Risorse sull’argomento
(Vedi anche Panoramica sulle malattie emorragiche vascolari.)
Più dell'80% dei pazienti presenta mutazioni in uno dei seguenti geni (1):
Il gene dell'endoglina (ENG), che codifica un recettore per i fattori di crescita trasformanti beta-1 (TGF-beta1) e TGF-beta3
Il gene Activin A receptor-like type 1 (ACVRL1), che codifica la chinasi del recettore dell'attivina (ALK1)
Il gene SMADH4 (MADH4), che codifica per la-TR SMAD4, una proteina attiva nella via di segnalazione beta del TGF
Riferimento generale
1. Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter D. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica. 103:1433–1443, 2018. doi: 10.3324/haematol.2018.193003
Sintomatologia della telangectasia emorragica ereditaria
Le lesioni più caratteristiche della telangectasia emorragica ereditaria sono piccole teleangiectasie di colore rosso violetto sul viso, sulle labbra, sulla mucosa orale e nasale e sulla punta delle dita delle mani e dei piedi. Lesioni simili possono essere presenti lungo la mucosa del tratto gastrointestinale e causare sanguinamenti gastrointestinali ricorrenti. I pazienti possono inoltre sperimentare epistassi ripetute e profuse.
Alcuni pazienti presentano malformazioni arterovenose a livello polmonare. Queste possono provocare shunt destro-sinistro di rilievo, che possono causare dispnea, astenia, cianosi o eritrocitosi. Tuttavia, i primi segni della presenza di malformazioni arterovenose possono essere un ascesso cerebrale, un attacco ischemico transitorio o un ictus quale risultato di un'embolia settica o non infetta. Le malformazioni arterovenose cerebrali o spinali si manifestano in alcune famiglie e possono causare emorragie subaracnoidee, convulsioni o paraplegia. Le malformazioni arterovenose epatiche possono causare insufficienza epatica e insufficienza cardiaca da sovraccarico.
L'anemia sideropenica cronica è comunemente presente.
Questa foto mostra un primo piano del volto di un paziente con telangectasie multiple secondarie a telangiectasia emorragica ereditaria.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le telangectasie papulari, puntiformi e lineari si manifestano prevalentemente sulla lingua, sulle labbra, sulle punte delle dita e sulla regione periorale e sul tronco.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra un primo piano del volto di un paziente con telangectasie multiple secondarie a telangiectasia emorragica ereditaria.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le telangectasie papulari, puntiformi e lineari si manifestano prevalentemente sulla lingua, sulle labbra, sulle punte delle dita e sulla regione periorale e sul tronco.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Diagnosi della telangectasia emorragica ereditaria
Valutazione clinica
A volte sono necessarie l'endoscopia o l'angiografia
In alcuni casi, test genetico
La diagnosi della telangectasia emorragica ereditaria si basa sulla rilevazione delle caratteristiche malformazioni artero-venose a carico di viso, bocca, naso, palmi delle mani, dita e/o organi interni nel contesto di epistassi e di una storia familiare. I criteri di Curaçao sono i seguenti:
Epistassi spontanee ricorrenti
Telangectasie multiple in sedi tipiche
Malformazioni artero-venose documentate (p. es., nel polmone, nel fegato, nel cervello e nella colonna vertebrale)
Membro della famiglia di primo grado con telangectasia emorragica ereditaria
La telangectasia emorragica ereditaria è certa se 3 di questi criteri sono soddisfatti e possibile se 2 sono soddisfatti (1, 2).
A volte sono necessarie l'endoscopia o l'angiografia o entrambe. I dati laboratoristici di solito risultano normali eccetto che per un'anemia sideropenica in molti pazienti.
In alcuni pazienti con caratteristiche atipiche o per lo screening di familiari asintomatici, possono risultare utili i test per le mutazioni dei geni per ENG, ACVRL1 e SMADH4 (MADH4).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 91(1):66–67, 2000. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:1<66::aid-ajmg12>3.0.co;2-p
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med. 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Screening per la telangectasia emorragica ereditaria
In caso di anamnesi familiare positiva per malformazioni arterovenose polmonari, epatiche o cerebrali, è raccomandato uno screening nella pubertà e alla fine dell'adolescenza con una TC polmonare, una TC epatica o una RM cerebrale. Lo screening comporta anche il controllo dell'anemia sideropenica dovuta alla perdita ematica cronica. Lo screening può anche comprendere esami del sangue per ricerca delle mutazioni del gene menzionate sopra.
Trattamento della telangectasia emorragica ereditaria
A volte ablazione laser, resezione chirurgica o embolizzazione delle malformazioni artero-venose sintomatiche
Supplementazione con ferro orale o endovena
Eventualmente trasfusioni di sangue
A volte terapia con farmaci antifibrinolitici (p. es., acido aminocaproico ed acido tranexamico)
A volte inibitori dell'angiogenesi (p. es., bevacizumab, pomalidomide, talidomide)
Il trattamento per la maggior parte dei pazienti prevede una combinazione di interventi, tra cui il trattamento locale dell'epistassi, interventi laser e chirurgici delle malformazioni arterovenose, trasfusioni di sangue, integrazione di ferro e terapia sistemica con agenti antifibrinolitici e inibitori dell'angiogenesi. Per esempio, le telangectasie accessibili (p. es., quelle del naso o del tratto gastrointestinale per via endoscopica) possono essere trattate con ablazione laser e le malformazioni arterovenose nei polmoni possono essere trattate con resezione chirurgica o embolizzazione con spirale.
Le lesioni epatiche possono non essere suscettibili di intervento chirurgico o embolizzazione. La misurazione del livello sierico di ammoniaca può aiutare a valutare il grado di shunt del sangue epatico (1).
Ripetute trasfusioni di sangue possono essere necessarie.
Molti pazienti richiedono una terapia marziale orale continuativa per rimpiazzare il ferro che viene perso nei ripetuti sanguinamenti mucosali (vedi Trattamento dell'anemia sideropenica). Molti pazienti richiedono anche ferro per via parenterale (IV) e talvolta è necessaria l'eritropoietina ricombinante.
La terapia medica è sempre più utilizzata per trattare la telangiectasia emorragica ereditaria e può ridurre la necessità di trasfusioni di globuli rossi, la somministrazione di ferro e gli interventi chirurgici (2, 3). Le opzioni includono farmaci che inibiscono la fibrinolisi (p. es., acido aminocaproico, acido tranexamico) e farmaci che inibiscono l'angiogenesi (p. es., bevacizumab, pomalidomide, talidomide, pazopanib) (4). In particolare, è stato dimostrato che il bevacizumab riduce l'incidenza di sanguinamento nasale e gastrointestinale nei pazienti con telangiectasia emorragica ereditaria (5, 6, 2). Inoltre, uno studio che ha confrontato la pomalidomide con il placebo ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nella gravità dell'epistassi e nei punteggi della qualità della vita specifici della malattia (7).
Per evitare l'embolizzazione paradossa di materiale particolato al cervello attraverso le malformazioni arterovenose polmonari, tutti i liquidi EV devono essere somministrati tramite un filtro.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bloom PP, Rodriguez-Lopez J, Witkin AS, et al. Ammonia predicts hepatic involvement and pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Clin Transl Gastroenterol. 11(1):e00118, 2020. doi:10.14309/ctg.0000000000000118
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med. 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
3. Al-Samkari H. How I treat bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Blood. 2024;144(9):940-954. doi:10.1182/blood.2023021765
4. Al-Samkari H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: systemic therapies, guidelines, and an evolving standard of care. Blood. 137 (7): 888–895, 2021. doi:10.1182/blood.2020008739
5. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al: An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 106(8):2161–2169, 2021. doi: 10.3324/haematol.2020.261859
6. Dupuis-Girod S, Rivière S, Lavigne C, et al. Efficacy and safety of intravenous bevacizumab on severe bleeding associated with hemorrhagic hereditary telangiectasia: A national, randomized multicenter trial. J Intern Med. 2023;294(6):761-774. doi:10.1111/joim.137142
7. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Iyer VN, et al. Pomalidomide for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. N Engl J Med. 2024;391(11):1015-1027. doi:10.1056/NEJMoa2312749
Punti chiave
Le telangectasie nasali e gastrointestinali possono causare emorragia esterna significativa in pazienti con telangectasia emorragica ereditaria.
Le malformazioni vascolari a livello di sistema nervoso centrale, polmoni e fegato possono sanguinare; le malformazioni epatiche e polmonari possono causare uno shunt significativo.
Le telangectasie mucosali accessibili e le malformazioni arterovenose possono essere trattate con ablazione laser; embolizzazione con spirali o resezione chirurgica possono essere necessarie per trattare le malformazioni vascolari polmonari.
I farmaci antifibrinolitici e gli inibitori dell'angiogenesi possono ridurre l'incidenza di sanguinamento.
Molti pazienti necessitano di supplementazione di ferro per via parenterale a causa della perdita di sangue cronica.
Tutte le soluzioni EV devono essere somministrate attraverso un filtro per evitare l'embolizzazione paradossa da particelle nel cervello attraverso malformazioni arterovenose polmonari.
