Синдром Шегрена является хроническим системным аутоиммунным воспалительным заболеванием неизвестной этиологии. Он характеризуется сухостью полости рта, глаз и других слизистых оболочек (сухой кератит) вследствие лимфоцитарной инфильтрации экзокринных желез, ведущей к нарушению их функции. Синдром Шегрена может поражать различные экзокринные железы и другие органы. Диагноз устанавливают по специфическим критериям поражения глаз, рта, слюнных желез с учетом наличия аутоантител и в ряде случаев результатов гистологического исследования. Лечение обычно симптоматическое, но при тяжелом экстрагландулярном поражении органов могут применяться кортикостероиды и иммунодепрессанты.
Синдром Шегрена возникает преимущественно у женщин среднего возраста (1). При отсутствии ассоциированного с ним заболевания классифицируется как первичный. Он является вторичным примерно у 30% пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, тиреоидит Хашимото, первичный билиарный цирроз или хронический аутоиммунный гепатит.
Были обнаружены генетические ассоциации (например, антигены HLA-DR3 у белых пациентов с первичным синдромом Шегрена), но они не являются необходимыми для диагностики или клинического лечения. Симптомы сухости (например, сухость глаз, сухость во рту) встречаются чаще, чем положительный по аутоантителам синдром Шегрена.
Общие справочные материалы
1. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Kostov B, et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2015;14(8):670-679. doi:10.1016/j.autrev.2015.03.008
Патофизиология синдрома Шегрена
Происходит инфильтрация паренхимы слюнных, слезных и других экзокринных желез СО4+Т-лимфоцитами с В-лимфоцитов. Т-лимфоциты продуцируют воспалительные цитокины (в т.ч. интерлейкин ИЛ-2, гамма-интерферон). Клетки слюнных протоков также способны продуцировать цитокины, повреждающие экскреторные пути. Атрофия эпителия слезных желез приводит к сухости роговицы и конъюнктивы (сухой кератоконъюнктивит).
Лимфоцитарная инфильтрация и пролиферация клеток протоков околоушной железы вызывают сужение их просвета, а в некоторых случаях – формирование компактных клеточных структур, называемых миоэпителиальными островками, в результате может развиться атрофия железы. Сухость, атрофия слизистой оболочки и под-слизистого слоя желудочно-кишечного тракта и их диффузная инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами могут приводить к развитию соответствующих симптомов (например, дисфагии).
Симптомы и признаки синдрома Шегрена
Признаки поражения желез
JAMES STEVENSON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
При синдроме Шегрена глаза или полость рта часто поражаются первоначально, а иногда и исключительно (сухой кератит). Сухость глаз может вызвать ощущение песка без зуда. В тяжелых случаях развивается тяжелое поражение роговицы с отслоением фрагментов ее эпителия (нитчатый кератит), что может приводить к ухудшению зрения. Снижение слюноотделения (ксеростомия) вызывает нарушение жевания, глотания, способствует возникновению инфекции грибками рода Candida, кариеса и образованию конкрементов слюнных протоков. Кроме того, возможно снижение способности к восприятию запаха и вкуса.
Возможно также развитие сухости кожи, слизистых оболочек носа, гортани, глотки, бронхов, вульвы и влагалища. Сухость дыхательных путей может приводить к развитию кашля и дисфонии.
Приблизительно у трети больных регистрируют увеличение околоушных слюнных желез, которые обычно имеют плотную консистенцию, ровный контур и несколько болезненны (1). Увеличение может быть асимметричным, однако чрезмерное непропорциональное постоянное увеличение одной железы может указывать на опухоль или другое расстройство и требует проведения оценки. Хроническое увеличение слюнных желез редко сопровождается болезненностью при отсутствии обструкции или инфекции.
Экстрагландулярные проявления
Поражение суставов при синдроме Шегрена обычно бывает неэрозивным и недеформирующим. Артралгии отмечаются примерно у 50% больных. Артрит возникает примерно у 20% больных, имеет ту же локазизацию, что и при ревматоидном артрите, но не приводит к формированию эрозий.
К другим распространенным экстрагландулярным проявлениям относятся генерализованная лимфаденопатия, синдром Рейно, интерстициальное поражение легких (например, Лимфоцитарная интерстициальная пневмония), недостаточность поджелудочной железы и васкулит. Васкулит обычно поражает мелкие сосуды и иногда может поражать кожу и нервы крупных волокон (вызывая сенсорную периферическую полинейропатию или множественную мононейропатию) или центральную нервную систему (например, неврит зрительного нерва, поперечный миелит).
Синдром Шегрена может вызвать сыпь (включая пурпуру и петехии) и гломерулонефрит. Поражение почек может вызвать дистальный почечный тубулярный ацидоз, ведущий к гипокалиемии, нарушение концентрационной способности, образование конкрементов в почках и интерстициальный нефрит.
Могут развиться певдолимфома, лимфома лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT-лимфома), диффузная В-клеточная лимфома или макроглобулинемия Вальденстрема; у пациентов примерно в 16 раз выше риск развития неходжкинской лимфомы по сравнению с общей популяцией (2). К отмеченным предикторам MALT-лимфомы относятся низкий уровень С4, моноклональная гаммапатия, криоглобулинемический васкулит и постоянно увеличенные околоушные железы.
Возможно также развитие хронических заболеваний гепатобилиарной системы и панкреатита (ткань экзокринной части поджелудочной железы имеет сходство со слюнными железами).
Photo courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Возможно также развитие алопеции.
Часто присутствует утомляемость, но она не является специфической особенностью заболевания.
Справочные материалы по симптоматике
1. Valim V, Secco A, Reis de Oliveira F, et al. Parotid gland swelling in primary Sjögren's syndrome: activity and other sialadenosis causes. Rheumatology (Oxford). 2022;61(7):2987-2992. doi:10.1093/rheumatology/keab816
2. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):796-803. doi:10.1136/ard.2005.041186
Диагностика синдрома Шегрена
Клинические критерии
Исследование слезных и слюнных желез
Аутоантитела
В ряде случаев биопсия слюнных желез
Синдром Шегрена должен быть заподозрен у больного, имеющего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или необъяснимый дистальный канальцевый ацидоз. Такие пациенты нуждаются в дополнительном обследовании, включающем исследование глаз, слюнных желез и серологические тесты.
Для диагностики первичного синдрома Шегрена предложены различные критерии. В 2016 году были предложены модификации американо-европейских критериев классификации первичного синдрома Шегрена (см. таблицу Критерии EULAR/ACR для классификации первичного синдрома Шегрена) (1). Не каждый пациент, которому выставлен клинический диагноз синдрома Шегрена, соответствует предложенным критериям, но критерии дают полезные рекомендации для оценки и применяются к пациентам, у которых есть хотя бы 1 симптом, относящийся к сухости глаз или ротовой полости:
Глазные симптомы:≥ 3 месяцев ежедневных, постоянных, неприятных ощущений сухости глаз, рецидивирующее ощущение песка в глазах или использование заменителей слез ≥ 3 раз в день
Оральные симптомы:> 3 месяцев ежедневного ощущения сухости во рту или ежедневного использования жидкостей для облегчения проглатывания сухой пищи
Для выполнения критериев пациенты должны иметь по крайней мере 1 симптом сухости глаз или полости рта, должны иметь оценку ≥ 4 (см. таблицы Критерии EULAR/ACR для классификации первичного синдрома Шегрена) и не должны иметь ни одного из следующих критериев исключения:
Лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе
Острый инфекционный гепатит C (подтвержденный полимеразной цепной реакцией)
Прогрессирующая ВИЧ-инфекция
Саркоидоз
Амилоидоз
Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")
Болезнь, связанная с иммуноглобулином класса G
Критерии EULAR/ACR для классификации первичного синдрома Шегрена
Критерии включения | Баллы* |
|---|---|
Лабиальная слюнная железа с очаговым лимфоцитарным сиаладенитом и фокусной оценкой† ≥ 1 | 3 |
Анти-SSA антитела (анти-Ro) | 3 |
Оценка окрашивания тканей глаза‡ ≥ 5 (или оценка ван Бийдервельда ≥ 4), по крайней мере на 1 глазу | 1 |
Тест Ширмера ≤ 5 мм/5 минут, по крайней мере на 1 глазу | 1 |
Нестимулированная общая скорость слюноотделения ≤ 0,1 мл/мин§ | 1 |
*Для соответствия критериям включения пациенты должны иметь баллы ≥ 4, по крайней мере 1 симптом сухости глаз или полости рта и не иметь критериев исключения. Пациенты, которые соответсвуют следующим критериям исключения, не имеют первичного синдрома Шегрена:
| |
† Фокусной оценкой является количество воспалительных инфильтратов, содержащих по меньшей мере 50 клеток, присутствующих в 4 мм2 единицы поверхности железы. | |
‡ As described in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013 | |
§ As described in Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x | |
EULAR/ACR = European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology. | |
Modified from Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859 | |
Наиболее распространенными причинами сухости глаз и сухости ротовой полости (симптомы сухости) являются старение и употребление медикаментов, но иногда при увеличении околоушной железы вместе с симптомами сухости необходимо дифферинциировать синдром Шегрена от таких заболеваний как гепатит С, ВИЧ, булимия и саркоидоз. Если подчелюстные железы увеличены, особенно у пациентов с панкреатитом в анамнезе, следует рассмотреть IgG4-ассоциированное заболевание (характеризующееся лимфоплазматической инфильтрацией и фиброзом различных органов).
Оценка функции слезных желез может оцениваться по тесту Ширмера: определяют количество слез, выделяющихся в течение 5 минут после раздражения путем помещения полоски фильтровальной бумаги под нижнее веко. Здоровый человек обычно увлажняет 15 мм каждой полоски бумаги. У большинства больных с синдромом Шегрена данный показатель < 5 мм, хотя приблизительно у 15% могут быть ложноположительные и еще у 15% – ложноотрицательные результаты. Высокоспецифичным тестом является окрашивание глаз при закапывании глазных капель, содержащих раствор бенгальской розы или лиссамина зеленого. Суммарная оценка окрашивания тканей глаза (ООТК) отмечается для каждого глаза (2). При исследовании со щелевой лампой разрыв флуоресцирующей пленки менее чем через 10 секунд также является характерным признаком.
Поражение слюнных желез может быть подтверждено снижением выработки слюны (менее ≤ 0,1 мл/минуту), что оценивается путем непосредственной регистрации, сиалографии или сцинтиграфии слюнных желез, хотя эти исследования используют нечасто. Продукцию слюны можно качественно оценить с помощью нескольких методов (3), в том числе измерения количества слюны под языком. В качестве альтернативы можно удерживать шпатель у слизистой щеки в течение 10 секунд. Если язык лезвия падает сразу же при ее отпускании, выделение слюны считается нормальным. Чем труднее удалить шпатель, тем более выражена сухость во рту. У женщин след губной помады на зубах может быть полезным индикатором сухости во рту.
Аутоантитела, которые могут подтвердить диагноз, включают аутоантитела к Ro (аутоантитела SSA - см. Системная красная волчанка (СКВ)) или к ядерным антигенам (обозначаются кака аутоантитела к La или SS-B), антинуклеарных антител (ANA) или выявление повышенного уровня антител к гамма-глобулину. Ревматоидный фактор присутствует у >70% пациентов (4). В 70% случаев у пациентов отмечается увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), в 33% – анемия и до 25% пациентов имеют лейкопению. Только аутоантитела SSA (Ro) включены в критерии классификации.
Гистологические изменения оценивают при биопсии малых слюнных желез и слизистой оболочки щек. Биопсию слюнных желез обычно выполняют в тех случаях, если диагноз не удается установить с помощью исследования аутоантител или при наличии серьезной органной патологии. Характерными гистиологическими признаками поражения малых слюнных желез являются множественные крупные скопления лимфоцитов с атрофией ацинусов. Биопсия может осложниться длительными дизестезиями.
Справочные материалы по диагностике
1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi:10.1002/art.39859
2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi:10.1016/j.ajo.2009.09.013
3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x
4. Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG. Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimmun. 2012;39(1-2):15-26. doi:10.1016/j.jaut.2012.03.001
Лечение синдрома Шегрена
Симптоматическое лечение сухих симптомов
Избегать усугубляющих факторов
Иногда кортикостероиды или другие иммунодепрессанты при тяжелом поражении экстрагландулярных органов
Гидроксихлорохин и/или метотрексат для сопутствующего артрита или миозита.
Лечение синдрома Шегрена начинают с назначения локальной терапии по поводу сухости глаз и рта. При других системных проявлениях болезни, лечение проводят с учетом их тяжести и характера органной патологии (1, 2). Принятие во внимание препаратов, которые пациент принимает по поводу других заболеваний и которые могут усиливать сухость, является ключевым. Перорально гидроксихлорохин 5 мг/кг массы тела 1 раз в день иногда используют для лечения артралгий, но данные поддерживающих исследований ограниченны (3). Пероральный метотрексат в дозе 15-20 мг один раз в неделю можно применять при явном артрите или миозитах.
При сухости глаз следует лечить глазными каплями без консервантов (вначале каплями, такими как гипромелоза или метилцеллюлоза, а также безрецептурной мазью на ночь). Проводят также дренаж слезных протоков, местно – циклоспорин и иногда местные кортикостероиды (под наблюдением офтальмолога). Сухость кожи и влагалища можно лечить кремами и смазками.
При сухости слизистой оболочки рта полезно постоянное в течение дня питье жидкости маленькими глотками, жевание не содержащих сахар жевательных резинок и использование искусственных заменителей слюны, содержащих карбоксиметилцеллюлозу, в виде жидкости для полоскания рта. Кроме того, должны быть исключены лекарственные препараты, снижающие слюноотделение (антидепрессанты, антигистаминные, антихолинергические средства). Необходимы тщательная гигиена полости рта и регулярное наблюдение у стоматолога. Камни в слюнных железах (сиалолитаз) должны быть быстро удалены с сохранением жизнеспособной слюнной ткани. Болевой синдром, обусловленный внезапным увеличением слюнной железы, наилучшим образом купируется теплыми компрессами и анальгетиками. Пилокарпин перорально 5 мг 3 раза в день или цевимелина гидрохлорид перорально по 30 мг 3 раза в день могут стимулировать слюноотделение, но противопоказаны при бронхоспазме и закрытоугольной глаукоме. Бактериальный паротит встречается редко, но при его наличии требуется лечение антибиотиками, эффективными против стафилококка.
Иногда показано агрессивное системное лечение; оно обычно рассматривается для пациентов с экстрагландулярными проявлениями (например, тяжелым васкулитом, невритом зрительного нерва или интерстициальным заболеванием лёгких). При тяжелой степени криоглобулинемического васкулита, периферической нейропатии/множественной мононейропатии, тяжелом поражении легких или воспалительном артрите, которые не поддаются другой терапии, может потребоваться применение кортикостероидов (например, пероральный преднизон 1 мг/кг 1 раз в день) или ритуксимаба. У пациентов с тяжелой нейропатией мелких волокон, связанной с синдромом Шегрена, может быть рассмотрено внутривенное введение иммуноглобулина, но данные в поддержку этого подхода ограниченны (4).
Не существует однозначно эффективного лечения утомляемости, но если она присутствует, целесообразно провести скрининг на заболевания щитовидной железы, апноэ сна и анемию.
Справочные материалы по лечению
1. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren's Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(4):517-527. doi:10.1002/acr.22968
2. Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). Published online April 16, 2024. doi:10.1093/rheumatology/keae152
3. Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(3):249-258. doi:10.1001/jama.2014.7682
4. Rist S, Sellam J, Hachulla E, et al. Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome: a national multicentric retrospective study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(9):1339-1344. doi:10.1002/acr.20495
Прогноз при синдроме Шегрена
Синдром Шегрена является хроническим. У пациентов, у которых симптомы проявляются только сухостью глаз и рта, общее состояние здоровья и ожидаемая продолжительность жизни в основном не изменяются. Тем не менее прогноз менее благоприятен для пациентов с системным поражением органов.
У пациентов с тяжелой формой заболевания смерть может иногда наступить в результате поражения легких, и, редко, почечной недостаточности или лимфомы. Ассоциированные аутоиммунные системные заболевания могут определять прогноз.
Основные положения
Синдром Шегрена следует подозревать у пациента, испытывающего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или ацидоз почечных канальцев неясной этиологии.
Диагноз подтверждается на основании специфических клинических критериев.
Следует лечить симптомы сухости симптоматично (например, местными увлажняющими средствами) и избегать факторов, приводящих к сухости, особенно препаратов, снижающих функцию слюнных желез.
У пациентов с серьезными заболеваниями (например, тяжелый васкулит или поражение внутренних органов), проводят лечение кортикостероидами и иногда другими иммуносупрессантами.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
