La carenza di ferro è la causa più frequente di anemia e generalmente è secondaria a una perdita di sangue; il malassorbimento, come nella celiachia, è una causa molto meno frequente. I sintomi sono di solito aspecifici. I globuli rossi tendono a essere microcitici e ipocromici, e le riserve di ferro sono ridotte, come evidenziato dai bassi livelli di ferritina e ferro sierico e dagli alti valori sierici di capacità totale di legare il ferro. Una volta fatta la diagnosi, si deve sospettare il sanguinamento occulto fino a prova contraria. La terapia consiste nell'integrazione delle riserve di ferro e nel trattamento della causa del sanguinamento.
(Vedi anche Panoramica sull'eritropoiesi ridotta.)
Fisiopatologia dell'anemia sideropenica
Il ferro è suddiviso in una quota circolante metabolicamente attiva e una quota di deposito. Il ferro totale del corpo è approssimativamente di 3,5-4,5 mg/kg di peso corporeo negli uomini sani (~4 g di ferro), ma è inferiore nelle donne in premenopausa; la differenza nel ferro totale del corpo è legata alla minore dimensione corporea delle donne e alla scarsità di ferro immagazzinato a causa della perdita di ferro dovuta alle mestruazioni. La distribuzione del ferro corporeo è (1)
Emoglobina: ~2 g (> 2/3 del contenuto di ferro del corpo)
Ferritina: 1 g (uomini), 0,5 g (donne)
Parenchima epatico: 1 g
Mioglobina: 300 mg
Macrofagi reticoloendoteliali: 600 mg
Compartimento di trasporto del ferro (transferrina plasmatica): 3 mg
Assorbimento del ferro
Il ferro viene assorbito nel duodeno e nel primo tratto del digiuno. L'assorbimento del ferro è influenzato dalla sua fonte e da quali altre sostanze sono state ingerite insieme a esso. Il miglior assorbimento di ferro si ha quando il cibo contiene ferro in forma eminica (carne). Il ferro non-eme degli alimenti è solitamente in stato ferrico (+3) e deve essere ridotto a stato ferroso (+2) e liberato dai legami alimentari dalle secrezioni gastriche. L'assorbimento del ferro non-eme è ridotto da altri prodotti alimentari (p. es., i latticini, i fitati e i polifenoli delle fibre vegetali, i tannati del tè, comprese le fosfoproteine, la crusca) e alcuni antibiotici (p. es., le tetracicline). L'acido ascorbico è l'unico elemento alimentare conosciuto capace di aumentare l'assorbimento del ferro non-eme.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
La comune dieta americana, che contiene 7 mg di ferro elementare/1000 kcal di cibo, è adeguata per mantenere l'omeostasi del ferro. Dei circa 15 mg/die di ferro alimentare introdotti, gli adulti ne assorbono solo 1 mg, che è approssimativamente la quota persa quotidianamente a causa della desquamazione cellulare della cute e dello sfaldamento della mucosa intestinale. Nella carenza di ferro l'assorbimento aumenta a causa della soppressione dell'epcidina, un regolatore chiave del metabolismo del ferro; tuttavia, l'assorbimento raramente aumenta fino a > 6 mg/die a meno che non venga aggiunto del ferro supplementare (2). I bambini hanno un maggiore fabbisogno di ferro e sembrano capaci di assorbirne di più per soddisfare tale fabbisogno.
Trasporto del ferro e suo utilizzo
Il ferro viene trasferito dalle cellule della mucosa intestinale alla transferrina, una proteina di trasporto del ferro sintetizzata dal fegato; la transferrina è capace di trasportare il ferro dalle cellule (intestinali, macrofagi) a specifici recettori presenti sugli eritroblasti, sulle cellule della placenta e sugli epatociti. Per la sintesi dell'eme, la transferrina trasporta il ferro ai mitocondri presenti negli eritroblasti, che inseriscono il ferro nella protoporfirina IX per trasformarla in eme. La transferrina (emivita plasmatica di 8 giorni) viene esternalizzata dalla cellula per essere riutilizzata. La sintesi della transferrina aumenta quando si ha carenza di ferro, ma si riduce in presenza di qualsiasi tipo di patologia cronica.
Accumulo e recupero del ferro
Il ferro che non viene utilizzato per l'eritropoiesi viene trasferito dalla transferrina al settore di deposito; il ferro viene immagazzinato in 2 forme:
Ferritina
Emosiderina
La forma più importante di stoccaggio è la ferritina (un gruppo eterogeno di proteine che circondano un nucleo di ferro), che rappresenta una frazione di riserva solubile e di pronto utilizzo situata nel fegato (negli epatociti), nel midollo osseo, nella milza (nei macrofagi) e nei globuli rossi. Il ferro conservato nella ferritina è facilmente disponibile per qualsiasi fabbisogno corporeo. Il livello di ferritina circolante correla con il volume delle riserve corporee (1 ng/mL = 8 mg di ferro nel pool di deposito) (3).
La 2 a forma di deposito del ferro è rappresentata dall'emosiderina, che è relativamente insolubile e viene immagazzinata in primo luogo nel fegato (nelle cellule di Kupffer) e nel midollo osseo (nei macrofagi).
Siccome l'assorbimento di ferro è così limitato, l'organismo lo ricicla e lo conserva. La transferrina si lega e ricicla il ferro che deriva dai globuli rossi invecchiati che sono quindi sottoposti a fagocitosi da parte dei fagociti mononucleati. Questo meccanismo fornisce circa il 90% del fabbisogno giornaliero di ferro (4).
Carenza di ferro
La carenza di ferro si sviluppa in fasi. Nella prima fase, la richiesta di ferro supera la quota assunta con la dieta, causando la deplezione progressiva delle riserve di ferro nel midollo osseo. Quando le riserve si riducono, l'assorbimento del ferro alimentare aumenta per compensazione. Durante le fasi successive, la carenza compromette la sintesi dei globuli rossi causando, in ultima analisi, anemia.
Una grave e prolungata carenza di ferro può anche causare un'alterazione funzionale degli enzimi cellulari che contengono ferro.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism [published correction appears in N Engl J Med 2000 Feb 3;342(5):364]. N Engl J Med. 1999;341(26):1986-1995. doi:10.1056/NEJM199912233412607
2. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 306(5704):2090–2093, 2004.
3. Walters GO, Miller FM, Worwood M. Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects. J Clin Pathol. 1973;26(10):770-772. doi:10.1136/jcp.26.10.770
4. Ganz T. Macrophages and systemic iron homeostasis. J Innate Immun. 2012;4(5-6):446-453. doi:10.1159/000336423
Eziologia dell'anemia sideropenica
Poiché il ferro non-eme è difficilmente assorbito, il ferro alimentare copre appena il suo fabbisogno quotidiano per la maggior parte delle persone. Malgrado ciò, è improbabile che gli uomini che seguono una dieta occidentale tipica sviluppino una carenza di ferro di origine alimentare. Tuttavia, anche perdite modeste, un aumento del fabbisogno, flebotomia iatrogena, o una ridotta assunzione calorica possono contribuire a un deficit di ferro.
La perdita di sangue è la causa principale del deficit di ferro. Negli uomini e nelle donne in menopausa, la causa più frequente di perdita di sangue è il sanguinamento cronico occulto, di solito dal tratto gastrointestinale (p. es., causato da ulcera gastroduodenale, malattia maligna, emorroidi o ectasie vascolari). Il sanguinamento intestinale dovuto a infezione da anchilostoma è una causa comune nei paesi con poche risorse. Nelle donne in premenopausa, la perdita di sangue mestruale cumulativa (media, 1 mg di ferro/ciclo con mestruazioni normali; 5 a 6 volte superiore nella menorragia) è una causa comune (1). Le cause meno frequenti comprendono perdita di sangue urinaria, emorragie polmonari ricorrenti (vedi Emorragia alveolare diffusa) ed emolisi intravascolare cronica o traumatica (indotta dall'esercizio fisico; p. es., correre, nuotare) quando la quantità di ferro rilasciata durante l'emolisi supera la capacità legante dell'aptoglobina plasmatica.
Una maggiore richiesta di ferro può contribuire a una sua carenza. Dalla nascita fino all'età di 2 anni e durante l'adolescenza, quando una rapida crescita richiede un maggiore apporto di ferro, la quota di ferro alimentare è spesso insufficiente. Durante la gravidanza, il fabbisogno fetale di ferro aumenta il fabbisogno materno di ferro (vedi Anemia in gravidanza) nonostante l'assenza delle mestruazioni. Anche l'allattamento aumenta il fabbisogno di ferro.
Il ridotto assorbimento di ferro può derivare dalla gastrectomia o dalle sindromi da malassorbimento come la celiachia, la gastrite atrofica, l'infezione da Helicobacter pylori, l'acloridria, la sindrome dell'intestino corto e raramente l'anemia sideropenica refrattaria al ferro. Raramente, l'assorbimento è ridotto a seguito di deprivazione alimentare dovuta a malnutrizione.
Riferimento relativo all'eziologia
1. Napolitano M, Dolce A, Celenza G, et al. Iron-dependent erythropoiesis in women with excessive menstrual blood losses and women with normal menses. Ann Hematol. 2014;93(4):557-563. doi:10.1007/s00277-013-1901-3
Sintomatologia dell'anemia sideropenica
La maggior parte dei sintomi da carenza di ferro è dovuta all'anemia. Tali sintomi comprendono affaticamento, perdita di resistenza, mancanza di respiro, debolezza, capogiri e pallore. Un'altra non comune condizione associata è la sindrome delle gambe senza riposo, rappresentata da uno spiacevole bisogno di muovere le gambe durante i periodi di inattività.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Oltre ai comuni segni e sintomi dell'anemia, in caso di grave carenza di ferro, si hanno alcuni sintomi particolari. I pazienti possono soffrire di picacismo, un desiderio compulsivo di mangiare sostanze non alimentari (p. es., ghiaccio, sporcizia, vernici, amido, cenere). Altri sintomi di grave carenza includono glossite, cheilosi e unghie concave (coilonichia).
Diagnosi dell'anemia sideropenica
Emocromo con formula, ferro sierico, capacità legante del ferro, ferritina sierica, saturazione della transferrina, conta dei reticolociti, ampiezza della distribuzione dei volumi dei globuli rossi e striscio di sangue periferico
L'anemia sideropenica è da sospettare in soggetti con un sanguinamento cronico o con anemia microcitica, in particolare se è presente picacismo. In questi pazienti vanno valutati un emocromo, il ferro sierico, la capacità di legare il ferro e la ferritina sierica e la conta dei reticolociti (vedi tabella Valori tipici del siero per il ferro, capacità di legare il ferro, ferritina, saturazione della transferrina).
Il ferro e la capacità di legare il ferro (e la saturazione della transferrina) sono dosate poiché il loro rapporto è importante. Esistono vari test di laboratorio; l'intervallo dei valori normali dipende dal test utilizzato e varia da laboratorio a laboratorio. La concentrazione di ferro sierico è bassa in caso di carenza di ferro e in molte malattie croniche ed è elevata in caso di anemie emolitiche e nelle sindromi da sovraccarico di ferro. La capacità di legare il ferro aumenta in caso di carenza di ferro, mentre la saturazione della transferrina diminuisce.
I livelli di ferritina sierica risultano strettamente correlati all'entità dei depositi di ferro dell'intero organismo. La gamma di normalità è da 30 a 300 ng/mL (67,4 a 674,1 pmol/L). Bassi livelli (< 30 ng/mL [67,4 pmol/L]) sono specifici della carenza di ferro. Tuttavia, la ferritina è un indice di flogosi e i suoi livelli possono essere aumentati in caso di malattie infiammatorie e infettive (p. es., epatite) e malattie neoplastiche (in particolare la leucemia acuta, il linfoma di Hodgkin e i tumori del tratto gastrointestinale). In questi disturbi, un livello di ferritina sierica fino a 100 ng/mL rimane compatibile con la carenza di ferro.
La conta dei reticolociti è bassa nella carenza di ferro. Lo striscio periferico rivela generalmente globuli rossi ipocromici con significativa anisopoichilocitosi, che si riflette in un'elevata ampiezza di distribuzione degli eritrociti.
Il criterio più sensibile e specifico per la diagnosi di ridotta eritropoiesi da carenza di ferro è l'assenza di riserve di ferro nel midollo osseo, nonostante un'analisi del midollo osseo sia raramente necessaria.
Valori sierici normali per ferro, capacità legante del ferro, ferritina e saturazione della transferrina
Sostanza | Valore |
|---|---|
Ferro | |
| 75–150 mcg/dL (13–27 micromol/L) |
| 60–140 mcg/dL (11–25 micromol/L) |
Capacità totale di legare il ferro | 250–450 mcg/dL (45–81 micromol/L) |
Ferritina | 30–300 ng/mL (67,4 a 674,1 pmol/L) |
Saturazione della transferrina | 20–50% |
Fasi del deficit di ferro
I risultati dei test di laboratorio aiutano a stadiare l'anemia sideropenica.
Lo stadio 1 è caratterizzato dalla riduzione delle riserve di ferro nel midollo osseo; l'emoglobina e il ferro sierico restano normali, ma il livello di ferritina sierica scende a < 30 ng/mL (< 67,4 pmol/L). L'aumento compensatorio nell'assorbimento del ferro provoca un aumento nella capacità di legare il ferro (livello di transferrina).
Durante lo stadio 2, l'eritropoiesi è già compromessa. Malgrado il livello di transferrina sia aumentato, il livello di ferro sierico diminuisce; la saturazione della transferrina diminuisce. L'eritropoiesi è compromessa quando il ferro sierico scende < 50 mcg/dL (< 9 micromol/L) e la saturazione della transferrina scende sotto il 15%. I livelli del recettore della transferrina sierica aumentano (> 8,5 mg/L).
L'anemia inizia a svilupparsi tipicamente con globuli rossi di aspetto normale e indici normali.
Durante lo stadio 3, si sviluppano microcitosi e ipocromia con anemia progressivamente più grave.
La diagnosi dell'anemia sideropenica spinge a ricercarne la causa, in genere un sanguinamento. Nei pazienti con evidente perdita di sangue (p. es., donne con menorragia) può non essere richiesto alcun ulteriore approfondimento. Gli uomini e le donne dopo la menopausa senza evidenti perdite ematiche devono sottoporsi a uno studio del tratto gastrointestinale, perché l'anemia può essere l'unica manifestazione di un carcinoma gastrointestinale occulto. Di rado, epistassi croniche o sanguinamento del tratto genitourinario vengono sottovalutati dal paziente e richiedono una valutazione più approfondita nei pazienti con risultati normali sullo studio del tratto gastrointestinale.
Distinzione dalle altre anemie microcitiche
L'anemia sideropenica deve essere differenziata da altre forme di anemia microcitica (vedi tabella Diagnosi differenziale di anemia microcitica da ridotta produzione di globuli rossi). Se i test escludono la carenza di ferro in pazienti con anemia microcitica, vanno allora prese in considerazione l'anemia da malattia cronica e le anomalie strutturali dell'emoglobina (p. es., emoglobinopatie). Dati clinici, uno studio dell'emoglobina (p. es., l'elettroforesi dell'emoglobina e il dosaggio dell'emoglobina A2) e test genetici (p. es., per l'alfa-talassemia) possono contribuire a distinguere queste forme.
Diagnosi differenziale di anemia microcitica da ridotta produzione di globuli rossi
Criteri diagnostici | Carenza di ferro | Deficit del trasporto del ferro | Utilizzo del ferro sideroblastico | Malattia/infiammazione cronica |
|---|---|---|---|---|
Striscio periferico | ||||
Microcitica (M) | M | M | M, può essere normocitica | Frequentemente normocitica |
Cellule policromatofiliche | Assente | Assente | Presente | Assente |
Globuli rossi punteggiati | Assente | Assente | Presente | Assente |
Globuli rossi | ||||
Ampiezza della distribuzione dei volumi dei globuli rossi | ↑ | ↑ | ↑ | Normale o leggermente ↑ |
Sideremia | ||||
Sideremia | ↓ | ↓ | ↑ | Normale o ↓ |
Capacità di legare il ferro | ↑ | ↓ | Normale | Normale o ↓ |
% di saturazione della transferrina | < 10 (< 15% nell'anemia lieve) | 0 | > 50 | Normale o ridotta (0–50) |
Ferritina sierica | ||||
Normale, 30-300 ng/mL (67,4-674,1 pmol/L) | < 30 ng/mL (< 67,4 pmol/L) (< 100 ng/mL [< 224,7 pmol/L] se concomitante anemia infiammatoria) | Di solito normale | > 400 ng/mL (> 898,8 pmol/L) | > 100 ng/mL (> 224,7 pmol/L) |
Midollo osseo | ||||
Rapporto globuli rossi:granulociti (normale, 1:3-1:5) | 1:1–1:2 | 1:1–1:2 | 1:1–5:1 | 1:1–1:2 |
Ferro midollare | Assente | Presente | ↑ | Presente |
Sideroblasti ad anello | Assente | Assente | Presente | Assente |
↑= aumentato; ↓= diminuito. | ||||
Trattamento dell'anemia sideropenica
Supplementi di ferro per via orale
Ferro per via parenterale
Instaurare un trattamento a base di ferro senza ricercare la causa dell'anemia è una terapia inutile; una sede del sanguinamento deve essere ricercata anche in casi di anemia lieve.
Il ferro per via orale può essere somministrato mediante varie forme di sali di ferro (p. es., solfato ferroso, gluconato ferroso, fumarato ferroso) o saccarato di ferro 30 minuti prima dei pasti (il cibo o gli antiacidi possono ridurne l'assorbimento). La dose iniziale tipica è di 65 mg di ferro elementare (p. es., 325 mg di solfato ferroso) somministrata a giorni alterni (1). Dosi maggiori o più frequenti sono in gran parte non assorbite a causa della produzione aumentata di epcidina, ma aumentano gli effetti avversi, in particolare la stipsi o altri disturbi gastrointestinali. Anche l'acido ascorbico, sia sotto forma di pillola (500 mg) oppure come succo d'arancia, quando assunto con il ferro ne incrementa l'assorbimento senza aumentare i disturbi gastrici.
Il ferro per via parenterale determina una risposta terapeutica più rapida del ferro per via orale ma può provocare effetti avversi, più frequentemente reazioni allergiche o reazioni all'infusione (p. es., febbre, artralgia, mialgia). Le gravi reazioni anafilattoidi erano per lo più causate dal destrano di ferro ad alto peso molecolare, che non è più disponibile. Il ferro parenterale è riservato per
Pazienti che non tollerano il ferro orale
Pazienti per i quali il ferro orale è inefficace
Pazienti che perdono continuamente grandi quantità di sangue a causa di malattie vascolari o dei capillari (p. es., telangectasia emorragica ereditaria)
Pazienti con una necessità di urgente replezione di ferro dovuta a grave anemia, chirurgia elettiva, o terzo trimestre di gravidanza
La dose di ferro per via parenterale viene calcolata in base al peso e al livello attuale di emoglobina, ma generalmente è sufficiente una dose iniziale cumulativa di 1000 mg.
La terapia con ferro per via orale deve essere continuata per ≥ 6 mesi dopo la correzione dei livelli di emoglobina per reintegrare i depositi tissutali e gli studi del ferro devono essere ricontrollati almeno 4 settimane dopo il ferro parenterale per assicurare un'adeguata replezione. La risposta alla terapia viene valutata attraverso una serie di misurazioni dei livelli di emoglobina fino a raggiungere valori normali di globuli rossi. La reticolocitosi si verifica di solito dopo 1 settimana e l'Hb inizia ad aumentare dopo 1-2 settimane con un aumento di ~ 1 g/dL a 14 giorni nei pazienti che rispondono (2). L'anemia deve essere curata entro 2 mesi. Una scarsa risposta alla terapia suggerisce un sanguinamento ancora presente, un'infezione o una neoplasia, un insufficiente apporto di ferro, o un malassorbimento del ferro per via orale. Se i sintomi di anemia, come affaticamento, debolezza e mancanza di respiro, non diminuiscono dopo la risoluzione dell'anemia, deve essere ricercata una causa alternativa.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 126(17):1981-1989, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-05-642223
2. Okam MM, Koch TA, Tran MH. Iron Supplementation, Response in Iron-Deficiency Anemia: Analysis of Five Trials. Am J Med. 2017;130(8):991.e1-991.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2017.03.045
Punti chiave
L'anemia sideropenica è solitamente causata da perdita di sangue (p. es., gastrointestinale, mestruale) ma può essere dovuta a emolisi, malassorbimento o aumento della domanda di ferro (p. es., durante la gravidanza, l'allattamento, periodi di rapida crescita nei bambini).
Differenziare l'anemia sideropenica da altre anemie microcitiche (p. es., anemia associata a malattie croniche, emoglobinopatie).
Valutare emocromo, ferro sierico, capacità di legare il ferro e i livelli di ferritina sierica.
Il deficit di ferro causa tipicamente livelli bassi di ferro sierico, alta capacità di legare il ferro e bassi livelli di ferritina sierica.
Si deve ricercare sempre una causa della carenza di ferro, anche quando l'anemia è lieve.
Gli integratori orali di ferro sono di solito adeguati; l'uso di ferro per via parenterale è riservato a pazienti selezionati.
