Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно эозинофилией у пациентов без паразитарных, аллергических или других вторичных причин эозинофилии. Симптомы могут быть самыми разнообразными, в зависимости от того, функции каких органов нарушены. Диагноз включает исключение других причин эозинофилии и дополнительно – исследование костного мозга и цитогенетические анализы. Лечение может включать кортикостероиды и иногда иматиниб, но зависит от конкретного подтипа гиперэозинофильного синдрома.
Гиперэозинофильный синдром традиционно описывают как эозинофилию периферической крови > 1 500/мкл (> 1,5 × 109/л), сохраняющуюся в течение ≥ 6 месяцев, с признаками дисфункции органов. (См. также Выработка эозинофилов и их функции (Eosinophil Production and Function)).
Гиперэозинофильный синдром ранее считался идиопатическим, молекулярное исследование показало, что во многих случаях наблюдаются специфические клональные нарушения (1). Одним ограничением традиционного определения является то, что оно не включает пациентов с наличием некоторых аналогичных патологий (например, хромосомных дефектов), которые являются широко известными причинами гиперэозинофильного синдрома, но не соответствуют его традиционным диагностическим критериям относительно степени или продолжительности эозинофилии. Еще одним ограничением является то, что некоторым больным с эозинофилией и повреждениями органов, которые характеризуют гиперэозинофильный синдром, необходимо начинать лечение ранее 6 месяцев, необходимых для подтверждения традиционных диагностических критериев. Эозинофилия любой этиологии может вызывать такие же виды повреждения тканей.
Клональные гиперэозинофильные синдромы
Выделяют два основных подтипа клонального гиперэозинофильного синдрома (см. таблицу Клональные гиперэозинофильные синдромы):
Миелопролиферативный
Лимфопролиферативный
Миелопролиферативный вариант часто связан с небольшой интерстициальной делецией хромосомы 4 на участке CHIC2 которое вызывает связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген (имеющий тирозинкиназную активность, которая способна трансформировать гематопоэтические клетки). У пациентов часто наблюдается
Анемия
Повышение уровня триптазы в сыворотке крови
Повышенный уровень витамина B12
Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы
Миелофиброз
Спленомегалия
Тромбоцитопения
У пациентов с миелопролиферативным подтипом часто развивается эндомиокардиальный фиброз и редко возникает острая миелоидная лейкемия или острая лимфобластная лейкемия. Пациенты, имеющие связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген, чаще являются мужчинами и могут быть восприимчивы к приему низких доз иматиниба (ингибитор тирозинокназы).
Небольшая часть пациентов с миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома имеет цитогенетические изменения, которые затрагивают бета-рецептор тромбоцитарного фактор роста (PDGFRB) и может также отвечать на применение ингибиторов тирозин-киназы, таких как иматиниб (2). К другим цитогенетическим аномалиям относится реаранжировка гена рецепторов 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) или гена янус-киназы-2 (PCM1-JAK2). В последнее время к реаранжировкам генов, ассоциированных с гиперэозинофилией, было добавлено слияние генов ETV6-ABL1 с различным вовлечением FLT3.
У некоторых пациентов наблюдается хронический эозинофильный лейкоз, когда количество бластных клеток при исследовании костного мозга увеличено, но не более чем на 20%.
Лимфопролиферативный вариант связан c клональной популяцией Т-клеток с аберрантным фенотипом. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) показывает клональную перестановку генов рецепторов Т-клеток. У больных часто наблюдаются:
Ангионевротический отек, кожные нарушения, или оба признака
Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни)
Гипергаммаглобулинемия (особенно высокие IgE)
Пациенты с лимфопролиферативным подтипом также восприимчивы к кортикостероидам, а иногда у них развивается Т-клеточная лимфома.
К другим вариантам гиперэозинофильного синдрома относятся синдром Глейха (эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией), семейный гиперэозинофильный синдром, картированный на 5q 31-33, и другие органо-специфические синдромы. При органоспецифических эозинофильных синдромах эозинофильная инфильтрация ограничивается одним органом (например, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая эозинофильная пневмония—3).
Гиперлейкоцитоз может возникать у пациентов с эозинофилическим лейкозом и большим количеством эозинофилов (например, > 100 000 клеток/мкл [> 100 × 109/л]). Эозинофилы могут образовывать агрегаты, которые закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что приводит к ишемии тканей и микроинфарктам. Общие проявления включают гипоксию мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка или дыхательная недостаточность).
Клональные гиперэозинофильные синдромы
Характеристика | Миелопролиферативный | Лимфопролиферативный |
|---|---|---|
Генетика | Перестройка генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2 или ETV6-ABL1 | Клональная популяция Т-клеток с аберрантным фенотипом |
Клинические проявления и результаты лабораторных исследований | Анемия Повышение уровня триптазы в сыворотке крови Повышенный уровень витамина B12 Эндомиокардиальная Фиброз Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы Миелофиброз Спленомегалия Тромбоцитопения | Ангионевротический отек Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни) Гипергаммаглобулинемия (особенно IgE) Кожные аномалии |
Повышенный риск заболевания в будущем | Т-лимфоцитарная лимфома | |
Восприимчивость к лекарственным препаратам | Иматиниб и другие ингибиторы тирозинкиназы | Кортикостероиды |
Идиопатическийдиопатический гиперэозинофильный синдром
Идиопатический гиперэозинофильный синдром встречается редко, имеет неизвестную частоту распространения и чаще всего поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет. Только у некоторых больных с длительной эозинофилией развивается дисфункция органов, которая характеризует гиперэозинофильный синдром. Хотя затронут может быть любой орган, но чаще всего это сердце, легкие, селезенка, кожа или нервная система. Вовлечение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.
Общие справочные материалы
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al: The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol 98(8):1286–1306, 2023. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
3. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.
Симптомы и признаки гиперэозинофильного синдрома
Симптомы различаются и зависят от того, в каком органе возникло нарушение (см. таблицу Патологии у пациентов с гиперэозинофильным синдромом [Abnormalities in Patients With Hypereosinophilic Syndrome]).
Аномалии у больных с гиперэозинофильным синдромом
Система | Распространенность | Проявления |
|---|---|---|
Конституционная | ≈ 50% | Анорексия Усталость Лихорадка Миалгии Слабость Снижение веса |
Кардиопульмональная | > 70% | Пристеночные тромбы с эмболами Рестриктивная или инфильтративная кардиомиопатия или митральная или трикуспидальная регургитация, сопровождаемая кашлем, одышкой, сердечной недостаточностью, аритмиями, эндомиокардиальной болезнью, легочными инфильтратами, и плевральными выпотами экссудатами |
Кожа | > 50% | Ангионевротический отек Дерматографизм Зуд Высыпания (включая экзему и крапивницу) |
Гематологические проявления | > 50% | Анемия Лимфаденопатия Спленомегалия Тромбоэмболические проявления Тромбоцитопения |
Неврологические симптомы | > 50% | Церебральные эмболы с очаговыми симптомами Диффузная энцефалопатия с измененным поведением и когнитивной функцией и мышечной спастичностью Периферическую нейропатию |
Гастроинтестинальный (ГИ) | > 40% | Колики в животе Диарея Тошнота |
Иммунологические | ≈ 40% | Циркулирующие иммунные комплексы при сывороточной реакции Повышенные уровни иммуноглобулинов (особенно IgE) |
Иногда у больных с тяжелой формой эозинофилии (например, количеством эозинофилов > 100 000/мкл [> 100 × 109/л]) развиваются такие осложнения гиперлейкоцитоза, как проявления гипоксии мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка, дыхательная недостаточность). Также могут возникать и другие тромботические проявления (например, пристеночные тромбы сердца).
Диагностика гиперэозинофильного синдрома
Исключение вторичной эозинофилии
Тесты на определение поврежденного органа
Исследование костного мозга с цитогенетическим тестированием, если вторичные причины эозинофилии не выявлены
Обследование для выявления гиперэозинофильного синдрома должно быть проведено в случае, если уровень эозинофилов в периферической крови пациента > 1500/мкл (> 1,5 × 109/л) больше чем в одном необъяснимом случае, особенно когда есть симптомы поражения органов.
Оценка поражения органов должна включать биохимические анализы крови (включая уровень ферментов печени, креатинкиназы, определение почечной функции и уровня тропонина); ЭКГ; эхокардиографию; исследование функции легких и КТ органов грудной клетки, брюшной полости, и таза. Для выявления FIP1L1/PDGFRA-ассоциированного гибридного гена или других распространенных гибридных транскриптов и для оценки клональности Т-клеточного рецептора для исключения лимфоцитарного варианта гиперэозинофильного синдрома и других возможных причин эозинофилии выполняют аспирацию костного мозга и биопсию с проточной цитометрией, цитогенетическим тестированием и полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (отПЦР) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
Лечение гиперэозинофильного синдрома
Кортикостероиды для гиперэозинофилии и для продолжения лечения повреждений органов
Иматиниб для пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном или другими сходными гибридными генами
Иногда применение препаратов для контроля содержание эозинофилов (например, гидроксимочевина, интерферон альфа, этопозид, кладрибин)
Поддерживающая терапия
Лечение включает немедленную терапию, радикальную терапию (лечение, направленное на устранение самого заболевания) и поддерживающую терапию (1). Не существует установленного уровня повышения количества эозинофилов, при котором происходит повреждение органа или когда должно быть начато лечение, однако большинство экспертов рекомендуют начинать лечение при абсолютном количестве эозинофилов от 1500 до 2000 эозинофилов/мкл (1,5–2 × 109/л).
Немедленная терапия
У пациентов с очень тяжелой эозинофилией могут возникнуть осложнения гиперлейкоцитоза, такие как одышка или изменения психического состояния (обычно у пациентов с эозинофильным лейкозом). В этих случаях следует как можно скорее начать прием высоких доз кортикостероидов (например, метилпреднизолон 1 мг/кг или его эквивалент). Если через 24 часа количество эозинофилов снижается (например, на ≥ 50%) дозу кортикостероидов можно повторять ежедневно; если нет, то начинают альтернативное лечение (например, назначение гидроксимочевины). Как только число эозинофилов начинает уменьшаться и лучше поддаваться контролю, можно начинать прием дополнительных препаратов.
До введения высоких доз кортикостероидов важно рассмотреть возможность инфекции Strongyloides, поскольку кортикостероиды могут провоцировать потенциально смертельную диссеминированную инфекцию (гиперинфекционный синдром).
Радикальная терапия
Больных с FIP1L1/PDGFRA-ассоциированным гибридным геном (или похожими гибридными генами, включающими PDGFA/B) обычно лечат с помощью иматиниба (2), а также кортикостероидов, особенно при подозрении на поражение сердца. Иматиниб, прием которого начат во время постановки диагноза, может предотвратить повреждение органов. Если иматиниб неэффективен или плохо переносится можно использовать другой ингибитор тирозинкиназы (например, дазатиниб, нилотиниб, сорафениб), или же можно провести трансплантацию аллогеннных гемопоэтических стволовых клеток. Случаи заболевания свидетельствуют о том, что в редких случаях, ассоциированных с мутацией JAK2, может быть эффективен руксолитиниб, ингибитор JAK2 (3).
Пациентам без связанного с FIP1L1/PDGFRA гибридного гена, даже при бессимптомном течении, часто назначают одну дозу преднизона 60 мг (или 1 мг/кг) перорально, для определения восприимчивости к кортикостероидам (т.е., уменьшение уровня эозинофилов). У больных с симптомами или повреждениями органа, такую же дозу преднизолона продолжают давать один раз в день в течение 2 недель, после чего постепенно уменьшают дозу. Пациенты без симптомов и повреждения органов находятся под наблюдением в течение по крайней мере 6 месяцев для контроля за возможными осложнениями. Если употребление кортикостероидов не может быть легко снижено, то могут быть использованы кортикостероидо-щадящие препараты (например, гидроксимочевина, интерферон альфа).
Меполизумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое ингибирует связывание ИЛ-5 с его рецептором, может быть использован для лечения идиопатической гиперэозинофилии (4, 5). Другими биологическими препаратами, которые используются при гиперэозинофильном синдроме, являются реслизумаб (антитело к ИЛ-5), берализумаб (антитело к рецептору ИЛ-5) и дупилумаб (антитело к рецептору ИЛ-4). Клинические испытания многих из этих биопрепаратов продолжаются.
Поддерживающая терапия
Поддерживающая лекарственная терапия и операция могут потребоваться при симптомах нарушений сердца (например, инфильтративная кардиомиопатия, поражения клапанов сердца, сердечная недостаточность). Антитромбоцитарные препараты (например, аспирин, клопидогрел, тиклопидин) необходимы при тромботических осложнениях; антикоагулянты показаны если сохраняется пристеночный тромб левого желудочка или если, несмотря на использование аспирина, сохраняются транзиторные ишемические атаки.
Экспериментальные терапиии
В этой редкой популяции пациентов с гиперэозинофилией изучаются и новые ингибиторы FGFR1 (рецептора 1 фактора роста фибробластов).
Справочные материалы по лечению
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
3. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
4. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
5. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008. doi:10.1056/NEJMoa070812
Прогноз при гиперэозинофильном синдроме
К смерти обычно приводят нарушения в органах, особенно в сердце. Поражение сердца не предсказывается степенью или длительностью эозинофилии. Прогноз варьируется в зависимости от реакции на терапию. Реакция на иматиниб дает лучший прогноз течения болезни среди пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном и другими восприимчивыми гибридными генами.
Основные положения
Гиперэозинофильный синдром является эозинофилией периферической крови (> 1500/мкл [> 1,5 × 109/л]) не вызванный паразитными, аллергическими, или другими вторичными причинами эозинофилии, которая длится ≥ 6 месяцев и вызывает или дисфункцию поражение органов.
По-видимому, гиперэозинофильный синдром является проявлением большого числа гематопоэтических нарушений, некоторые из которых имеют генетические причины.
Может быть поражен любой орган, но как правило, поражаются сердце, легкие, селезенка, кожа, и нервная система; поражение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.
Проводят анализы на вовлечение органов, включая ферменты печени; креатинкиназу и уровни креатинина и тропонина; ЭКГ и эхокардиографию; исследования функции легких; и КТ груди, брюшной полости, и таза.
Для выявления причины выполняют исследование костного мозга с цитогенетическим анализом.
При тяжелой эозинофилии и/или повреждения органаов назначают кортикостероиды. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как низкие дозы иматиниба, могут оказывать благоприятное действие при подтипах, связанных с явными хромосомными расстройствами.
