A fenilcetonúria é um distúrbio do metabolismo de aminoácidos que causa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais provocadas pela elevação na fenilalanina sérica. A principal causa é a atividade deficiente da fenilalanina hidroxilase. O diagnóstico é feito pelos altos níveis de fenilalanina e níveis normais ou baixos de tirosina. O tratamento é feito com restrição de fenilalanina na dieta durante toda a vida. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.
A fenilcetonúria (PKU) pode ocorrer em todos os grupos étnicos, mas a prevalência varia amplamente entre as diferentes regiões geográficas. A herança é autossômica recessiva; a incidência é de aproximadamente 1/10.000 nascimentos entre pessoas brancas e populações do Leste Asiático (1).
Para informações sobre outros distúrbios relacionados a aminoácidos, ver tabela Distúrbio do metabolismo de fenilalanina e tirosina. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.
Referência geral
1. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36. Publicado em 20 de maio de 2021. doi:10.1038/s41572-021-00267-0
Fisiopatologia da fenilcetonúria
O excesso de fenilalanina da dieta (isto é, a que não é utilizada para a síntese proteica) é normalmente convertido em tirosina pela fenilalanina hidroxilase, e a tetraidrobiopterina (BH4) é um cofator essencial para esta reação. Quando uma das várias mutações gênicas resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.
Parte do excesso da fenilalanina é metabolizada em fenilcetonas, que são excretadas pela urina, daí o nome de fenilcetonúria. O grau de deficiência enzimática e, portanto, a gravidade da hiperfenilalaninemia variam entre os pacientes, dependendo do tipo da mutação.
Formas variantes
Embora praticamente todos os casos (98 a 99%) de PKU resultem da deficiência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina também pode acumular-se caso a BH4 não seja sintetizada devido a deficiências da di-hidrobiopterina sintetase, ou não seja regenerada devido a deficiências da di-hidropteridina redutase. Além disso, como a BH4 é também um cofator para a tirosina hidroxilase, que está envolvida na síntese da dopamina e serotonina, a deficiência da BH4 altera a síntese de neurotransmissores, causando sintomas neurológicos, independentemente do acúmulo de fenilalanina.
Sinais e sintomas da fenilcetonúria
A maioria das crianças com fenilcetonúria é normal ao nascimento, mas desenvolve sinais e sintomas em poucos meses, à medida que a fenilalanina se acumula. A marca da fenilcetonúria não tratada é o grave retardo mental.
As crianças também manifestam extrema hiperatividade, problemas de marcha, psicose e, frequentemente, mau cheiro no corpo, na urina e no suor, causado pelo ácido fenilacético (produto catabólico derivado da fenilalanina). Os pacientes costumam ter pele, cabelos e olhos mais claros que os dos membros não afetados da família, e alguns podem desenvolver um exantema semelhante ao eczema infantil. Se o tratamento não for iniciado precocemente, as crianças podem desenvolver hiperatividade extrema e convulsões intratáveis.
Diagnóstico da fenilcetonúria
Triagem neonatal de rotina
Níveis de fenilalanina
(Ver também the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
Nos Estados Unidos e em muitos outros países, todos os recém-nascidos são triados para a fenilcetonúria 24 a 48 horas após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos. Os resultados anormais são confirmados pela medida direta dos níveis de fenilalanina, e nas formas clássicas da fenilcetonúria os níveis são > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aqueles com deficiências parciais normalmente têm níveis < 8 a 10 mg/dL, sob uma dieta normal (níveis > 6 mg/dL exigem tratamento); a distinção da fenilcetonúria clássica requer análise de mutação para identificar leves mutações no gene ou, menos frequente, ensaio da atividade hepática de hidroxilase-fenilalanina, que mostra atividade entre 5 a 15% do normal.
A deficiência de BH4 é diferenciada de outras formas da fenilcetonúria por concentrações elevadas de biopterina ou neopterina na urina, sangue, LCS ou todos os 3; também pode-se utilizar exames genéticos. O reconhecimento é importante, e perfil de biopterina na urina deve ser determinado rotineiramente no diagnóstico inicial porque o tratamento padrão da fenilcetonúria não evita danos neurológicos.
Crianças de famílias com história positiva devem ser diagnosticadas no pré-natal por meio da análise de mutações em biópsia da vilosidade coriônica ou amniocentese.
Tratamento da fenilcetonúria
Restrição de fenilalanina na dieta
A restrição de fenilalanina na dieta é o tratamento da fenilcetonúria por toda a vida. Toda proteína natural contém 4% de fenilalanina. Portanto, os alimentos básicos da dieta são
Alimentos naturais com baixo teor de proteína (p. ex., frutas, vegetais, certos cereais)
Hidrolisados proteicos tratados para remover a fenilalanina
Misturas de aminoácidos elementares livres de fenilalanina
Existem muitos produtos sem fenilalanina comercialmente disponíveis. Alguma fenilalanina é necessária para o crescimento e metabolismo, e isto é suprido por quantidades medidas de proteína natural do leite ou alimentos com baixo teor proteico.
É necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina; alvos recomendados para todas as crianças entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 micromol/L). Mulheres férteis devem submeter-se a dietas planejadas antes de engravidarem, para assegurar o bem-estar da criança. Suplementação de tirosina é cada vez mais utilizada porque é um aminoácido essencial em pacientes com fenilcetonúria. Além disso, todos os pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase devem passar por um teste com a sapropterina, uma formulação sintética de BH4, a fim de determinar o benefício.
Para os portadores de deficiência de BH4, o tratamento também inclui tetraidrobiopterina 1 a 5 mg/kg por via oral 3 vezes ao dia, levodopa, carbidopa e 5-OH triptofano; e em casos de deficiência de di-hidropteridina redutase, 10 a 20 mg por via oral uma vez ao dia de ácido folínico. O objetivo do tratamento e a abordagem são, no entanto, os mesmo da fenilcetonúria.
Prognóstico da fenilcetonúria
O tratamento adequado iniciado nos primeiros dias de vida previne as manifestações graves da doença. Entretanto, deficits cognitivos leves e problemas de saúde mental ainda podem ocorrer mesmo com bom controle dietético. O tratamento, iniciado após os 2 ou 3 anos de idade, pode ser eficaz apenas no controle da hiperatividade extrema e convulsões intratáveis.
Crianças nascidas de mães com mau controle de PKU (isto é, com níveis elevados de fenilalanina) durante a gestação têm alto risco de desenvolver microcefalia e deficit de desenvolvimento.
Pontos-chave
A fenilcetonúria é causada por uma das várias mutações gênicas que resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.
A fenilcetonúriacausa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais; se não for tratada, a deficiência mental é grave.
Nos Estados Unidos e em muitos outros países, todos os recém-nascidos são triados para a fenilcetonúria 24 a 48 horas após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos.
O tratamento é restrição dietética de fenilalanina por toda a vida; o tratamento adequado iniciado nos primeiros dias de vida previne todas as manifestações da doença.
Embora o prognóstico seja excelente com o tratamento, é necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina, alvos recomendados são entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 micromol/L) para todas as crianças.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
