As disfunções do ciclo da ureia são caracterizadas por hiperamonemia sob condições catabólicas ou carga proteica.
Há muitos tipos de distúrbios relacionados com o ciclo da ureia (ver a tabela), bem como muitos outros distúrbios do metabolismo de aminoácidos e ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.
As principais disfunções do ciclo da ureia (DCUs) incluem a deficiência da carbamoil fosfato sintetase (CPS), deficiência da ornitina transcarbamilase (OTC), deficiência da arginino succinato sintetase (citrulinemia), deficiência da arginino succinato liase (acidúria arginino succínica), deficiência da arginase (argininemia). e deficiência da N-acetil glutamato sintetase (NAGS). Quanto mais “proximal” for o defeito enzimático, mais grave é a hiperamonemia; portanto, a gravidade da doença, em ordem descendente, é deficiência NAGS, deficiência CPS, deficiência OTC, citrulinemia, acidúria arginino succínica e argininemia.
Todas as DCU têm herança autossômica recessiva, exceto para a deficiência OTC, que é ligada ao cromossomo X.
Distúrbios relacionados ao ciclo da ureia
Doença (número OMIM) | Proteínas ou enzimas deficitárias | Comentários |
|---|---|---|
Deficiência de ornitina-transcarbamoilase (OTC*) (311250*) | OTC | Perfil bioquímico: ornitina e glutamina elevadas, citrulina e arginina reduzidas, orotato urinário consideravelmente aumentado Características clínicas: em homens, vômitos recorrentes, irritabilidade, letargia, coma hiperamonêmico, edema cerebral, espasticidade, incapacidade intelectual, convulsões, morte Em gestantes, manifestações variáveis, desde retardo do crescimento, baixa estatura, aversão a proteínas e hiperamonemia pós-parto até sintomas tão graves quanto aqueles em homens portadores da deficiência Tratamento: hemodiálise para crises hiperamonêmicas emergentes, benzoato de sódio, fenilacetato de sódio, fenilbutirato de sódio, dieta pobre em proteínas suplementada com aminoácidos essenciais e arginina, citrulina Experimentos com terapia gênica, transplante de fígado (que é curativo) |
Deficiência de N-acetilglutamato sintetase (237310*) | N- acetilglutamato sintetase | Perfil bioquímico: similar à deficiência de OTC, exceto pelo orotato urinário normal a baixo Características clínicas: similares à deficiência de OTC, exceto pelas gestantes serem assintomáticas Tratamento: similar à deficiência de OTC, mas também suplementação de N-carbamilglutamato |
Deficiência de carbamoil fosfato sintetase (237300*) | Carbamoil fosfato sintetase | Perfil bioquímico: similar à deficiência de OTC, exceto pelo orotato urinário normal a baixo Características clínicas: similares à deficiência de OTC, exceto pelas gestantes serem assintomáticas Tratamento: benzoato de sódio e arginina |
Citrulinemia tipo I (215700*) | Ácido argininosuccínico sintetase | Perfil bioquímico Citrulina e glutamina plasmáticas elevadas, citrulinúria, acidúria orótica Características clínicas: hiperamonemia episódica, deficit de crescimento, aversão a proteínas, letargia, vômitos, coma, convulsões, edema cerebral, atraso do desenvolvimento Tratamento: similar ao da deficiência de OTC, exceto pela suplementação de citrulina não ser recomendada Transplante de fígado |
Citrulinemia tipo II (605814, 603471*) | Citrina | Perfil bioquímico Citrulina, metionina, galactose e bilirrubina plasmáticas elevadas Características clínicas: com início ao nascer, a colestase desaparece por volta de 3 meses Com início adulto, enurese, atraso da menarca, inversão do sono, vômitos, ilusões, alucinações, psicose, coma Tratamento: transplante de fígado; além deste, nenhum tratamento claramente definido |
Acidúria argininosuccínica (207900*) | Argininosuccinato liase | Perfil bioquímico Citrulina e glutamina plasmáticas elevadas, argininosuccinato urinário elevado Características clínicas: hiperamonemia episódica, fibrose hepática, enzimas hepáticas elevadas, hepatomegalia, aversão a proteínas, vômitos, convulsões, incapacidade intelectual, ataxia, letargia, coma, tricorrexe nodosa Tratamento: suplementação de arginina |
Argininemia (107830*) | Arginase I | Perfil bioquímico: arginina plasmática elevada, diaminoacidúria (argininúria, lisinúria, cistinúria, ornitinúria), acidúria orótica, pirimidinúria Características clínicas: atraso do crescimento e desenvolvimento, anorexia, vômitos, convulsões, espasticidade, irritabilidade, hiperatividade, intolerância a proteínas, hiperamonemia Tratamento: dieta pobre em proteínas, benzoato, fenilacetato, transplante de fígado |
Intolerância à proteína lisinúrica (aminoacidúria dibásica II; 222700*) | Aminoácido dibásico transportador | Perfil bioquímico: lisina, ornitina e arginina urinárias elevadas Características clínicas: intolerância a proteínas, hiperamonemia episódica, atraso do crescimento e do desenvolvimento, diarreia, vômitos, hepatomegalia, cirrose, leucopenia, osteopenia, fragilidade esquelética, coma Tratamento: dieta pobre em proteínas, citrulina |
Hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia (238970*) | Ornitina mitocondrial translocase | Perfil bioquímico Ornitina plasmática elevada, homocitrulinemia Características clínicas: deficit intelectual, paraparesia espástica progressiva, confusão episódica, hiperamonemia, dispraxia, convulsões, vômitos, retinopatia, condução nervosa e potenciais evocados anormais, leucodistrofia Tratamento: suplementação de lisina, ornitina ou citrulina |
Ornitinemia (258870*) | Ornitina aminotransferase | Perfil bioquímico Ornitina plasmática elevada, ornitina, lisina e arginina urinárias elevadas; lisina, ácido glutâmico e glutamina plasmáticos baixos Características clínicas: miopia, cegueira noturna, cegueira, perda progressiva da visão periférica, atrofia convoluta da coroide e retina, hipotonia proximal leve, miopatia Tratamento: piridoxina, dieta pobre em arginina, lisina e alfa-aminoisobutirato para aumentar a perda renal de ornitina; suplementação de prolina ou creatina |
Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (606762*) | Hiperatividade de glutamato desidrogenase | Perfil bioquímico: alfa-cetoglutarato urinário elevado Características clínicas: convulsões, hipoglicemia recorrente, hiperinsulinismo, hiperamonemia assintomática Tratamento: prevenção da hipoglicemia |
* Para informações completas sobre localização genética, molecular e cromossômica, acessar o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Sinais e sintomas dos distúrbios do ciclo da ureia
As manifestações clínicas vão desde leves (má evolução ponderal, retardo mental, hiperamonemia episódica), até graves (estado mental alterado, coma e morte).
As manifestações em mulheres portadoras da deficiência OTC variam de deficit de crescimento, atraso de desenvolvimento, anormalidades psiquiátricas e hiperamonemia episódica (especialmente pós-parto) a um fenótipo semelhante ao dos homens afetados (isto é, vômitos recorrentes, irritabilidade, letargia, coma hiperamonêmico, edema cerebral, espasticidade, deficiência intelectual, convulsões, morte).
Diagnóstico dos distúrbios do ciclo da ureia
Perfil dos aminoácidos séricos
O diagnóstico das disfunções do ciclo da ureia é baseado em perfis de aminoácidos. Por exemplo, ornitina elevada indica deficiências CPS ou OTC, enquanto citrulina elevada indica citrulinemia. Para diferenciar deficiência CPS da OTC, serão úteis as medidas do ácido orótico, pois o acúmulo do fosfato de carbamoil na deficiência OTC resulta em metabolismo alternativo para o ácido orótico.
Exames genéticos podem confirmar o diagnóstico.
Tratamento dos distúrbios do ciclo da ureia
Restrição de proteínas na dieta
Suplementação de arginina ou citrulina
Fenilbutirato de sódio
Possível transplante de fígado
O tratamento das disfunções do ciclo da ureia se faz com uma dieta pobre em proteínas, mas que forneça uma quantidade suficiente de aminoácidos para o crescimento, desenvolvimento e metabolismo proteico.
A arginina é um grampo do tratamento. Ela fornece os produtos intermediários adequados para o ciclo da ureia, estimulando a incorporação de mais nitrogênio nos intermediários do ciclo da ureia e que são facilmente excretáveis. A arginina é também um regulador positivo da síntese do acetilglutamato. Estudos sugerem que a citrulina oral é mais eficiente do que a arginina em pacientes com deficiênciade OTC (1).
O tratamento adicional é feito com benzoato de sódio, fenilbutirato ou fenilacetato, os quais, em conjugação com a glicina (benzoato de sódio) e glutamina (fenilbutirato e fenilacetato), fornecem um "nitrogen sink"
Apesar dos avanços terapêuticos, muitos DCU permanecem difíceis de tratar, sendo, às vezes, necessário o transplante de fígado. O momento para este transplante é crítico. Os lactentes precisam alcançar um crescimento quando o transplante tem um risco menor (> 1 ano), mas é importante não esperar o tempo que permite intercorrências, como episódio de hiperamonemia (frequentemente associada à doença) causadora de danos irreparáveis no sistema nervoso central.
Referência sobre o tratamento
1. Imbard A, Bouchereau J, Arnoux JB, et al. Citrulline in the management of patients with urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):207. Publicado em 21 de julho de 2023. doi:10.1186/s13023-023-02800-8
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
