IgG4 является наименее распространенным из 4 подтипов IgG. Его функция, вероятно, зависит от контекста; при аллергических заболеваниях он, как полагают, играет иммуноингибирующую роль в предотвращении анафилактических реакций на аллергеныn в то время как при специфических аутоиммунных заболеваниях, таких как буллезный пемфигоид и миастения, аутоантитела IgG4 играют патогенную роль, нейтрализуя антигены-мишени. IgG4-СЗ имеет широкий спектр проявлений, которые варьируются в зависимости от того, какие органы вовлечены, и которые объединены их гистопатологическими признаками и ответом на лечение. Специфической или объединяющей специфичности аутоантител для какого-либо заболевания не выявлено.
Большинство пациентов – это мужчины среднего и пожилого возраста, но заболевание может поражать людей любого возраста и пола.
Патофизиология IgG4-связанных заболеваний
Клиническими проявлениями IgG4-СЗ, как правило, являются опухолевидные образования или увеличение органов, которые являются результатом плотной инфильтрации тканей иммунными клетками и увеличения объёма внеклеточного матрикса. Поражен один или несколько органов; 11 органов, считающихся типичными для IgG4-СЗ, включают поджелудочную железу, желчные протоки, слезные железы, ткани глазницы, слюнные железы, легкие, почки, забрюшинные ткани, аорту, мозговые оболочки и щитовидную железу.
Большинство пациентов на момент постановки диагноза имеют полиорганные поражения, но, как правило, имеют один доминирующий фенотип. В одном исследовании были идентифицированы приблизительно равные пропорции следующих клинических фенотипов (1) .
Панкреато-гепато-билиарные заболевания
Поражение поджелудочной железы обычно проявляется как аутоиммунный панкреатит (1 типа, IgG4-связанный) и может принимать форму:
Обструктивного образования поджелудочной железы с безболезненной желтухой или диффузным увеличением поджелудочной железы
Острого панкреатита с болью в животе и тошнотой
Тлеющего и коварного хронического панкреатита с атрофией поджелудочной железы, экзокринной панкреатической недостаточностью и/или явным сахарным диабетом
Может развиться ІgG4-связанный холангит, как правило, у пациентов с аутоиммунным панкреатитом. Эта комбинация с высокой вероятностью указывает на IgG4-СЗ.
Ретроперитонеальный фиброз и/или аортит
IgG4-ассоциированная болезнь может быть причиной большинства случаев идиопатического ретроперитонеального фиброза. Мягкотканевое образование обычно окружает аорту по кругу или располагается только на переднелатеральной части Образование может распространяться вниз до подвздошных сосудов Основным осложнением является сдавление мочеточника, приводящее к гидронефрозу.
IgG4-ассоциированное заболевание также может быть причиной аортита торакального или брюшного отдела аорты, который отличается от ретроперитонеального фиброза наличием утолщения стенки аорты по всему периметру или увеличением сосудистой стенки в размерах при визуализирующих исследованиях. Отсутствие лихорадки и лейкоцитоза, а также развивающиеся постепенно (часто случайные), а не острые симптомы, помогают отличить IgG4-ассоциированный аортит от инфекционного аортита. Аортит иногда осложняется аневризмой аорты.
Заболевания, ограничивающие движения головы и шеи
Обычно поражаются крупные слюнные железы (например, околоушные и/или подчелюстные) и слезные железы. Железы безболезненно расширены с двух сторон, но обычно их функция незначительно нарушена, поскольку симптомы сухости (сухость глаз и сухость во рту) не выражены. Повышенные уровни IgG4, характерная гистопатология и незаметное развитие заболевания помогают дифференцировать IgG4-СЗ этих органов от таких состояний, как болезнь Шегрена и саркоидоз. IgG4-АЗ не манифестирует внезапным началом или эпизодическим увеличением слюнных или слезных желез. Специфические позитивные серологические анализы (анти-Ro/SSA, анти-La/SSB-антитела) могут помочь отличить пациентов с болезнью Шегрена, протекающим с выраженным отеком околоушных, подчелюстных и слезных желез. Кроме того, хорошо дифференцированные неказеозные гранулемы или определенные проявления со стороны органов, такие как массивная корневая лимфаденопатия, передний увеит, воспалительный артрит или узловая эритема, могут помочь отличить саркоидоз от IgG4-АЗ.
Поражение орбиты — одно из наиболее частых проявлений IgG4-АЗ, наблюдаемое почти в 20% случаев (2). Это может принимать форму дакриоаденита, орбитального миозита или орбитальной опухоли и их следует отличать от гранулематоза с полиангиитом и злокачественных опухолей (3).
Классический синдром Микулича с системным поражением
IgG4-ассоциированный синдром Микулича представляет собой комбинированное поражение слезных, околоушных и подчелюстных желез, как правило, с двусторонним вовлечением каждого комплекса желез. Эти данные, в сочетании с заметным повышенным уровнем IgG4 в сыворотке, по существу являются диагностическими для IgG4-АЗ; однако при IgG4-ассоциированном синдроме Микулича сывороточный IgG4 не всегда повышен.
Другие фенотипы
Могут поражаться легкие и плевра, иногда с прикорневой лимфаденопатией и узелками в леких, которые могут напоминать саркоидоз. Для дифференциальной диагностики этих заболеваний важное значение имеет гистопатология. Может развиться интерстициальное заболевание легких и значительно ухудшить функцию легких.
Почечное вовлечение чаще всего проявляется как тубулоинтерстициальный нефрит, обычно в виде бессимптомного нарушения функции почек, иногда требующего диализа; часто присутствуют множественные почечные образования и гипокомплементемия. Протеинурия, иногда нефротическая, может отражать ассоциированную с ней гломерулопатию, однако клеточные цилиндры и/или гематория не ожидаются.
Могут поражаться многие другие ткани, включая кожу, простату, мозговые оболочки и синусы. Имеются ограниченные данные о вовлечении в патологический процесс головного мозга, просвета желудочно-кишечного тракта, селезенки, костного мозга или периферических нервов.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
2. Ebbo M, Patient M, Grados A, et al: Ophthalmic manifestations in IgG4-related disease: Clinical presentation and response to treatment in a French case-series. Medicine (Baltimore) 96(10):e6205, 2017. doi:10.1097/MD.0000000000006205
3. Wallace ZS, Deshpande V, Stone JH: Ophthalmic manifestations of IgG4-related disease: single-center experience and literature review. Semin Arthritis Rheum 43(6):806–817, 2014. doi:10.1016/j.semarthrit.2013.11.008
Этиология болезни, связанной с иммуноглобулином класса G4
Причина IgG4-RD неизвестна, но считается, что она связана с аутоиммунитетом из-за его хронического, коварного характера, направленного действия антител на собственные белки (например, галектин-3, антагонист рецептора интерлейкина-1, аннексин A11), а также реакции на иммуносупрессию (1).
Справочные материалы по этиологии
1. Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Патогистологические изменения при иммуноглобулин G4-ассоциированном заболевании
IgG4-СЗ характеризуется плотным лимфоплазмацитарным инфильтратом, состоящим из CD3 + Т-клеток, активированных В-клеток и плазматических клеток, непропорциональное количество которых экспрессирует IgG4 (обычно > 40% всех экспрессирующих IgG клеток) (1).
Классически воспаление с течением времени прогрессирует до циркулярного (сториформного) фиброза, состоящего из характерно извитых волокон коллагена.
Дополнительные признаки включают облитерирующий флебит и умеренный эозинофильный инфильтрат. Важно отметить, что эозинофильный компонент не должен быть более выраженным, чем лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Гистопатология может несколько отличаться в разных тканях, например, типичный сториформный фиброз реже наблюдается в биоптатах слезной железы, околоушной железы и легкого.
Справочные материалы по патологии
1. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Симптомы и признаки IgG4-связанного заболевания
Распространенные общие проявления IgG4-СЗ включают лимфаденопатию и потерю веса. Потеря веса является особенно заметным симптомом у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Лихорадка очень редко встречается при иммуноглобулин G4-ассоциированном заболевании, и должна служить основанием для рассмотрению альтернативных объяснений.
Другие проявления специфичны в зависимости от пораженных органов (1).
Вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы может протекать безболезненно, иногда с желтухой, при обструкции поджелудочной железы, или сопровождаться болью в животе и тошнотой, при развитии острого панкреатита. У некоторых пациентов, вероятно, в намного большей, чем сообщается, степени, наблюдается хронический панкреатит с более тлеющим и скрытым течением и симптомы экзокринной (например, метеоризм, вздутие живота, стеаторея, недоедание, потеря веса) и/или эндокринной недостаточности поджелудочной железы (например, бессимптомная гипергликемия или явный сахарный диабет).
Ретроперитонеальный фиброз чаще всего проявляется болью в боку или спине, однако часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при визуализационном исследовании органов брюшной полости (2). Считается, что боль, связанная с фиброзом забрюшинного пространства, связана с локальным сдавливанием нервных стволов фиброзной массой, но она обычно стихает при иммуносупрессии.
Аортит и периаортит обычно протекают бессимптомно и выявляются только случайно при визуализации или после операции по резекции аорты для коррекции аневризмы. Грудная аорта поражается чаще, чем брюшная аорта (3).
Вовлечение слюнных и слезных желез обычно проявляется их безболезненным двусторонним увеличением, которое может быть также и асимметричным. Сухость во рту и/или сухость глаз не являются отличительными особенности этой патологии.
Вовлечение орбиты может вызвать проптоз, орбитальную боль, периорбитальный отек или боль в глазодвигательных мышцах.
Поражение легких может протекать бессимптомно или вызывать кашель, одышку или плевритную боль.
Справочные материалы по симптоматике
1. Katz G, Hernandez-Barco Y, Palumbo D, Guy TV, Dong L, Perugino CA. Proliferative features of IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 6(7):e481-e492, 2024. doi:10.1016/S2665-9913(24)00022-5
2. Lanzillotta M, Culver E, Sharma A, et al. Fibrotic phenotype of IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 6(7):e469-e480, 2024. doi:10.1016/S2665-9913(23)00299-0
3. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Диагностика IgG4-связанного заболевания
Биопсия
Уровень IgG4 в сыворотке крови
Уровни комплементов (С3 и С4) в сыворотке крови
Селективная визуализация
Диагноз IgG4-СЗ следует подозревать у пациентов с любым из клинических фенотипов, описанных выше. Среди других причин подобных проявлений должны быть также рассмотрены следующие:
Поражение слюнных и слезных желез: болезнь Шегрена, саркоидоз, инфекция ВИЧ, инфекция гепатита С, лимфома, опухоли слюнных желез
Поражение легких: саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, идиопатический легочный фиброз, малигнизация, туберкулез
Поражение поджелудочной железы: острый или хронический панкреатит, рак поджелудочной железы.
Поражение аорты: гигантоклеточный артериит, идиопатический аортит
Ретроперитонеальное поражение: лимфома, саркома, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Эрдгейма-Честера
Лимфаденопатия: саркоидоз, лимфома, болезнь Розаи-Дорфмана, болезнь Эрдгейма-Честера
Классификационные критерии для IgG4-СЗ, , включают 32 критерия исключения, которые могут помочь в проведении диагностики (1). Не смотря на то что данные критерии не предназначены для диагностических целей, они предлагают основу для размышлений о болезни, включая рекомендуемое тестирование и интерпретацию результатов.
Хотя диагноз IgG4-СЗ у подгруппы пациентов в соответствующем клиническом контексте может быть поставлен и без биопсии (например, синдром Микулича), в сочетании с повышенным уровнем IgG4 в сыворотке, биопсия обычно необходима, чтобы отличить IgG4-СЗ от других причин опухолевидных поражений и/или лимфаденопатии. Иммуноокрашивание IgG4 и IgG следует проводить только при наличии по крайней мере 2 из следующих 3 гистопатологических признаков:
Плотный лимфоцитарно-плазмацитарный инфильтрат
Сториформный фиброз
Облитерирующий флебит
Увеличение количества плазматических клеток IgG4+ при биопсии, само по себе и даже при высокой численности, является неспецифическим признаком и для диагностирования IgG4-СЗ должно сочетаться с другими данными. Соотношение IgG4/IgG+ при биопсии > 40% считается обязательным для гистологического диагноза IgG4-АЗ, в то время как диагностическое число клеток IgG4+ в поле зрения под большим увеличением варьирует в зависимости от органов и типа биопсии (2). Например, в случае ядерных биопсий, когда в поле зрения микроскопа обнаружено ≥ 100 клеток IgG4+ из подчелюстной железы и ≥ 10 клеток IgG4+ из поджелудочной железы, это с высокой степенью вероятности указывает на наличие IgG4-RD при соответствующих клинических симптомах.
Кросс-секционное изображение (КТ, МРТ) должно быть выполнено для клинически затронутых областей (например, для глазниц, грудной клетки, живота и таза) Для выявления бессимптомных проявлений (например, ретроперитонеального фиброза) часто проводят визуализацию других областей.
Уровень IgG4 в сыворотке крови повышен у 80-90% пациентов с IgG4-АЗ (3); повышение может варьировать от слабого (в 1-2 раза выше верхней границы нормы) до выраженного (> 5 раз выше верхней границы нормы) (4). Тем не менее такое повышение не является диагностическим признаком и должно интерпретироваться в контексте других клинических данных. У многих пациентов, особенно с поражением одного органа (например, при изолированном фиброзе забрюшинного пространства), уровень IgG4 в сыворотке крови нормальный, и его повышение не является специфичным для IgG4-АЗ. Например, хронические аллергические состояния являются частой причиной умеренного повышения уровня IgG4 в сыворотке крови (т.е. в < 2 раза превышающего верхний предел нормы).
Также могут быть полезны другие виды исследований, включая:
Анализ мочи и уровня сывороточного креатинина для оценки функции почек. При IgG4-ассоциированном поражении почек может наблюдаться протеинурия, тогда как гематурия, эритроцитарные цилиндры и дисморфные эритроциты позволяют предположить альтернативный диагноз (например, гранулематоз с полиангиитом).
Амилаза и липаза в сыворотке крови могут быть повышены при активном течении заболевания с поражением поджелудочной железы, в то время как у пациентов с поражением и дисфункцией поджелудочной железы гемоглобин A1C может быть повышен, а эластаза кала, сывороточный пре-альбумин и витамины A, E и D могут быть снижены.
Примерно у трети пациентов с IgG4-RD уровень комплемента C3 и C4 в сыворотке крови низкий; этот результат коррелирует с количеством вовлеченных в патологический процесс органов.
Уровни общего IgG и общего IgE часто повышены и помогают предсказать вероятность будущего рецидива и отслеживать активность заболевания (5).
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) часто повышена вследствие гипергаммаглобулинемии, в то время как уровень С-реактивного белка (СРБ) обычно нормальный.
Анализ на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), антинуклеарные антитела (AНA), анти-Ro/SSA и анти-La/SSB антитела может помочь исключить другие диагнозы в зависимости от специфических проявлений у пациента (например, поражение головы и шеи, поражение легких).
Повышенный уровень общего IgG (гипергаммаглобулинемия) или повышенное альбумин/глобулиновое соотношение указывает на активацию клеток, секретирующих антитела, что является типичным, но не специфичным для IgG4-СЗ. Повышение уровня общего IgG вероятнее всего указывает на накопление аутоантител. У пациентов с IgG4-СЗ часто выявляется значительное повышение общего уровня IgE (часто в 5–10 раз выше верхнего предела нормы). Эти значения часто заметно превышают уровень IgE у пациентов с астмой или хроническим атопическим заболеванием. Хотя высокий уровень общего IgE является независимым прогностическим фактором рецидива IgG4-АЗ (5), очень немногочисленные IgE-экспрессирующие В-клетки и плазматические клетки находятся в пораженных тканях, предполагая, что сывороточный IgE является скорее иммунологическим сопутствующим, чем патологическим, симптомом (6).
Справочные материалы по диагностике
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
6. Munemura R, Maehara T, Murakami Y, et al: Distinct disease-specific Tfh cell populations in 2 different fibrotic diseases: IgG4-related disease and Kimura disease. J Allergy Clin Immunol 150(2):440-455.e17, 2022. doi:10.1016/j.jaci.2022.03.034
Лечение болезни, связанной с иммуноглобулином класса G4
Кортикостероиды
В-клеточная таргетная терапия
Лечение иммуноглобулин G4-ассоциированного заболевания направлено на уменьшение воспаления, индукцию ремиссии и сохранение функций органов. Как правило, опухолевидные образования или увеличение органов должны исчезнуть после лечения. Невозможность нормализации состояния органов в ответ на 1-2 месяца приема высоких доз кортикостероидов или 3-4 месяца после терапии, удаляющей В-клетки (например, ритуксимаб), обычно указывает на необратимый фиброз, который часто встречается у пациентов с фиброзом забрюшинного пространства, давнее поражение органов или неправильный диагноз.
Начальное лечение заключается в назначении пероральных кортикостероидов (например, преднизон 30–40 мг 1 раз в день) в течение 2–4 недель и с последующим постепенным снижением дозы в течение 2–3 месяцев. Ритуксимаб часто используется в качестве стероидосберегающего варианта для пациентов, которые не могут принимать кортикостероиды (например, при неконтролируемом диабете). Ритуксимаб также может быть использован для индукции или поддержания ремиссии, когда пациенты не переносят снижение дозы кортикостероидов или испытывают рецидив заболевания в течение 12 месяцев после прекращения их приема. Ритуксимаб эффективен практически во всех случаях лечения активного IgG4-СЗ, но рандомизированных исследований по этому вопросу нет (1). Инебилизумаб, другой анти-В-клеточный агент, изучается в качестве терапевтического варианта для предотвращения рецидива заболевания после ремиссии, вызванной кортикостероидами (2).
Некоторые пациенты нуждаются в хирургических процедурах, например, установка стента, для уменьшения механической обструкции мочеточников или желчных протоков.
Уровень IgG4 в сыворотке крови обычно снижается на фоне лечения в течение нескольких месяцев, но часто так и не нормализуется.
Справочные материалы по лечению
1. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
2. Perugino C, Culver EL, Khosroshahi A, et al: Efficacy and Safety of Inebilizumab in IgG4-Related Disease: Protocol for a Randomized Controlled Trial. Rheumatol Ther 10(6):1795-1808, 2023. doi:10.1007/s40744-023-00593-7
Прогноз при IgG4-связанном заболевании
Как и большинство иммуноопосредованных заболеваний, излечения не существует, но IgG4-RD хорошо поддается лечению, если вмешательство начинается на ранней стадии. Когда орган повреждается, это обычно происходит из-за задержки в диагностике, постепенного развития вовлечения органов или ятрогенные причины (например, процедура Уиппла при подозрении на рак поджелудочной железы).
Основные положения
IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) является хроническим иммуноопосредованным заболеванием, которое часто проявляется мультиорганным поражением и опухолевидными образованиями, появляющимися чаще всего в поджелудочной железе, желчных протоках, слезных железах, тканях глазных орбит, слюнных железах, легких, почках, тканях забрюшинного пространства, аорте, мозговых оболочках и щитовидной железе.
IgG4-СЗ не вызывает лихорадку и обычно протекает скрытно.
Уровень сывороточного IgG4 обычно повышен, но этот показатель не является ни высокочувствительным, ни специфичным.
Диагностика чаще всего основывается на сочетании клинических, рентгенологических, патогистологических результатов и данных иммунноокрашивания, уделяя особое внимание забору материала.
Лечение включает кортикостероиды и зачастую использование препарата, разрушающего В-клетки
