Nos distúrbios do ciclo da beta-oxidação, há numerosos defeitos herdados, que normalmente se manifestam durante o jejum com hipoglicemia e acidose metabólica; alguns causam cardiomiopatia e fraqueza muscular.
Distúrbios do ciclo de beta-oxidação (ver a tabela) estão entre os metabolismo de ácidos graxos e do glicerol.
Ver também Abordagem ao paciente com suspeita de distúrbio metabólico hereditário e testes para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.
A acetil CoA é gerada de ácidos graxos mediante repetidos ciclos beta-oxidação. É necessário um conjunto de 4 enzimas (acildesidrogenase, hidratase, hidroxiacildesidrogenase e liase) específicas para diferentes comprimentos de cadeia (cadeia muito longa, longa, média e curta) para catabolizar completamente um ácido graxo.
Todos os defeitos de oxidação dos ácidos graxos têm herança autossômica recessiva.
Disfunções do transporte de ácidos graxos e oxidação mitocondrial
Doença (número OMIM) | Proteínas ou enzimas deficitárias | Comentários |
|---|---|---|
Deficiência de carnitina primária sistêmica (212140*) | Transporte de carnitina na membrana plasmática OCTN2 | Perfil bioquímico: alta excreção de carnitina urinária, apesar da carnitina plasmática muito baixa, ausência de acidúria descarboxílica significativa Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica, intolerância ao jejum com hipotonia, depressão do sistema nervoso central, apneia, convulsões, cardiomiopatia dilatada, retardo do desenvolvimento Tratamento L-carnitina |
Deficiência de transporte dos ácidos graxos de cadeia longa (603376*) | — | Perfil bioquímico: carnitina livre normal a baixa; durante episódios agudos, ésteres acilcarnitina C8-C18 plasmáticos elevados Características clínicas: insuficiência hepática aguda episódica, hiperamonemia, encefalopatia Tratamento: transplante de fígado |
Deficiência de carnitina palmitoil transferase I (CPT-I*) (255120*) | CPT-I | Perfil bioquímico: carnitina plasmática total e livre normal a elevada, sem acidúria dicarboxílica Características clínicas: intolerância ao jejum, hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia, convulsões, coma, creatinoquinase (CK) e elevada Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; durante episódios agudos, alta dose de glicose; reposição de gorduras de cadeia longa da dieta com gorduras de cadeia média |
Deficiência de carnitina/acilcarnitina translocase (212138*) | Carnitina/acilcarnitina translocase | Perfil bioquímico: baixa carnitina plasmática total, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa; ésteres de carnitina C16 elevados Características clínicas: na forma neonatal, intolerância ao jejum com coma hipoglicêmico, vômitos, fraqueza, cardiomiopatia, arritmia, hiperamonemia leve Na forma leve, hipoglicemia recorrente sem envolvimento cardíaco Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
Deficiência de carnitina palmitoil transferase II (CPT-II) (255110*, 600649* [forma infantil], 608836* [forma neonatal letal]) | CPT-II | Perfil bioquímico: éster de carnitina C16 elevado Na forma muscular clássica, carnitina geralmente normal Na forma grave, carnitina plasmática total baixa, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa Características clínicas: na forma muscular clássica, a apresentação na idade adulta com dor muscular, mioglobinúria episódica e fraqueza após atividade física prolongada, jejum, doença intercorrente ou esforço Na forma severa, apresentação no período neonatal ou na infância com hipoglicemia hipercetótica, cardiomiopatia, arritmia, hepatomegalia, coma ou convulsões Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
Deficiência de acetil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD*) (201475**) | VLCAD | Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C14-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos dicarboxílicos C6-C14 urinários elevados Características clínicas: no tipo VLCAD-C, arritmia, cardiomiopatia hipertrófica, morte súbita No tipo VLCAD-H, hipoglicemia hipocetótica recorrente, encefalopatia, acidose leve, hepatomegalia leve, hiperamonemia, enzimas hepáticas elevadas Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (600890**) | LCHAD | Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C16-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos 3-hidroxidicarboxílicos C6-C14 urinários elevados Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica induzida pelo jejum, rabdomiólise induzida por atividade física, cardiomiopatia, doença hepática colestática, retinopatia, síndrome HELLP materna Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose Para retinopatia, ácido docosa-hexanoico possivelmente útil |
Deficiência de proteína trifuncional mitocondrial (TFP*) (609015*) | TFP mitocondrial | Perfil bioquímico: similar à deficiência de LCHAD Características clínicas: insuficiência hepática, cardiomiopatia, hipoglicemia de jejum, miopatia, morte súbita Tratamento: similar ao da deficiência de LCHAD |
Subunidade alfa | ||
Subunidade beta | ||
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD, na sigla em inglês) (201450*) | MCAD | Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C8-C10 saturados e insaturados elevados; ácidos dicarboxílicos C6-C10 urinários elevados, suberilglicina e hexanoilglicina, baixa carnitina livre Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica episódica após jejum, vômitos, hepatomegalia, letargia, coma, acidose, síndrome de morte súbita do lactente, síndrome semelhante à de Reye Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente, incluindo lanches ao deitar-se; dieta rica em carboidratos; carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD*) (201470*) | CSAD | Perfil bioquímico: na forma neonatal, acidúria etilmalônica intermitente Na forma crônica, carnitina muscular baixa Características clínicas: na forma neonatal, acidose neonatal, vômitos, retardo do crescimento e do desenvolvimento Na forma crônica, miopatia progressiva Tratamento: evitar jejum |
Acidúria glutárica tipo II (231680*) | Flavoproteína transferidora de elétrons (ETF) | Perfil bioquímico: ácidos etilmalônico, glutárico, 2-hidroxiglutárico, 3-hidroxi-isovalérico e dicarboxílicos C6-C10 e isovalerilglicina urinários elevados; glutarilcarnitina elevada, isovalerilcarnitina e ésteres de acetilcarnitina de cadeia simples de C4, C8, C10, C10:1 elevados; ácidos graxos C12 elevados; carnitina sérica baixa; sarcosina sérica aumentada Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica de jejum, acidose, morte súbita, anomalias do sistema nervoso central, miopatia, possivelmente envolvimento hepático e cardíaco Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; carnitina; riboflavina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
Subunidade alfa | ||
Subunidade beta | ||
ETF:ubiquinona oxidorredutase (ETF:QO) | ||
Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD*) (601609**) | SCHAD | Perfil bioquímico: acidúria 3-hidroxidicarboxílica C8-C14 cetótica Características clínicas: mioglobinúria recorrente, cetonúria, hipoglicemia, encefalopatia, cardiomiopatia Tratamento: evitar jejum |
Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta ou média (S/MCHAD) | S/MCHAD | Perfil bioquímico: elevação considerável de MCHADs e acilcarnitinas Características clínicas: insuficiência renal, encefalopatia Tratamento: evitar jejum |
Deficiência de 3-cetoacil-CoA tiolase de cadeia média (MCKAT*) (602199*) | MCKAT | Perfil bioquímico: acidúria láctica, cetose, acidúria dicarboxílica C4-C12 urinária elevada (especialmente C10 e C12) Características clínicas: intolerância ao jejum, vômitos, desidratação, acidose metabólica, disfunção hepática, rabdomiólise Tratamento: evitar jejum |
Deficiência de 2,4-dienoil-CoA redutase (222745*) | 2,4-dienoil-CoA redutase | Perfil bioquímico: hiperlisinemia, baixa carnitina plasmática, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina no plasma e na urina Características clínicas: hipotonia neonatal, acidose respiratória Tratamento: não estabelecido |
* Para informações completas sobre localização genética, molecular e cromossômica, acessar o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
HELLP = hemólise, enzimas hepáticas elevadas, contagem plaquetária baixa. | ||
Deficiência da acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD, na sigla em inglês)
Essa deficiência é o defeito mais comum no ciclo de beta-oxidação.
As manifestações clínicas iniciam-se após 2 ou 3 meses de idade e, geralmente, segue-se a um jejum de cerca de 12 horas. Os pacientes apresentam vômitos e letargia que podem evoluir rapidamente para convulsões, coma e, às vezes, morte (que também pode se parecer com a síndrome da morte súbita do lactente). Durante as crises, o paciente apresenta hipoglicemia, hiperamonemia e valores inesperadamente baixos de cetonas plasmáticas e urinárias. A acidose metabólica geralmente está presente, mas pode ser uma manifestação tardia.
O diagnóstico da MCADD é feito pela presença dos ácidos graxos de cadeia média conjugados da carnitina no plasma, glicina na urina ou pela demonstração de deficiência enzimática em cultura de fibroblastos, porém é o teste de DNA que confirma a maioria dos casos. A MCADD agora faz parte da triagem neonatal de rotina em todos os estados norte-americanos.
O tratamento das crises agudas é com dextrose a 10% IV a 1,5 vezes a taxa de manutenção de líquidos (ver Necessidades de manutenção); alguns médicos também defendem o uso de carnitina durante episódios agudos.
A prevenção é feita com uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos e evitando o jejum prolongado. A farinha de milho é utilizada para oferecer uma margem de segurança durante o jejum noturno.
Deficiência da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHADD, na sigla em inglês)
Este é o 2º defeito de oxidação dos ácidos graxos mais comum. Possui muitos aspectos comuns com a MCADD, porém os pacientes também podem apresentar cardiomiopatia, rabdomiólise, valores excessivamente elevados de creatinoquinase (CK), mioglobinúria com exercício muscular, neuropatia periférica e testes de função hepática anormais. Uma mãe cujo feto tem LCHADD muitas vezes tem síndrome HELLP (hemólise, testes de função hepática elevados e baixa contagem de plaquetas) durante a gestação.
O diagnóstico da LCHADD, que pode ser confirmado em estudo enzimático em fibroblastos da pele, é baseado na presença de excesso de ácidos hidróxi de cadeia longa, na análise de ácido orgânico e na presença de seus conjugados carnitina, em um perfil acilcarnitina, ou glicina conjugada em um perfil acilglicina. Pode-se confirmar de LCHADD por estudo enzimático em fibroblastos da pele ou por teste genético. A LCHADD agora faz parte da triagem neonatal de rotina em todos os estados norte-americanos.
O tratamento durante a agudização inclui hidratação, altas doses de glicose, repouso, alcalinização da urina e suplementação com carnitina. O tratamento prolongado inclui uma dieta rica em carboidratos, suplementação com triglicerídios de cadeia média e evitar jejum e exercícios extenuantes.
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD)
Esta deficiência é semelhante à LCHADD, mas é geralmente associada a cardiomiopatia significativa.
Acidemia glutárica tipo II
Um defeito na transferência de elétrons da coenzima nas acil graxo desidrogenases para a cadeia de transporte de elétrons afeta as reações que envolvem ácidos graxos de todos os comprimentos de cadeia (deficiência de múltiplas acil-CoA desidrogenase); a oxidação de vários aminoácidos também é afetada.
Portanto, as manifestações clínicas incluem hipoglicemia de jejum, acidose metabólica grave e hiperamonemia.
O diagnóstico da acidemia glutárica tipo II é feito diante de valores elevados de etil malônico, glutárico, 2- e 3-hidroxiglutárico e de outros ácidos dicarboxílicos nas análises de ácidos orgânicos, além de glutaril e isovaleril e outras acilcarnitinas, bem como em estudos de espectrometria de massa. A análise de DNA pode ser confirmatória.
O tratamento da acidemia glutárica tipo II é semelhante ao da MCADD, exceto pelo fato de que a riboflavina pode ser eficiente em alguns pacientes.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
