Предоставлено Вамmsd logo
This site is not intended for use in the Russian Federation

Макроглобулинемия

(первичная макроглобулинемия; макроглобулинемия Вальденстрема)

Авторы:James R. Berenson, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research
Проверено/пересмотрено июн. 2023
Вид

Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM. Проявления могут включать гипервязкость крови, кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную лимфаденопатию и гепатоспленомегалию. Диагностика основана на исследовании костного мозга и выявлении М-протеина. Лечение включает плазмаферез по мере необходимости для гипервязкости крови и системную терапию алкилирующими препаратами, кортикостероидами, нуклеозидными аналогами, ингибиторами тирозинкиназы Брутона (БТК), венетоклаксом или моноклональными антителами.

(См. также Обзор плазмоклеточных нарушений [Overview of Plasma Cell Disorders]).

Макроглобулинемия, редкое злокачественное В-клеточное заболевание, клинически больше напоминает лимфоматозную патологию, чем множественную миелому и другие виды плазмоцитом. Причина неизвестна, хотя нарушение связанно с определенными генетическими мутациями. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Средний возраст пациентов составляет 65 лет.

Макроглобулинемия является 2-м после множественной миеломы злокачественным заболеванием, ассоциированным с моноклональной гаммапатией. Избыточное количество IgM (моноклональный иммуноглобулиновый белок, который может состоять как из тяжелых, так и из легких цепей или только из одного типа цепей) также может накапливаться и при других заболеваниях, вызывающих клинические проявления, аналогичные макроглобулинемии. К примеру, у 5% пациентов с неходжкинскими лимфомами в сыворотке крови присутствует небольшое количество компонентов моноклональных IgM; это состояние называется макроглобулинемической лимфомой. Кроме того, моноклональный IgM в редких случаях может присутствовать у пациентов с хроническим лимфолейкозом или другими лимфопролиферативными заболеваниями.

К клиническим проявлениям макроглобулинемии относятся кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную аденопатию и гепатоспленомегалию. Реже у пациентов развивается повышенная вязкость крови из-за большого количества высокомолекулярных моноклональных белков IgM, циркулирующих в плазме, но у большинства пациентов не возникают проблемы, связанные с высоким уровнем IgM. Некоторые из данных белков относятся к антителам, направленным против аутологичных IgG (ревматоидный фактор) или I-антигенов (холодовые агглютинины). Около 10% антител являются криоглобулинами. У 5% пациентов развивается амилоидоз.

Симптомы и признаки макроглобулинемии

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов возникают анемия или клинические проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови: утомляемость, слабость, кожные отложения; кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, признаки периферической нейропатии и другие неврологические нарушения. Повышение объема плазмы крови может способствовать развитию сердечной недостаточности. Могут возникать признаки холодовой чувствительности, синдром Рейно, рецидивирующие бактериальные инфекции.

При клиническом обследовании можно выявить наличие лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и пурпуры (которая, в редких случаях, может оказываться первым проявлением болезни). Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок». На поздних стадиях на сетчатке можно обнаружить кровоизлияния, экссудаты, микроаневризмы, отек соска зрительного нерва.

Здравый смысл и предостережения

  • Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок».

Диагностика макроглобулинемии

  • Общий анализ крови (ОАК) + количество тромбоцитов, эритроцитарные индексы, мазок периферической крови

  • Электрофорез сывороточного белка с последующим иммунофиксацией сыворотки и мочи, количественный уровень иммуноглобулина и уровень свободных легких цепей в сыворотке

  • Анализ плазмы крови на вязкость

  • Исследование костного мозга, включая тесты на наличие специфических мутаций, таких как MYD88 и CXCR4

  • В некоторых случаях может потребоваться биопсия лимфатических узлов

Макроглобулинемию необходимо подозревать у пациентов с признаками гипервязкости крови или другими типичными симптомами, в частности при наличии анемии. Тем не менее, диагноз часто устанавливается случайно, если при иммунофиксационном электрофорезе выявляется М-протеин, соответствующий IgM.

В рамках лабораторного обследования проводят стандартные тесты, используемые для диагностики плазмоклеточных заболеваний (см. Множественная миелома), а также измерение содержания криоглобулинов, ревматоидного фактора, холодовых агглютининов, коагулограмму, прямой антиглобулиновый тест (пробу Кумбса).

Могут наблюдаться нормоцитарная нормохромная анемия с формированием «монетных столбиков» эритроцитов и резкое повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В некоторых случаях наблюдается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения. Могут присутствовать криоглобулины, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины. При наличии холодовых агглютининов прямая проба Кумбса, как правило, положительна. Могут наблюдаться различные нарушения процесса коагуляции и функции тромбоцитов. При наличии холодовых агглютининов, криоглобулинемии или выраженной гипервязкости крови стандартные анализы могут давать ложные результаты. У половины пациентов снижен уровень нормальных иммуноглобулинов.

Электрофорез с иммунофиксацией концентрированной мочи часто выявляет наличие моноклональных легких цепей (чаще всего каппа [κ]), однако массивная протеинурия Бенс-Джонса нехарактерна.

При исследовании костного мозга можно обнаружить повышение (до различной степени) содержания плазматических клеток, лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и тучных клеток. Периодически в лимфоидных клетках могут встречаться Шифф-положительные включения. При нормальной миелограмме выполняется биопсия лимфоузла, в ходе которой часто выявляются признаки, которые можно интерпретировать как наличие диффузной, хорошо дифференцированной или лимфоплазмоцитарной лимфомы.

Вязкость плазмы измеряют для подтверждения предполагаемой гипервязкости крови. Когда присутствует гипервязкость, вязкость плазмы обычно составляет > 4,0 миллиПаскаль-секунд (нормальная, 1,4–1,8 миллиПаскаль-секунд) (1). Для демонстрации повышенной вязкости плазмы можно также использовать ретинальную флюоресцеиновую ангиографию

Справочные материалы по диагностике

  1. 1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796

Лечение макроглобулинемии

  • Замещение плазмы (только при наличии гипервязкости или до использования ритуксимаба у пациентов с высоким уровнем IgM)

  • Кортикостероиды, алкилирующие препараты, нуклеозидные аналоги, моноклональные антитела (особенно ритуксимаб)

  • Химиотерапия, а именно алкилирующий агент бендамустин в сочетании с ритуксимабом

  • Другие препараты, включая ингибиторы протеасом (бортезомиб или карфилзомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид, помалидомид или леналидомид), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) (например, ибрутиниб) в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом, ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3) (например, иделалисиб) или ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, эверолимусом)

Течение заболевания отличается вариабельностью, медиана выживаемости составляет 7–10 лет. Факторами снижения продолжительности жизни являются возраст > 60 лет, анемия и криоглобулинемия (обзор см. в [1]).

Часто пациенты не нуждаются в лечении в течение многих лет (1). При наличии гипервязкости крови основным методом лечения является плазмообмен, применение которого вызывает быстрое обратное развитие проявлений кровоточивости и неврологической симптоматики. Часто требуются повторные процедуры плазмообмена.

Кортикостероиды могут обеспечить снижение опухолевой нагрузки. В качестве паллиативной терапии может быть показано применение пероральных алкилирующих препаратов, но может наблюдаться токсическое воздействие на костный мозг. У большинства впервые выявленных пациентов наблюдается ответ на лечение нуклеозидными аналогами (флударабин и 2-хлородезоксиаденозин [кладрибин]), но оно сопровождается высоким риском развития миелодисплазии и миелолейкоза.

Применение ритуксимаба может способствовать уменьшению массы опухоли путем подавления нормального гемопоэза. Тем не менее, в течение первых нескольких месяцев лечения может повышаться уровень IgM, что требует проведения плазмообмена. Комбинация этого моноклонального антитела с бендамустином является высокоэффективной.

При данном виде рака также эффективно применение протеасомных ингибиторов бортезомиба и карфилзомиба и иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид, леналидомид и помалидомид.

Ингибиторы ТКБ, включая ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, показали высокий уровень активности. Акалабрутиниб и занубрутиниб менее токсичны, чем ибрутиниб. Мутационный статус MYD88 и CXCR4 может предсказать вероятность реакции на эти препараты.

Ингибитор БКЛ2 (ингибитор БКЛ2-апоптоза) венетоклакс показал заметную клиническую активность (2).

Два других класса препаратов, ингибиторы PI3-киназы, такие как иделалисиб, и ингибиторы mTOR, включая эверолимус, были эффективно использованы для ранее леченных пациентов.

Справочные материалы по лечению

  1. 1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

  2. 2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al. Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2022;40(1):63-71. doi:10.1200/JCO.21.01194

Основные положения

  • Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM.

  • В большинстве случаев заболевание вначале протекает бессимптомно, однако у многих пациентов возникают анемия или синдром гипервязкости крови (утомляемость, слабость, кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, периферическая нейропатия и другие неврологические нарушения).

  • Проводят электрофорез белков сыворотки крови и иммунофиксацию мочи, а также количественное определение уровня иммуноглобулинов.

  • Лечат гипервязкость крови с помощью плазмообмена, применение которого вызывает быстрое обратное развитие проявлений кровоточивости и неврологической симптоматики.

  • Кортикостероиды, флударабин, ритуксимаб, ингибиторы протеасом (бортезомиб и карфилзомиб), иммуномодулирующие препараты (талидомид, леналидомид и помалидомид), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб), иделалисиб, эверолимус или комбинация ибрутиниба и ритуксимаба могут быть полезными; другие алкилирующие препараты могут быть использованы для паллиативного лечения.

quizzes_lightbulb_red
Test your KnowledgeTake a Quiz!
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS