И наследственный, и приобретенный ангионевротический отек (приобретенный дефицит ингибитора С1-белка) вызваны дефицитом или дисфункцией ингибитора комплемента 1 (С1), белка, участвующего в регуляции классического и лектинового путей активации комплементов, и кининового, коагуляционного и фибринолитического путей. Основным симптомом является отек лица, ротовой полости и верхних дыхательных путей (может иметь тяжелую степень); зуд и крапивница отсутствуют. Постановка диагноза – на основании измерения уровня белков системы комплемента. Ингибитор С1-белка используется для лечения острых состояний. Профилактика включает применение растворимых андрогенов, повышающих уровни ингибитора С1-белка.
(См. также Обзор аллергических и атопических нарушений, Ангионевротический отек, и Рекомендации Медицинского консультативного совета Американской ассоциации HAEA [Hereditary Angioedema Association] по лечению наследственного ангионевротического отека [2020]).
Дефицит или дисфункция ингибитора С1 не только влияет на активацию комплемента, но также приводит к повышению уровней брадикинина, т.к. ингибитор С1 ингибирует активированный калликреин (необходимый для выработки брадикинина) по кининовому пути.
Пути активации комплемента
Классический, лектиновый и альтернативный пути сходятся в 1, в котором СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb. АТ = антитело; АГ = антиген; C1-INH = С1- ингибитор; MAC = комплекс мембранной атаки; MASP = MBL-ассоциированная сериновая протеаза; MBL = маннозосвязывающий лектин. Верхняя черта означает активацию. |
Наследственный ангионевротический отек
Наследственный ангионевротический отек бывает 3 типов:
Тип 1 (80–85% случаев): характеризуется дефицитом ингибитора С1-белка
Тип 2 (15–20% случаев): характеризуется дисфункцией ингибитора С1-белка
Тип 3 (редко): характеризуется нормальной функцией и уровнем ингибитора С1
Тип 1 и тип 2 обусловлены мутациями гена, кодирующего С1-ингибитор. Наследование по типу 1 является аутосомно-доминантным. Клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте; 75% пациентов с типом 1 имели хотя бы один эпизод к возрасту 15 лет.
Тип 2 является результатом дисфункции ингибитора С1-белка. Наследование носит аутосомно-доминантный характер, хотя мутации de novo возникают примерно в 25% случаев (1).
Тип 3 встречается редко). Для него характерна нормальная функция С1-ингибитора; иногда этот тип обусловлен генетическими мутациями, которые приводят к аномальным формам фактора XII, плазминогена, ангиопоэтина 1 или кининогена. Тип 3 чаще встречается у женщин
Приобретенный дефицит ингибитора С1-белка
Дефицит ингибитора С1-белка может быть приобретенным, в случаях когда:
Расходуются компоненты комплемента при неопластических патологиях (например, В-клеточная лимфома) или патологии иммунных комплексов.
Аутоантитела к ингибитору С1-белка вырабатываются при моноклональной гаммапатии.
В редких случаях аутоантитела к ингибитору С1-белка вырабатываются при аутоиммунных состояниях (например, системная красная волчанка [СКВ], дерматомиозит).
Клинически проявляется обычно в престарелом возрасте, когда у больных возникают ассоциированные патологии.
Провоцирующие агенты
При всех формах врожденного и приобретенного ангионевротического отека приступы могут быть спровоцированы
Незначительная травма (например, лечение зубов, пирсинг языка)
Вирусная болезнь
Воздействие холода
Беременность
Препараты, содержащие эстроген, и тамоксифен
Проглатывание определенных продуктов
Ангионевротический отек может усугубляться эмоциональным стрессом.
Общие справочные материалы
1. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al: Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 106 (6):1147–1154, 2000. doi: 10.1067/mai.2000.110471
Клинические проявления
Симптомы и проявления наследственного и приобретенного ангионевротического отека схожи с формами брадикинин-опосредованного ангионевротического отека, с асимметричным и умеренно болезненным отеком мягких тканей, которому подвержены области век, губ, лица и/или языка. Отеку могут быть подвержены также тыльная сторона рук и ног, или гениталии.
Желудочно-кишечный тракт часто также оказывается поражен, с различными проявлениями, которые указывают на кишечную непроходимость, в том числе тошнота, рвота и дискомфорт от коликов.
Зуд, крапивница и бронхоспазм не развиваются, но может возникнуть отек гортани, вызывающий стридор (а иногда и смерть).
By permission of the publisher. Из Joe E, Soter N. В Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Отечность исчезает через 1–3 дня после начала приступа. При наследственной форме симптомы исчезают при истощении компонентов комплемента.
Диагностика
Измерение уровня компонентов комплемента
Если ангионевротический отек не сопровождается крапивницей и рецидивирует без видимой причины или стимулируется локальной травмой, предполагается наследственная форма или приобретенный дефицит ингибитора С1. Если ангионевротический отек персистирует среди членов семьи, клиницистам следует подозревать наследственную форму отека.
Измеряются уровни ингибиторов С1 и С4, С1q (компонента С1). Наследственный ангионевротический отек (типы 1 и 2) или приобретенный дефицит С1-ингибитора подтверждаются
Низкими уровнями С4, даже между эпизодами
Снижением уровней или функции С1-ингибитора
Другие признаки включают:
Наследственный ангионевротический отек 1 типа: низкие уровни белка-ингибитора С1, снижение функции ингибитора С1 и нормальные уровни С1q
Наследственный ангионевротический отек 2 типа: нормальные или повышенные уровни белка-ингибитора С1, снижение функции ингибитора С1 и нормальные уровни С1q
При приобретенной недостаточности ингибитора С1: Низкие уровни С1q
Наследственный ангионевротический отек 3 типа: нормальные уровни и функция ингибитора С1 и нормальные уровни С и С1q
У пациента с подтвержденным наследственным ангионевротическим отеком все родственники первой степени родства должны быть обследованы на наличие симптомов. Скрининг должен включать определение уровня С1-ингибитора и фактора комплемента С4 (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Лечение
При острых приступах назначается ингибитор С1, экалантид, икатибант
При острых приступах следующие препараты составляют терапию первой линии:
Очищенный, полученный из плазмы, человеческий С1-ингибитор
Рекомбинантный С1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов
Экалантид (рекомбинантный белок, действующий как обратимый ингибитор калликреина)
Икатибант (синтетический декапептид, действующий как обратимый конкурентный антагонист рецептора брадикинина 2 типа)
Рекомбинантный С1-ингибитор обладает аналогичной ингибирующей активностью в отношении протеаз, но имеет более короткий период полувыведения, чем С1-ингибитор, полученный из плазмы (1).
Если ни одно из перечисленных средств не доступно, используется свежезамороженная плазма или, как в Евросоюзе, транексамовая кислота. Также доступна рекомбинантная форма ингибитора С1, рекомбинантный ингибитор С1.
Если дыхательные пути повреждены, то наивысшим приоритетом является обеспечение их проходимости. При острых приступах и поражении дыхательных путей может быть показано кратковременное использование адреналина. Тем не менее, преимущество приема адреналина может быть не достаточным или лишь временным; в таких случаях может быть необходима интубация трахеи. Глюкокортикоиды и антигистаминные препараты не эффективны.
Для симптоматического лечения используют анальгетики, противорвотные средства и физиологический раствор.
Лечение пациентов с наследственным ангионевротическим отеком основывается на 4-х основных принципах (2):
Эффективная терапия "по требованию", доступная для всех пациентов
Раннее лечение для предотвращения прогрессирования приступа
Лечение приступов независимо от места отека
Внедрение долгосрочных профилактических мероприятий, основанных на принятии строго индивидуальных решений, которые отражают партнерские отношения между врачом и пациентом
Основываясь на этих принципах, все пациенты с подтвержденным наследственным ангионевротическим отеком должны иметь доступ к ≤ 2 стандартным дозам препаратов по требованию для купирования острых приступов (2).
Здравый смысл и предостережения
|
Справочные материалы по лечению
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Профилактика
Долгосрочная профилактика
Препараты, используемые для долгосрочной профилактики эпизодов наследственного ангионевротического отека, включают:
Ингибитор С1, полученный из плазмы (человека)
Lanadelumab
Беротральстат
Слабые андрогены
Антифибринолитики (например, транексамовая кислота)
Для долгосрочной профилактики можно назначать С1-ингибитор, полученный из плазмы, в виде регулярных внутривенных инфузий или подкожных инъекций. Пациентов можно обучить самостоятельному введению препаратов. В США С1-ингибитор, полученный из плазмы, одобрили для долгосрочной профилактики наследственного ангионевротического отека, но рекомбинантный ингибитор С1-эстеразы для этой цели не одобрен.
Ланаделумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, которое связывается с калликреином плазмы и блокирует его активность. Обычная дозировка составляет 300 мг подкожно каждые 2 недели.
Беротральстат – это синтетическая малая молекула, разработанная для ингибирования калликреина плазмы. Дозировка 150 мг перорально 1 раз в день.
Для стимуляции печеночного синтеза ингибитора С1 используются ослабленные андрогены (например, станозолол 2 мг перорально 3 раза в день [в РФ не зарегистрирован], даназол 200 мг перорально 3 раза в день). Данный вид терапии менее эффективен для приобретенной формы.
Антифибринолитики (например, транексамовая кислота) использовались в качестве медикаментов второй линии для долгосрочной профилактики у детей и беременных женщин.
Краткосрочная профилактика
Перед процедурами, которые могут вызвать развитие приступа (например, стоматологические процедуры или процедуры на дыхательных путях), показана краткосрочная профилактика ангионевротического отека, если отсутствует ингибитор С1-белка на случай купирования острого приступа. Обычно пациентам назначаются растворимые андрогены (например, даназол, станозолол) за 5 дней до процедуры и еще 2 дня – после нее. Если же имеется ингибитор С1 (полученный из плазмы или рекомбинантный), некоторые специалисты для кратковременной профилактики более (чем к назначению ослабленных андрогенов) склонны к его назначению за 1 час до проведения процедур высокого риска. Также перед медицинскими процедурами можно прибегать к применению препаратов плазмы (например, 2 единицы свежезамороженной плазмы) (1).
Справочные материалы по профилактике
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Основные положения
Патология обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте как наследственная ангиоэдема, или во взрослой жизни, как приобретенная ангиоэдема, часто у больных с неопластическими или аутоиммунными патологиями.
Незначительная травма, вирусное заболевание, переохлаждение, беременность или переваривание некоторых видов пищи могут вызвать приступ, а эмоциональный стресс может его усугубить.
Измерение уровня компонентов комплемента; низкие уровни С4 и пониженный уровень ингибитора С1 указывают на наличие наследственного ангионевротического отека или приобретенной недостаточности ингибитора С1.
При купировании острых приступов используют очищенный человеческий рекомбинантный ингибитор С1, экалантид или икатибант, а для симптоматического лечения – анальгетики, противорвотные средства и физиологический раствор; антигистаминные препараты и кортикостероиды не эффективны.
Для долгосрочной профилактики можно применять регулярные инфузии С1-ингибитора, полученного из плазмы, ланаделумаба или беротральстата.
Для краткосрочной профилактики (например, перед стоматологическими процедурами или процедурами на дыхательных путях) следует рассмотреть возможность применения ингибитора С1, ослабленных андрогенов (например, станозолола, даназола) или продуктов плазмы, таких как свежезамороженная плазма.
