Fisiologia perinatale

(Vedi anche Anemia perinatale.)

L'eritropoiesi fetale inizia nel sacco vitellino tra 2 settimane e 10 settimane di gestazione; nel fegato, che è la sede principale dell'eritropoiesi, fino a circa 18 settimane di gestazione; e nel midollo osseo a circa 18 settimane di gestazione e diventa il sito primario entro 30 settimane di gestazione. L'emopoiesi cutanea extramidollare, che comprende l'eritropoiesi, può essere osservata nei neonati che hanno condizioni che causano anemia grave (p. es., infezione congenita, anemia emolitica) (1).

Nella vita intrauterina, la produzione di globuli rossi viene controllata esclusivamente attraverso l'eritropoietina fetale prodotta nel fegato; l'eritropoietina materna non attraversa la placenta. Gli eritrociti fetali contengono circa 55-90% di emoglobina fetale (emoglobina F o HbF), che ha un'affinità per l'ossigeno superiore a quella dell'emoglobina adulta. In conseguenza di ciò, un elevato gradiente di concentrazione dell'ossigeno viene mantenuto attraverso la placenta, determinando un abbondante passaggio di ossigeno dalla circolazione materna a quella fetale.

Dopo la nascita, questa maggiore affinità per l'ossigeno diventa meno utile; l'emoglobina fetale rilascia ossigeno meno facilmente ai tessuti, il che può essere dannoso nei neonati con gravi malattie polmonari o cardiache e ipossiemia. Il passaggio dall'emoglobina fetale a quella adulta inizia prima della nascita; al momento del parto, la sede di produzione dell'eritropoietina cambia dal fegato alle più sensibili cellule peritubulari del rene per ragioni ancora sconosciute. Il brusco aumento della PaO2 da circa 25-30 mmHg nel feto a 90-95 mmHg subito dopo la nascita determina una caduta dei livelli sierici di eritropoietina e la produzione di globuli rossi si riduce sensibilmente nel periodo che va dalla nascita a circa 6-8 settimane di vita, causando un'anemia fisiologica e contribuendo allo stato di anemia che si osserva nella prematurità in questa particolare popolazione. Questa diminuzione fisiologica dei globuli rossi circolanti stimola la produzione midollare di globuli rossi, ora regolata dall'eritropoietina proveniente dal rene, e quindi l'anemia fisiologica di solito non richiede alcun trattamento.

I globuli rossi fetali invecchiati o danneggiati vengono rimossi dalle circolazioni fetale e materna da cellule reticoloendoteliali, prevalentemente dei macrofagi. Queste cellule trasformano l'eme in bilirubina (1 g di emoglobina produce 35 mg di bilirubina). Questa bilirubina si lega all'albumina e viene trasportata al fegato, dove viene trasferita all'interno degli epatociti. L'uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGT) quindi coniuga la bilirubina con acido uridina difosfoglucuronico per formare bilirubina coniugata (bilirubina diglucuronide), che viene secreta attivamente nei dotti biliari (1).

La bilirubina fetale viene eliminata dal circolo principalmente mediante il passaggio transplacentare nel plasma materno tramite un gradiente di concentrazione. Il fegato materno poi coniuga ed elimina la bilirubina fetale.

Il fegato fetale, tuttavia, ha livelli di UGT relativamente bassi (non rilevabili a 20 settimane di gestazione, < 10% dei livelli degli adulti alla nascita) (2, 3). La bilirubina coniugata nel feto arriva nel meconio nel tratto gastrointestinale ma non può essere eliminata dall'organismo in utero perché il feto normalmente non elimina feci. L'enzima beta-glicuronidasi, presente nell'orletto a spazzola della mucosa dell'intestino tenue del feto, viene rilasciato nel lume intestinale, dove rimuove il legame bilirubina-glicuronide; la bilirubina libera (non coniugata) è poi riassorbita a livello intestinale e rientra nella circolazione fetale.

Alla nascita, la connessione placentare viene interrotta e il fegato neonatale continua a captare, coniugare ed espellere la bilirubina nella bile in modo che possa essere eliminata nelle feci. Tuttavia, poiché i neonati hanno bassi livelli di UGT e mancano di batteri intestinali adeguati per l'ossidazione della bilirubina a urobilinogeno nell'intestino, la bilirubina inalterata rimane nelle feci, conferendo loro un tipico colore giallo brillante. In aggiunta, il tratto gastrointestinale neonatale (simile a quello del feto) contiene la beta-glucuronidasi, che deconiuga parte della bilirubina.

L'alimentazione provoca il riflesso gastrocolico e la bilirubina viene così eliminata con le feci prima che la maggior parte di essa venga deconiugata e riassorbita. Tuttavia in molti neonati, la bilirubina non coniugata è riassorbita e ritorna alla circolazione dal lume intestinale (circolazione enteroepatica della bilirubina), contribuendo a generare iperbilirubinemia fisiologica e ittero. L'aumento dell'ematocrito e la minore durata della vita dei globuli rossi nel neonato determinano un aumento della produzione di bilirubina e contribuiscono all'iperbilirubinemia fisiologica.

(Vedi anche Struttura e funzione epatica e Iperbilirubinemia neonatale.)

La funzione immunitaria fetale si sviluppa durante tutta la gestazione. La maggior parte dei meccanismi immunitari non è completamente funzionale anche nei neonati a termine. Così, tutti i neonati e i bambini molto piccoli sono immunodeficienti rispetto agli adulti e hanno un rischio aumentato di gravi infezioni. Nei neonati pretermine, un'età gestazionale inferiore è correlata a una minore funzione immunitaria. Il rischio di infezione neonatale è incrementato dalle malattie materne, dalla sofferenza neonatale e dai farmaci (p. es., immunosoppressori, anticonvulsivanti). La ridotta risposta immunitaria del neonato può anche determinare l'assenza di febbre o di segni clinici di localizzazione (p. es., meningismo) nel caso di alcune infezioni.

Nel feto, le cellule deputate alla fagocitosi, già presenti allo stadio di sviluppo del sacco vitellino, sono importanti per la risposta infiammatoria nei confronti di infezioni batteriche e micotiche. I granulociti possono essere identificati nel 2o mese di gestazione e i monociti possono essere identificati nel 4o mese di gestazione. La loro capacità funzionale aumenta con l'aumentare dell'età gestazionale, ma è ancora bassa nel nato a termine.

Alla nascita, l'ultrastruttura dei neutrofili è normale, ma nella maggior parte dei neonati, la chemiotassi dei neutrofili e dei monociti è ridotta a causa di un'anomalia intrinseca della locomozione cellulare e dell'adesività alle superfici. Questi deficit funzionali sono più pronunciati nei neonati prematuri.

Dalla 14a settimana di gestazione circa, il timo è funzionante e i linfociti prodotti dalle cellule staminali ematopoietiche iniziano ad accumularsi nel timo per andare incontro ai processi di maturazione e sviluppo. Già a partire dalla 14a settimana, sono presenti nel fegato e nella milza fetali cellule T, il che indica che, da questa età gestazionale, negli organi linfatici periferici secondari sono presenti cellule T mature. Il timo è particolarmente attivo durante lo sviluppo fetale e nel primo periodo di vita postnatale. Esso cresce rapidamente in utero e si può facilmente evidenziare, in un neonato sano, con una radiografia del torace, raggiunge le massime dimensioni a 10 anni di vita e regredisce poi, gradualmente, nel corso di molti anni.

Il numero di cellule T nella circolazione fetale aumenta gradualmente durante il 2o trimestre di gestazione e raggiunge valori quasi normali entro le 30-32 settimane di gestazione. Alla nascita, i neonati presentano, rispetto ai valori ematici degli adulti, una linfocitosi T relativa. Tuttavia, le cellule T neonatali non funzionano così efficacemente come le cellule T adulte. Per esempio, le cellule T neonatali possono non rispondere adeguatamente agli antigeni e possono non produrre citochine.

I linfociti B sono presenti nel midollo osseo, nel sangue, nel fegato e nella milza del feto dalla 12a settimana di gestazione. Tracce di IgM e IgG possono essere rilevate entro la 20a settimana, e tracce di IgA possono essere rilevate entro la 30a settimana. Poiché il feto normalmente si trova in un ambiente privo di antigeni, soltanto piccole quantità di immunoglobuline (specialmente IgM) sono prodotte in utero. Livelli elevati di IgM nel sangue cordonale indicano un'esposizione ad antigeni in utero, di solito dovuta a un'infezione congenita. Quasi tutte le IgG sono di derivazione materna per passaggio transplacentare. Dopo 22 settimane di gestazione, il passaggio transplacentare di IgG aumenta per raggiungere i valori materni o valori maggiori al termine della gestazione. Pertanto, i livelli di IgG alla nascita nei neonati pretermine sono ridotti rispetto ai livelli nei neonati a termine (1).

Il trasferimento passivo dell'immunità materna per via transplacentare di IgG e IgA secretorie e i fattori antimicrobici presenti nel latte materno (p. es., IgG, IgA secretorie, globuli bianchi, proteine del complemento, lisozima, lattoferrina) compensano l'immaturità del sistema immunitario del neonato e conferiscono immunità a molti batteri e virus. I fattori immunitari protettivi secreti nel latte materno rivestono l'apparato gastrointestinale e il tratto respiratorio superiore attraverso il tessuto linfoide associato alle mucose e diminuiscono la probabilità di invasione delle mucose da parte di agenti patogeni respiratori e intestinali.

Successivamente, l'immunità passiva comincia a venire meno, raggiungendo una fase di nadir quando il neonato ha 3-6 mesi di vita. I prematuri, in particolare, possono diventare profondamente ipogammaglobulinemici durante i primi 6 mesi di vita. Entro il 1o anno di vita, i livelli di IgG salgono fino a circa la metà dei livelli medi dell'adulto. Le IgA, IgM, IgD e IgE non attraversano la placenta e pertanto sono individuabili solo in tracce alla nascita, aumentano lentamente durante l'infanzia. IgG, IgM e IgA raggiungono livelli adulti approssimativamente tra i 5 e i 10 anni di età (2).

Sebbene la risposta anticorpale alle dosi iniziali dei vaccini possa essere più bassa nei neonati prematuri piuttosto che nei neonati a termine, i neonati prematuri sono comunque in grado di produrre una risposta protettiva alla stimolazione fornita dalla maggior parte dei vaccini e devono essere vaccinati secondo lo stesso schema come i neonati a termine. Tuttavia, per i neonati che pesano < 2 kg alla nascita, si raccomanda un diverso programma di vaccinazione per l'epatite B (vedi Vaccino contro l'epatite B [HepB]) e infezione neonatale da virus dell'epatite B [HBV]) (3, 4).

(Vedi anche Componenti cellulari del sistema immunitario e Componenti molecolari del sistema immunitario.)

La circolazione fetale è caratterizzata da uno shunt destro-sinistro di sangue attorno ai polmoni non ventilati e minimamente perfusi attraverso il dotto arterioso pervio (che connette l'arteria polmonare all'aorta) e il forame ovale (che mette in comunicazione l'atrio destro e quello sinistro). Lo shunt è favorito dalle alte resistenze arteriolari polmonari e dalla resistenza al flusso ematico relativamente bassa nel circolo sistemico e placentare. Circa l'11% della gittata cardiaca fetale combinata va ai polmoni durante la gestazione, mentre il resto raggiunge direttamente la circolazione sistemica (1).

Il dotto arterioso fetale è mantenuto aperto dalla PaO2 sistemica fetale bassa (circa 25 mmHg) insieme alle prostaglandine prodotte localmente. Il forame ovale è mantenuto aperto dai gradienti delle pressioni atriali: nel feto la pressione atriale sinistra è relativamente bassa a causa del ridotto ritorno ematico polmonare, e la pressione atriale destra è relativamente alta per il notevole ritorno ematico dalla placenta.

Circolazione normale in un feto

Nel feto, il sangue che entra nel lato destro del cuore è già stato ossigenato attraverso la placenta. Poiché i polmoni non sono ventilati, solo una piccola quantità di sangue deve passare attraverso l'arteria polmonare. La maggior parte del sangue dal lato destro del cuore bypassa i polmoni attraverso il Forame ovale Dotto arterioso Normalmente queste 2 strutture si chiudono poco dopo la nascita. Le frecce rosse rappresentano il sangue fetale più ossigenato (saturazione di ossigeno ≥ 65%). Le frecce blu rappresentano il sangue meno ossigenato (saturazione di ossigeno ≤ 45%). Le frecce viola rappresentano una saturazione di ossigeno intermedia (saturazione di ossigeno 50-60%). Si noti che la saturazione di ossigeno è significativamente inferiore rispetto ai valori durante la vita postnatale.

Dopo la nascita e i primi atti respiratori neonatali, che determinano l'aumento del flusso ematico polmonare e la chiusura funzionale del forame ovale, si verificano profonde modificazioni a livello della circolazione sistemica. Le resistenze arteriolari polmonari cadono improvvisamente come risultato della vasodilatazione derivante dall'espansione polmonare, dall'aumentata PaO2 e dalla ridotta PaCO2, e il rilascio di vasodilatatori, in particolare l'ossido nitrico di derivazione endoteliale. Le forze elastiche delle coste e della parete toracica diminuiscono la pressione interstiziale polmonare, determinando un ulteriore aumento del flusso ematico attraverso i capillari polmonari. L'aumento del ritorno venoso dai polmoni aumenta la pressione atriale sinistra.

Quando il flusso ematico polmonare si stabilizza, il ritorno venoso dai polmoni continua ad aumentare, aumentando ulteriormente la pressione atriale sinistra. L'aumento della PaO2 provoca la costrizione delle arterie ombelicali e il flusso sanguigno placentare si riduce o si arresta, riducendo il ritorno di sangue all'atrio destro. Quindi, la pressione atriale destra diminuisce mentre la pressione atriale sinistra aumenta; di conseguenza, il septum primum viene spinto contro il septum secundum, causando la chiusura funzionale del forame ovale. In circa il 75% delle persone, i 2 setti alla fine si fondono e il forame ovale cessa di esistere; il restante 25% ha un forame ovale pervio (2).

Entro pochi minuti dalla nascita, la resistenza vascolare sistemica è maggiore della resistenza vascolare polmonare e la pressione arteriosa polmonare diminuisce rispetto alla pressione arteriosa sistemica. La direzione del flusso ematico attraverso il dotto arterioso si inverte, creando uno shunt ematico sinistro-destro (circolazione di transizione). Questo stato dura da pochi momenti dopo la nascita fino a circa 24-72 h di età, quando il dotto arterioso si stringe e si chiude. Il meccanismo di chiusura del dotto è complesso e inizia molto prima del parto; dopo la nascita dipende in parte dall'elevata PO2 del sangue che entra nel dotto e nei suoi vasa vasorum dall'aorta, nonché dalle alterazioni del metabolismo delle prostaglandine. Una volta che il dotto arterioso si chiude, si instaura la circolazione di tipo adulto. I 2 ventricoli ora pompano in serie e normalmente non esistono shunt rilevanti tra circolazione polmonare e sistemica.

Lo stress prenatale, lo stress postnatale e le differenze anatomiche che provocano la persistenza di un'elevata resistenza vascolare polmonare dopo la nascita possono causare un'ipertensione polmonare persistente del neonato. L'ipossiemia e l'acidosi causano la costrizione (o il mancato rilassamento) delle arteriole polmonari e il dotto arterioso rimane aperto o addirittura si dilata, impedendo i processi descritti in precedenza e risultando in un flusso sanguigno polmonare ridotto con shunt persistente da destra a sinistra attraverso il dotto arterioso, il forame ovale o entrambi.

(Vedi anche Anomalie cardiovascolari congenite.)

Lo sviluppo polmonare nel feto progredisce attraverso fasi di organogenesi e differenziazione. Intorno alla 25a settimana sono presenti alveoli abbastanza ben sviluppati e pneumociti di tipo II che producono surfattante e continuano a maturare durante la gestazione.

I polmoni producono continuamente liquido, costituito in parte da trasudato dei capillari polmonari e in parte dal surfattante polmonare secreto dagli pneumociti di tipo II. Per il normale scambio di gas che si verifica al momento della nascita, il liquido polmonare alveolare e interstiziale deve essere subito rimosso. Questo processo di eliminazione avviene principalmente per assorbimento di liquido nelle cellule del polmone attraverso l'attivazione dei canali del sodio epiteliali. La compressione del torace fetale durante il parto vaginale contribuisce poco alla clearance del liquido polmonare (1). La tachipnea transitoria del neonato è probabilmente causata dal ritardo in questo processo di clearance (2).

Al momento del parto, quando il ritorno elastico delle coste e i forti sforzi inspiratori immettono aria all'interno dell'albero respiratorio, si formano delle interfacce aria-liquido negli alveoli. Con il primo atto respiratorio, il surfattante viene rilasciato nelle interfacce aria-liquido. Il surfattante, una miscela di fosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidil glicerolo, fosfatidilinositolo), lipidi neutri e 4 proteine attive di superficie, tutto contenuto in inclusioni lamellari degli pneumociti di tipo II, riduce l'elevata tensione superficiale per consentire l'espansione alveolare e il mantenimento della capacità funzionale residua. Il surfattante lavora più efficacemente negli alveoli piccoli che in quelli grandi, contrastando la tendenza normale dei piccoli alveoli a collassare nei grandi alveoli (per la legge di Laplace, che afferma che, in una cavità elastica, la pressione diminuisce con l'aumentare del volume).

In alcuni neonati il surfattante può non venire prodotto in quantità sufficienti a prevenire atelettasie diffuse e si sviluppa una sindrome da distress respiratorio. La produzione e la funzione del surfattante possono essere diminuite in caso di prematurità, diabete materno, aspirazione di meconio da parte del neonato, e sepsi neonatale. La produzione di surfattante neonatale nel neonato pretermine può essere aumentata somministrando corticosteroidi alla madre 24-48 h prima del parto. Dopo il parto, al neonato può anche essere somministrato un tensioattivo intratracheale.

(Vedi anche Problemi respiratori nei neonati.)

Il rene fetale inizia a produrre urina a circa 10 settimane di gestazione. La nefrogenesi continua fino a circa 34-36 settimane. Nei neonati nati prima della 34a settimana, nuovi nefroni continuano a essere prodotti ma solo per 40 giorni dopo il parto. Le conseguenze della riduzione del numero di nefroni possono essere riscontrate fino all'età adulta e alcuni studi hanno dimostrato un'associazione con obesità, ipertensione e altre malattie (1).

La velocità di filtrazione glomerulare aumenta progressivamente durante la gestazione, in particolare durante il 3o trimestre. Tuttavia, alla nascita, la funzione renale è ancora generalmente ridotta rispetto alla funzione renale normale dell'infanzia e dell'età adulta, in particolare nei neonati pretermine. La velocità di filtrazione glomerulare aumenta rapidamente nei primi mesi di vita; tuttavia, la velocità di filtrazione glomerulare, la clearance dell'urea e la clearance tubulare massima non raggiungono i livelli dell'adulto fino all'età di 1-2 anni.

La valutazione della funzione renale può essere difficile nei neonati, in particolare in quelli nati prematuri o per i quali si teme una lesione renale ipossico-ischemica perinatale, poiché molti fattori influenzano i livelli di creatinina neonatale. A causa del trasferimento transplacentare della creatinina durante la gravidanza, il livello di creatinina di un neonato riflette la funzione renale materna. I neonati prematuri hanno un maggiore riassorbimento tubulare della creatinina rispetto ai neonati a termine. La creatinina viene prodotta nei muscoli e i neonati hanno una massa muscolare relativamente inferiore e quindi una minore produzione di creatinina rispetto agli adulti, quindi anche in caso di lesione renale perinatale, i livelli di creatinina potrebbero non aumentare (2).

(Vedi anche Panoramica sul sistema endocrino.)