использовании шампуня на основе селена 2 раза в неделю можно уменьшить проявления себорейноподобного дерматита кожи головы. Если это не приносит эффекта, допустимо применение коротких курсов топических кортикостероидов на ограниченных участках кожи.
За пациентами с системной патологией ведется наблюдение с целью выявления возможной инвалидизации, обусловленной косметическими, функциональными ортопедическими и кожными нарушениями, а также неврологическими поражениями и психологическими проблемами, при которых может потребоваться помощь психолога.
У многих пациентов необходимо проведение заместительной гормональной терапии с целью лечения несахарного диабета или других проявлений гипопитуитаризма.
Химиотерапия показана пациентам с мультисистемным поражением, мультифокальным поражением одной системы и заболеванием в определенных зонах риска ЦНС, таких как кости черепа (включая скуловую, глазничную, клиновидную, височную и этмоидальную кости - 1, 2). Поражения ЦНС повышают риск развития нейродегенеративных заболеваний. Поэтому, даже если они представляют собой поражения одной кости, рекомендуется лечение (2, 3). Применение существующих протоколов лечения финансируется при поддержке Гистиоцитарного общества (Histiocyte Society); протоколы лечения различаются в зависимости от категории риска.
Визуализирующие исследования повторяют через 6 и 12 недель для оценки реакции на лечение. Пациенты с хорошим ответом продолжают терапию (4). Пациентам со слабым ответом на лечение или прогрессированием заболевания во время прохождения лечения должна быть назначена более интенсивная терапия. Протоколы для тяжелых пациентов, для которых целью лечения являются активные спасательные действия, находятся в стадии разработки (5).
При заболевании с вовлечением в патологический процесс одной кости используют местное хирургическое вмешательство, инъекции кортикостероидов, выскабливание или, очень редко, лучевую терапию. Эти виды лечения должны проводиться специалистами, имеющими опыт в лечении гистоцитоза клеток Лангерганса. Легкодоступные поражения некритических локализаций могут подвергаться хирургическому выскабливанию. Хирургического вмешательства необходимо избегать в том случае, если оно может повлечь за собой формирование значительных косметических и ортопедических деформаций или потерю функции.
Иногда лучевая терапия проводилась пациентам с риском потери зрения из-за проптоза, деформации скелета из-за разрушения позвонков или повреждения спинного мозга, а также пациентам с сильными болями. Однако при использовании химиотерапии и целевых препаратов необходимость в этом довольно редка.
Пациенты с прогрессированием ларгенгансоклеточного гистиоцитоза на фоне стандартного лечения, как правило, отвечают на более агрессивную химиотерапию. У пациентов, не отвечающих на резервную химиотерапию, может применяться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования сниженной интенсивности доз, экспериментальная химиотерапия, иммуносупрессивная или другая иммуномодулирующая терапия. Пациенты с BRAFV600E мутацией, у которых несколько линий терапии оказались безуспешными, могут быть кандидатами на ингибиторы BRAF (например, вемурафениб, дабрафениб) отдельно или в комбинации с ингибитором MEK (например, траметиниб, траметиниб) (6), а пациенты с другими мутациями или без мутаций могут быть рассмотрены для терапии ингибиторами MAPK (например, траметиниб, кобиметиниб-7, 8). Сообщалось об успешном применении таргетной терапии с дабрафенибом и траметинибом в качестве терапии первой линии (9), но необходимы дальнейшие исследования больших групп пациентов.
Справочные материалы по лечению
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015. doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5. Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021. doi:10.1002/hon.2857
6. Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
8. Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9. Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024. doi:10.3324/haematol.2023.283295
Прогноз при легочном лангергансоклеточном гистиоцитозе
Считается, что пациенты с вовлечением в патологический процесс одной системы (риск унифокальных, мультифокальных и поражений центральной нервной системы [ЦНС]) и пациенты с мультисистемным заболеванием без вовлечения органов риска относятся к группе низкого риска. Пациенты с мультисистемным заболеванием и вовлечением органов риска находятся в группе высокого риска. Показано, что ответ на терапию является более важным фактором риска, чем возраст.
При лечении общая выживаемость пациентов с мультисистемными заболеваниями без участия органов риска составляет 100%, но бессобытийная выживаемость составляет около 70% (1). Летальный исход редко встречается у пациентов с поражением органов с отсутствием ответа на начальную терапию. Тем не менее, рецидив заболевания чаще встречается у пациентов с мультисистемным заболеванием с вовлечением органов риска. Может наблюдаться хроническое ремиттирующее или прогрессирующее течение, особенно у взрослых.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что мутации BRAFV600E чаще встречаются у пациентов с мультисистемным заболеванием высокого риска с вовлечением органов риска, повышенным риском неудачного лечения и рецидивов. (2). Циркулирующие уровни BRAFV600E, как было показано, точно отражают активность заболевания и влияют на ответ на терапию (3, 4). Продолжаются дальнейшие исследования по оценке циркулирующей бесклеточной мутации BRAFV600E в качестве биомаркера заболевания и включению этих результатов в процесс принятия терапевтических решений.
Справочные материалы по прогнозам
1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017. doi:10.1111/bjh.14695
4. Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024. doi:10.1002/pbc.31099
Основные положения
Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) включает в себя пролиферацию миелоидных дендритных клеток, которые проникают в один или несколько органов.
Проявления значительно варьируют в зависимости от вовлеченного органа(-ов).
Костные поражения причиняют боль; повреждения у основания черепа могут повлиять на зрение, слух и функции гипофиза (в частности, вызывать несахарный диабет).
Могут быть затронуты печень, селезенка, лимфатические узлы и костный мозг, в результате чего прогноз ухудшается.
Хирургическое вмешательство или кюретаж с инъекциями кортикостероидов или без них, используют при единичных поражениях костей.
Использование химиотерапии для пациентов в случаях мультисистемного, мультифокального и черепно-мозгового вовлечения.
Мутации, которые могут быть идентифицированы с помощью секвенирования нового поколения, могут помочь в диагностике, прогнозе и лечении с помощью таргетной терапии.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated June 14, 2024. Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq. [PMID: 26389240].
