Iperbilirubinemia neonatale

L'iperbilirubinemia può essere causata da uno o più dei seguenti meccanismi:

• Aumentata produzione

• Ridotta captazione epatica

• Ridotta coniugazione

• Alterata escrezione

• Alterazione del flusso biliare (colestasi)

• Aumento del circolo enteroepatico

Vi sono diversi modi per classificare e discutere le cause di iperbilirubinemia. Dato che l'ittero transitorio è frequente tra i neonati sani (a differenza degli adulti, nei quali l'ittero è sempre legato a un disturbo), l'iperbilirubinemia può essere distinta in fisiologica o patologica. Può essere inoltre classificata in base al tipo in iperbilirubinemia non coniugata, coniugata o mista. Infine, può essere classificata in base al meccanismo (vedi tabella Cause di iperbilirubinemia neonatale).

Nella maggior parte dei casi si tratta di iperbilirubinemia non coniugata. Alcune delle cause più frequenti di ittero neonatale comprendono

• Iperbilirubinemia fisiologica

• Ittero da allattamento al seno

• Ittero da latte materno

• Iperbilirubinemia patologica dovuta a malattia emolitica

Una disfunzione epatica (p. es., causata da alimentazione parenterale che provoca colestasi, da sepsi neonatale, o da epatite neonatale) può provocare un'iperbilirubinemia coniugata o mista.

L'iperbilirubinemia fisiologica si ritrova in quasi tutti i neonati. La durata più corta della vita dei globuli rossi neonatali aumenta la produzione della bilirubina; una coniugazione deficitaria dovuta a carenza di uridindifosfoglucuroniltransferasi (UGT) ne riduce la clearance, e bassi livelli batterici nell'intestino, associati a un incremento dell'idrolisi della bilirubina coniugata, aumentano il circolo enteroepatico. I livelli di bilirubina tipicamente aumentano nei primi 3-4 giorni di vita (7 giorni nei neonati dell'Asia orientale, che hanno livelli di bilirubina più alti alla nascita) e successivamente diminuiscono (1).

L'ittero da allattamento al seno si sviluppa in un sesto dei neonati allattati al seno durante la prima settimana di vita. L'allattamento al seno aumenta il circolo enteroepatico della bilirubina nei lattanti che hanno una ridotta assunzione di latte e che presentano anche disidratazione o basso apporto calorico. L'aumentato circolo enteroepatico può anche derivare da una riduzione dei batteri intestinali che convertono la bilirubina a metaboliti non riassorbibili.

L'ittero da latte materno è differente dall'ittero da allattamento al seno. Si sviluppa dopo i primi 5-7 giorni di vita con un picco a circa 2 settimane. Si ritiene sia causato da un'elevata concentrazione di beta-glucuronidasi nel latte materno, che causa un aumento della deconiugazione e del riassorbimento della bilirubina.

L'iperbilirubinemia patologica nei neonati a termine viene diagnosticata se

• L'ittero compare nelle prime 24 h, dopo la prima settimana di vita, o ha durata > 2 settimane

• La bilirubina sierica totale aumenta di > 5 mg/dL/die (> 86 micromol/L/die)

• Il lattante mostra sintomi o segni di una malattia grave

Alcune tra le cause patologiche più frequenti sono

• Anemia emolitica immune e non immune

• Riassorbimento di ematoma

• Sepsi

• Ipotiroidismo

1. 1. Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al. Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr. 2018;8(5):269-273. doi:10.1542/hpeds.2017-0234

L'anamnesi della malattia attuale deve rilevare l'età d'esordio (in ore) e la durata dell'ittero. Importanti sintomi associati comprendono letargia e scarsa alimentazione (suggeriscono possibile encefalopatia cronica da bilirubina), che possono progredire a stupore, ipotonia, convulsioni e infine ipertonia. Le modalità di alimentazione possono essere suggestive di possibile ittero da allattamento al seno o di alimentazione insufficiente. Pertanto, l'anamnesi deve comprendere il tipo, la quantità e la frequenza dell'alimentazione; la produzione di urine e feci (sospetto di ittero da allattamento al seno o ipoalimentazione), come pure capire se il lattante mostra adeguato attaccamento al seno o al biberon, se il genitore avverte la produzione lattea, se il neonato deglutisce durante le poppate e mostra sazietà dopo le poppate.

La rassegna dei sistemi deve ricercare le cause dei sintomi, tra cui distress respiratorio, febbre e irritabilità o letargia (sepsi); ipotonia e scarsa alimentazione (ipotiroidismo, malattia metabolica); ed episodi ripetuti di vomito (ostruzione intestinale).

L'anamnesi patologica remota deve indagare circa la presenza di infezione materna (infezioni TORCH [toxoplasmosi, altri patogeni, rosolia, cytomegalovirus e herpes simplex]), di disturbi che possono causare iperbilirubinemia precoce (diabete materno), fattore Rh e gruppo sanguigno materno (incompatibilità materno-fetale) e una storia di parto prolungato o difficile (ematoma o trauma da forcipe).

L'anamnesi familiare deve tener conto di malattie ereditarie che possono causare ittero, tra cui carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), o altri deficit enzimatici nei globuli rossi, talassemie e sferocitosi, e la storia anamnestica di fratelli che hanno presentato ittero.

L'anamnesi farmacologica deve specificamente rilevare i farmaci che possono indurre l'ittero (p. es., il ceftriaxone, gli antimalarici, i sulfamidici [i sulfamidici non promuovono l'ittero, ma portano a maggiori danni per livelli di bilirubina più bassi perché spostano la bilirubina dall'albumina aumentando la frazione di bilirubina libera]).

Si valutano l'aspetto clinico generale e i parametri vitali.

La cute viene ispezionata per valutare l'estensione dell'ittero. Una lieve pressione della cute può aiutare a svelare la presenza dell'ittero.

L'esame clinico si deve focalizzare sui segni delle patologie causali.

L'aspetto generale è ispezionato per pletora (dovuta a una trasfusione materno fetale), macrosomia (dovuta a un diabete materno), e letargia o estrema irritabilità (dovuta a una sepsi o infezione) e per eventuali dismorfismi quali macroglossia (con ipotiroidismo), ponte nasale piatto o epicanto bilaterale (nella sindrome di Down).

Per l'esame di testa e collo, va notata ogni ecchimosi o tumefazione del cuoio capelluto compatibile con cefaloematoma.

I polmoni sono esaminati alla ricerca di crepitii (rantoli), ronchi e riduzione dei suoni respiratori (polmonite).

L'addome viene esaminato alla ricerca di distensione, massa (epatosplenomegalia) o dolore percepito (occlusione intestinale).

L'esame neurologico deve focalizzarsi sui segni di ipotonia o ipostenia (disturbi metabolici, ipotiroidismo, sepsi).

I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione:

• Ittero nel primo giorno di vita

• Bilirubina sierica totale vicina ai livelli di exsanguinotrasfusione specifici per l'ora

• Velocità di ascesa della bilirubina sierica totale > 0,2 mg/dL/h (> 3,4 micromol/L/h) o > 5 mg/dL/die (> 86 micromol/L/die)

• Concentrazione di bilirubina coniugata > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) se la bilirubina sierica totale è < 5 mg/dL (< 86 micromol/L) o > 20% della bilirubina sierica totale (suggerisce colestasi neonatale)

• Ittero dopo 2 settimane di vita

• Letargia, irritabilità, distress respiratorio

La valutazione si deve focalizzare sulla distinzione dell'ittero fisiologico dall'ittero patologico. L'anamnesi, l'esame obiettivo e la tempistica (vedi tabella Reperti fisici nell'ittero neonatale) può aiutare, ma tipicamente si misurano i livelli di bilirubina sierica totale e di bilirubina coniugata.

L'ittero che si sviluppa nelle prime 24-48 h o che persiste per un tempo > 2 settimane, è molto probabilmente patologico. L'ittero che non diventa evidente fino a 2 o 3 giorni di vita è più compatibile con un ittero fisiologico, da allattamento al seno o da latte materno. Un'eccezione è data dall'iposecrezione di bilirubina a causa di fattori metabolici (p. es., sindrome di Crigler-Najjar, ipotiroidismo, farmaci), che può richiedere 2 o 3 giorni prima di diventare evidente. In tali casi, la bilirubina è tipicamente massima nella prima settimana, si accumula a una velocità < 5 mg/dL/die (< 86 micromol/L) e può rimanere evidente per un periodo prolungato. Poiché attualmente la maggior parte dei neonati è dimessa dall'ospedale entro 48 h, molti casi di iperbilirubinemia vengono rilevati solo dopo la dimissione.

La diagnosi di iperbilirubinemia è sospettata in base al colore della cute del lattante ed è confermata dalla misurazione della bilirubinemia. Le tecniche non invasive per la misurazione della bilirubina nei neonati, comprese le tecniche transcutanee e quelle basate sulla fotografia digitale, sono utilizzate con sempre maggior frequenza e sono ben collegate alle misurazioni della bilirubina sierica. Il rischio di iperbilirubinemia si basa sui livelli di bilirubina sierica totale specifici per età (in ore).

Una concentrazione di bilirubinemia > 10 mg/dL (> 171 micromol/L) nel neonato pretermine o > 18 mg/dL (> 308 micromol/L) nel neonato a termine richiede ulteriori indagini come ematocrito, striscio ematico, conta dei reticolociti, test di Coombs diretto, bilirubina sierica totale e concentrazione plasmatica di bilirubina diretta, gruppo sanguigno e fattore Rh di neonato e madre.

Altri esami, come le colture di sangue, urina e liquido cerebrospinale per rilevare una sepsi e altre infezioni gravi e la misurazione dei livelli enzimatici dei globuli rossi per rilevare cause insolite di emolisi, possono essere indicati in base all'anamnesi ed esame obiettivo. Tali esami possono anche essere indicati per ogni neonato con un livello di bilirubina iniziale > 25 mg/dL (> 428 micromol/L).

La fototerapia consiste nell'uso della luce per fotoisomerizzare la bilirubina non coniugata in forme più idrosolubili che possono essere escrete rapidamente da fegato e rene senza glucuronidazione. Essa fornisce il trattamento definitivo dell'iperbilirubinemia neonatale e la prevenzione dell'encefalopatia cronica da bilirubina (1). La fototerapia rimane lo standard di cura, in genere si utilizza la luce fluorescente bianca. (La luce blu, lunghezza d'onda 425-475 nm, è più efficace per la fototerapia intensiva.)

Per i neonati nati a ≥ 35 settimane di gestazione, ci sono linee guida gestazionali per la fototerapia specifiche dell'età gestazionale. (Vedi anche figura Soglie di fototerapia per i bambini senza fattori di rischio di neurotossicità da iperbilirubinemia.) Le linee guida differiscono in caso di fattori di rischio aggiuntivi che aggravano la neurotossicità. I fattori di rischio per la neurotossicità da iperbilirubinemia comprendono un'età gestazionale < 38 settimane; un'albumina < 3,0 g/dL; una malattia emolitica isoimmune, il deficit di G6PD o altre condizioni emolitiche; una sepsi; o qualsiasi significativa instabilità clinica nelle precedenti 24 ore. La fototerapia non è indicata per l'iperbilirubinemia coniugata.

Soglie di fototerapia per i lattanti senza fattori di rischio di neurotossicità da iperbilirubinemia

Data from Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859. (Vedi riferimento per ulteriori dettagli.)

Per i neonati nati a < 35 settimane di gestazione, i livelli di soglia per il trattamento di bilirubina sono inferiori perché i neonati prematuri sono a un maggiore rischio di neurotossicità. Più il neonato è pretermine, più la soglia è bassa (vedi tabella Soglie suggerite per iniziare fototerapia o exsanguinotrasfusione nei neonati di 35 settimane di gestazione).

Poiché l'ittero visibile può scomparire durante la fototerapia anche se la bilirubinemia resta elevata, non si può usare il colorito della cute per valutare la gravità dell'ittero. Il sangue prelevato per le determinazioni della bilirubinemia deve essere protetto dalla luce, in quanto la bilirubina nelle provette può ossidarsi rapidamente alla luce.

Questo trattamento può rapidamente eliminare la bilirubina dal circolo ed è indicato nei casi di iperbilirubinemia grave, che il più delle volte si verifica con l'emolisi immuno-mediata. Piccole quantità di sangue vengono prelevate e sostituite attraverso un catetere in vena ombelicale, o altri accessi se disponibili, allo scopo di rimuovere i globuli rossi parzialmente emolizzati e ricoperti da anticorpi come pure le immunoglobuline circolanti. Il sangue viene sostituito con globuli rossi dei donatori che non hanno l'antigene di membrana dei globuli rossi che lega gli anticorpi circolanti. Cioè, il sangue di tipo O viene utilizzato se il neonato è sensibilizzato agli antigeni AB e il sangue Rh-negativo viene utilizzato se il neonato è sensibilizzato all'antigene Rh. Poiché i donatori adulti di globuli rossi hanno più siti dell'antigene ABO rispetto alle cellule fetali, la trasfusione tipo-specifica intensificherà l'emolisi. Solo l'iperbilirubinemia non coniugata può causare encefalopatia cronica da bilirubina, così, se la bilirubina coniugata è elevata, viene usato il livello di bilirubina non coniugata piuttosto che quello totale per determinare la necessità di exsanguinotrasfusione.

Per i bambini ≥ 35 settimane di età gestazionale, sono disponibili linee guida con valori specifici per settimana per ogni ora di vita per i bambini con e senza fattori di rischio di neurotossicità (2). Se il livello di bilirubina sierica è > 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) al primo esame del neonato, si deve preparare un'exsanguinotrasfusione nel caso in cui la fototerapia intensiva non riesca a ridurre il livello di bilirubina.

Le soglie sono state proposte per i neonati nati a < 35 settimane di gestazione (vedi tabella Soglie suggerite per iniziare fototerapia o exsanguinotrasfusione nei neonati di 35 settimane di gestazione). In passato, alcuni clinici usavano criteri basati esclusivamente sul peso del paziente, ma questi criteri sono stati sostituiti dalle linee guida più specifiche sopra descritte.

Nei neonati a termine, il più delle volte, 160 mL/kg (2 volte il volume totale di sangue del lattante) di soluzione concentrata di globuli rossi viene trasfusa durante 2-4 h; un'alternativa è quella di somministrare 2 aliquote di scambio successive ciascuna di 80 mL/kg in 1-2 h (3). Per effettuare uno scambio, viene prelevato un volume di sangue e immediatamente sostituito con il sangue trasfuso. Il volume di ciascuno può variare a seconda delle dimensioni del neonato, ma sono in genere vicini ai 20 mL per il neonato a termine in media. Tale procedura viene ripetuta fino a quando il volume totale desiderato viene scambiato. Per i neonati gravemente malati o prematuri, vengono utilizzate aliquote da 5 a 10 mL per evitare improvvisi e importanti cambiamenti nel volume di sangue. Lo scopo è quello di ridurre la bilirubina a quasi il 50%, tenendo conto che l'iperbilirubinemia può tornare al 60% circa del valore pretrasfusionale entro 1-2 h. Di solito, inoltre, si abbassa il livello bersaglio di 1-2 mg/dL (17-34 micromol/L) nei neonati che hanno condizioni che aumentano il rischio di encefalopatia cronica da bilirubina (p. es., sepsi, acidosi). Può essere necessario ripetere l'exsanguinotrasfusione se i livelli di bilirubina rimangono alti.

Ci sono rischi e complicanze associati all'exsanguinotrasfusione, e il successo della fototerapia ha ridotto la frequenza di questa procedura.

1. 1. Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2011;128(4):e1046-e1052. doi:10.1542/peds.2011-1494

2. 2. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859

3. 3. Falciglia HS, Greenwood C. Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513