Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave.
Existem inúmeras distúrbios metabólicos dos aminoácidos de cadeia ramificada (ver a tabela), bem como muitas outras distúrbios metabólicos de aminoácidos e ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.
Distúrbios do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada*
Doença (número OMIM) | Proteínas ou enzimas deficitárias | Comentários |
|---|---|---|
Doença da urina em xarope de bordo ou cetoacidúria de cadeia ramificada (248600†) | Complexo alfa-cetoácido de cadeia ramificada desidrogenase | Perfil bioquímico: valina, leucina, isoleucina e aloisoleucina plasmáticas elevadas Características clínicas (as formas moleculares não se correlacionam com as formas clínicas, exceto por uma alta proporção das mutações do tipo II estar associada à responsividade da tiamina): Na forma clássica, hipertonia, convulsões, coma, morte Na forma intermediária, incapacidade intelectual, sintomas neurológicos, formação de imagens completas com esforço Na forma intermitente, sintomas apenas com esforço (p. ex., febre, infecção) Na forma responsiva à tiamina, características similares à forma leve intermediária Na deficiência da subunidade E3, características similares à forma intermediária, mas acompanhadas de acidose láctica grave porque a E3 é necessária para piruvato desidrogenase e alfa-cetoglutarato desidrogenase Tratamento agudo: diálise peritoneal e/ou hemodiálise; controle agressivo da nutrição, incluindo restrição de proteínas, alta dose de glicose, insulina e hiperalimentação especial; monitoramento atento de edema cerebral e pancreatite aguda Tratamento crônico: restrição de aminoácidos de cadeia ramificada na dieta, suplementação de tiamina conforme necessário Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica Transplante de fígado |
Tipo IA | Componente BCKD E1alfa | |
Tipo IB | Componente BCKD E1beta | |
Tipo II | Componente BCKD E2 | |
Tipo III | Componente BCKD E3 | |
Acidemia propiônica (606054†) | Propionil-CoA carboxilase | Perfil bioquímico: glicina plasmática, metilcitrato urinário, 3-hidroxipropionato, propionilglicina e tiglilglicina elevados Características clínicas: hipotonia, vômitos, letargia, coma, cetoacidose, hipoglicemia, hiperamonemia, supressão da medula óssea, retardo do crescimento, incapacidade física e intelectual Tratamento: durante episódios agudos, alta dose de glicose e agressiva reanimação volêmica, restrição de proteínas Para hiperamonemia extrema, pode ser necessário hemodiálise ou diálise peritoneal. Para tratamento de longo prazo, controle da ingestão de treonina, valina, isoleucina e metionina; suplementação de carnitina; biotina para pacientes responsivos (ver também Deficiência de carboxilase múltipla e Deficiência de biotinidase, adiante) Considerar cursos intermitentes de antibióticos para a redução da carga de ácido propiônico a partir de bactérias intestinais Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica |
Tipo I | Subunidade alfa | |
Tipo II | Subunidade beta | |
Deficiência de carboxilase múltipla (253270†) | Holocarboxilase sintetase | Perfil bioquímico: O mesmo da acidemia propiônica, mas lactato e 3-metilcrotonato também elevados Características clínicas: exantema, alopecia, convulsões, hipotonia, retardo do desenvolvimento, cetoacidose, deficit imunitáro das células B e T, perda auditiva Tratamento: biotina, carnitina |
Deficiência de biotinidase (253260†) | Biotinidase | Características clínicas similares à deficiência de carboxilase múltipla Tratamento: biotina |
Acidemia metilmalônica (defeitos mut;251000†) | Metilmalonil-CoA mutase Mut0 (sem atividade enzimática) Mut- (atividade enzimática residual) | Perfil bioquímico: glicina plasmática elevada; metilmalonato, 3-hidroxipropionato, metilcitrato e tiglilglicina urinários elevados Características clínicas: hipotonia, vômitos, letargia, coma, cetoacidose, hipoglicemia, hiperamonemia, supressão da medula óssea, atraso do crescimento, incapacidade física e intelectual Tratamento: durante episódios agudos, alta dose de glicose e agressiva reanimação volêmica e restrição de proteínas Monitoramento atento de acidente vascular encefálico, insuficiência renal e pancreatite aguda Para hiperamonemia extrema, pode ser necessário hemodiálise ou diálise peritoneal Para tratamento de longo prazo, ingestão controlada de treonina, valina, isoleucina e metionina; suplementação de carnitina; vitamina B12para pacientes com tipo mut Considerar cursos intermitentes de antibióticos para a redução da carga de ácido propiônico a partir de bactérias intestinais Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica |
Acidemia metilmalônica (cblA; 251100†) | Cobalamina mitocondrial translocase | Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase Características clínicas: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase Tratamento: responsivo a alta dose de hidroxicobalamina |
Acidemia metilmalônica (cblB; 251110†) | ATP:cob(I)alamina adenosil transferase | Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase Características clínicas: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase Tratamento: responsivo a alta dose de hidroxicobalamina |
Acidemia metilmalônica-homocistinúria (cblC; 277400†) | Metilmalonil-CoA mutase e metionina sintase | Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica cblA e cblB, mas também homocistinemia, homocistinúria, baixa metionina e alta cistationina; cobalamina sérica normal Características clínicas: similar à cblA e cblB, mas também anemia megaloblástica Tratamento: restrição proteica, alta dose de hidroxicobalamina |
Acidemia metilmalônica-homocistinúria (cblD; 277410†) | Metilmalonil-CoA mutase e metionina sintase | Similar à acidúria metilmalônica e homocistinúria cblC |
Aciduria metilmalônica e homocistinúria-anemia megaloblástica (cblF; 277380†) | Liberação de cobalamina lisossômica deficiente | Similar à acidúria metilmalônica e homocistinúria cblC |
Deficiência de fator intrínseco (261000†) | Fator intrínseco | Anemia megaloblástica |
Anemia megaloblástica 1 (síndrome de Imerslund-Graesbeck; 261100†) | Cubilina (receptor do fator intrínseco) | Anemia megaloblástica |
Deficiência de transcobalamina II (275350†) | Transcobalamina II | Acidemia metilmalônica, anemia megaloblástica e pancitopenia |
Deficiência de semialdeído metilmalônate desidrogenase com acidemia metilmalônica leve (603178†) | Semialdeído metilmalônico desidrogenase (ver também distúrbios de beta e gama-aminoácidos, adiante) | Perfil bioquímico: metilmalonato urinário moderado Características clínicas: deficit de desenvolvimento, convulsões Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Acidemia isovaleriana (243500†) | Isovaleril-CoA desidrogenase | Perfil bioquímico: isovaleril glicina, 3-hidroxi-isovalerato Características clínicas: odor característico de suor dos pés, vômitos, letargia, acidose, incapacidade intelectual, supressão da medula óssea, hipoglicemia; cetoacidose, hiperamonemia, morte neonatal Tratamento: controle de ingestão de leucina, glicina, carnitina |
Deficiência de 3-metilcrotonil-CoA carboxilase | 3-metilcrotonil-CoA carboxilase | Perfil bioquímico: 3-hidroxi-isovalerato, 3-metilcrontilglicina e 3-hidroxi-isovalerilcarnitina elevados Características clínicas: vômitos episódicos, acidose, hipoglicemia, hipotonia, incapacidade intelectual, coma; às vezes, incapacidade intelectual assintomática Tratamento: ingestão controlada de leucina (Ver também Deficiência de carboxilase múltipla e Deficiência de biotinidase, anteriormente neste capítulo) |
Tipo I (210200†) | Subunidade alfa | |
Tipo II (210210†) | Subunidade beta | |
Acidúria 3-metilglutacônica tipo I (250950†) | 3-metilglutaconil-CoA hidratase | Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados Características clínicas: acidose, hipotonia, hepatomegalia, atraso da fala Tratamento: carnitina; benefício da restrição de leucina incerto |
Acidúria 3-metilglutacônica tipo II (síndrome de Barth; 302060†) | Tafazzin | Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados Características clínicas: miopatia, cardiomiopatia dilatada, anormalidade mitocondrial, neutropenia, retardo do desenvolvimento Tratamento: ácido pantotênico A elamipretida demonstrou ter um efeito positivo em ensaios clínicos iniciais. |
Acidúria 3-metilglutacônica tipo III (síndrome da atrofia óptica de Costeff; 258501†) | Não determinada | Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados Características clínicas: atrofia óptica, ataxia, espasticidade, movimento coreiforme Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Acidúria 3-metilglutacônica tipo IV (250951†) | Não determinada | Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados Características clínicas: expressão variável, atraso do crescimento e do desenvolvimento, hipotonia, convulsões, atrofia óptica, surdez, cardiomiopatia, acidose Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase (246450†) | 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase | Perfil bioquímico: 3-hidroxi-3-metilglutarato, 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isovalerato urinários elevados; 3-metilglutarilcarnitina plasmática elevada Características clínicas: síndrome semelhante à de Reye, vômitos, hipotonia, acidose, hipoglicemia, letargia, hiperamonemia sem cetose Tratamento: restrição da ingestão de leucina, controle da hipoglicemia |
Acidúria mevalônica (610377†), Hiper-IgD syndrome (260920†) | Mevalonato cinase | Perfil bioquímico: creatinoquinase (CK), aminotransferase, leucotrieno e ácido mevalônico urinário elevados; colesterol reduzido Características clínicas: na forma clássica, baixa estatura, hipotonia, retardo do desenvolvimento, características dismórficas, catarata, vômitos, diarreia, hepatosplenomegalia, artralgia, linfadenopatia, atrofia cerebral e cerebelar, anemia, trombocitopenia, morte precoce Na forma hiper IgD, episódios de febre recorrente, vômitos, diarreia, artralgia, dor abdominal, exantema, esplenomegalia, IgD e IgA séricos elevados Tratamento: corticoides durante crises agudas; às vezes se beneficia do bloqueio da IL-1, do bloqueio do fator de necrose tumoral e do transplante de células-tronco |
Deficiência de acetoacetyl-CoA mitocondrial tiolase (607809†) | Acetil-CoA tiolase | Perfil bioquímico: 2-metil-3-hidroxibutirato e 2-metilacetoacetato urinários elevados, triglilglicina plasmática elevada Características clínicas: episódios de cetoacidose, vômitos, diarreia, coma, incapacidade intelectual Tratamento: dieta baixa em proteínas, ingestão controlada de isoleucina |
Deficiência de isobutiril-CoA desidrogenase (611283†) | Isobutiril-CoA desidrogenase | Perfil bioquímico: carnitina C4 elevada, carnitina livre baixa Características clínicas: anemia, cardiomiopatia Tratamento: carnitina |
Deficiência de 3-hidroxi-isobutiril-CoA deacilase (acidúria metacrílica; 250620†) | 3-hidroxi-isobutiril-CoA deacilase | Perfil bioquímico:S- (2-carboxipropil)-cisteína e S- (2-carboxipropil)-cisteamina elevadas Características clínicas: atraso do crescimento e do desenvolvimento, características dismórficas, anomalia vertebral, malformações do sistema nervoso central, morte Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Acidúria 3-hidroxi-isobutírica (236795†) | 3-hidroxi-isobutirato desidrogenase | Perfil bioquímico 3-hidroxi-isobutirato urinário elevado; em 50% dos pacientes, lactato elevado Características clínicas: características dismórficas, malformações do sistema nervoso central, hipotonia, cetoacidose Tratamento: dieta baixa em proteínas, carnitina |
Glicinúria 2-metilbutiril (610006†) | Acetil-CoA desidrogenase de cadeia ramificada curta | Perfil bioquímico: 2-metilbutirulglicina urinária elevada Características clínicas: hipotonia, atrofia muscular, letargia, hipoglicemia, hipotermia Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Encefalopatia etilmalônica (602473†) | Proteína mitocondrial de função indeterminada | Perfil bioquímico: ácidos etilmalônico e metilsuccínico elevados, lactato sérico elevado Características clínicas: retinopatia, acrocianose, diarreia, petéquias, retardo do desenvolvimento, incapacidade intelectual, sintomas extrapiramidais, ataxia, convulsões, lesões hiperintensas nos gânglios basais Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Acidúria malônica (248360†) | Malonil-CoA descarboxilase | Perfil bioquímico: lactato, malonato, metilmalonato e malonilcarnitina elevados Características clínicas: hipotonia, retardo do desenvolvimento, hipoglicemia, acidose Tratamento: nenhum tratamento eficaz; dieta pobre em gorduras e rica em carboidratos Carnitina possivelmente útil em alguns pacientes |
Hipervalinemia (277100†) | Valina aminotransferase | Perfil bioquímico: valina sérica e urinária elevada Características clínicas: retardo do crescimento Tratamento: controle da ingestão de valina |
*Os aminoácidos de cadeia ramificada são valina, leucina e isoleucina. | ||
† Para informações completas sobre localização genética, molecular e cromossômica, acessar o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Doença do xarope de bordo
É um grupo de doenças autossômicas recessivas causadas pela deficiência de uma ou mais subunidades da desidrogenase ativa no 2º passo do catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada. Embora rara, a incidência é significativa (talvez 1/200 nascimentos) em populações Mennonita (1).
As manifestações clínicas incluem odor dos líquidos corpóreos que lembra o cheiro de xarope de bordo (particularmente forte no cerume), é trata-se de uma doença fortemente presente nos primeiros dias de vida, iniciada com vômitos, letargia e que, se não tratada, evolui com convulsões, coma e morte. Pacientes com formas leves da doença podem manifestar os sintomas apenas durante estresse (p. ex., infecções, cirurgia).
Os dados bioquímicos são de cetonemia e acidemia intensas. O diagnóstico da doença urinária do xarope de bordo é descobrindo níveis plasmáticos elevados dos aminoácidos de cadeia ramificada (particularmente a leucina) e é confirmado por exames genéticos. (Ver também Teste para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.)
Pode ser necessário um tratamento de urgência da doença xarope de bordo na urina com diálise peritoneal ou hemodiálise, juntamente com hidratação IV e nutrição (incluindo restrição de proteínas e doses altas de dextrose). Deve-se monitorar atentamente nos pacientes edema cerebral e pancreatite aguda.
A conduta prolongada requer restrição dietética dos aminoácidos de cadeia ramificada; entretanto, pequenas quantidades são necessárias para as funções metabólicas normais. A tiamina é um cofator para a descarboxilação, e alguns pacientes respondem favoravelmente a altas doses de tiamina ora. Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor. O transplante de fígado promove a cura.
Referência sobre doença urinária do xarope de bordo
1. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):18-31. doi:10.1002/ajmg.c.20003
Acidemia isovalérica
O 3º passo do metabolismo da leucina é a conversão da isovaleril CoA a 3-metil crotonil CoA, um passo para desidrogenação. A deficiência desta desidrogenase resulta em acidemia isovalérica, também conhecida como síndrome dos “pés suados”, porque o ácido isovalérico acumulado emite um odor semelhante ao suor.
As manifestações clínicas da forma aguda ocorrem nos primeiros dias de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória, à medida que o paciente desenvolve uma profunda acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Frequentemente ocorre supressão da medula óssea. Uma forma crônica intermitente pode não aparecer por vários meses ou anos.
O diagnóstico da acidemia isovalérica é feito ao se detectar níveis elevados do ácido isovalérico e seus metabólitos no sangue e urina. (Ver também Teste para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.)
O tratamento agudo da acidemia isovalérica é feito com hidratação IV e nutrição (incluindo altas doses de dextrose) e medidas para aumentar a excreção renal do ácido isovalérico pela conjugação com a glicina. Se estas medidas forem insuficientes, pode ser necessária uma transfusão sanguínea e diálise peritoneal. O tratamento prolonga-do é feito com restrição da leucina na dieta e manutenção da suplementação com carnitina e glicina.
Com o tratamento, o prognóstico é excelente.
Acidemia propiônica
O acúmulo de ácido propiônico é causado pela deficiência da enzima propionil CoA carboxilase. Essa enzima é responsável pela metabolização do ácido propiônico em metilmalonato.
A doença tem início nos primeiros dias ou semanas de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória devido à intensa acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Além de convulsões, é comum a supressão da medula óssea. O estresse fisiológico pode desencadear crises recorrentes. Os que sobrevivem podem ter retardo mental e anormalidades neurológicas. A acidemia propiônica também pode ser vista como parte de múltiplas deficiências da carboxilase, deficiência da biotina ou deficiência da biotinidase.
Sugere-se o diagnóstico da acidemia propiônica por níveis elevados na urina e no sangue de metabólitos do ácido propiônico, incluindo metilcitrato, tiglato e seus conjugados de glicina e é confirmado medindo a atividade do propionil CoA carboxilase em cultura de leucócitos ou de fibroblastos e/ou exames genéticos. (Ver também Teste para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.)
O tratamento agudo da acidemia propiônica é feito com hidratação IV (incluindo altas doses de dextrose), nutrição e restrição de proteínas; a carnitina pode ser útil. Se essas medidas forem insuficientes, a hemodiálise e a diálise peritoneal podem ser necessárias. O tratamento prolongado da acidemia propiônica é feito com restrição, na dieta, dos precursores dos aminoácidos e ácidos graxos de cadeia ímpar e manutenção da suplementação com carnitina. Alguns pacientes respondem a doses altas de biotina, por ser um cofator para o propionil CoA e outras carboxilases. Cursos intermitentes de antibióticos devem ser considerados para reduzir a carga ácida propiônica resultante de bactérias intestinais. Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor.
Acidemia metilmalônica
Disfunção causada pela deficiência da metilmalonil CoA mutase, que converte a metilmalonil CoA (um produto da carboxilação do propionil CoA) em succinil CoA. Adenosilcobalamina, um metabólito da vitamina B12, é um cofator; sua deficiência também pode causar acidemia metilmalônica (e também homocistinúria e anemia megaloblástica). O ácido metilmalônico se acumula.
A idade do acometimento, as manifestações clínicas e o tratamento são semelhantes aos da acidemia propiônica, exceto pela cobalamina, que pode ser útil para alguns pacientes, e não a biotina.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
