Sepsi neonatale

La sepsi neonatale a esordio precoce generalmente è causata da microrganismi acquisiti intrapartum. La maggior parte dei neonati ha sintomi entro 6 h dalla nascita.

La maggior parte dei casi è causata dallo streptococco di gruppo B e dai microrganismi enterici Gram-negativi (prevalentemente l'Escherichia coli). Le colture vaginali o rettali di donne a termine possono mostrare tassi di colonizzazione da streptococco di gruppo B fino al 35%. Almeno il 35% dei loro neonati risulta colonizzato. La densità di colonizzazione del neonato determina il rischio di malattia invasiva a esordio precoce, che è 40 volte superiore con forte colonizzazione. Nonostante solo 1/100 dei neonati colonizzati sviluppino una patologia invasiva dovuta a streptococchi di gruppo B, > 50% di questi la presentano nelle prime 6 h di vita. La sepsi da Haemophilus influenzae non tipizzabile è stata anche diagnosticata nei neonati, soprattutto prematuri.

Altri casi tendono a essere causati da bacilli enterici Gram-negativi (p. es., Klebsiella spp) e da alcuni microrganismi Gram-positivi (Listeria monocytogenes, enterococchi [p. es., Enterococcus faecalis, E. faecium], streptococchi di gruppo D [p. es., Streptococcus bovis], streptococchi alfa-emolitici e stafilococchi). Inoltre, S. pneumoniae, H. influenzae di tipo b, e, meno comunemente, Neisseria meningitidis sono stati isolati. La gonorrea asintomatica si verifica occasionalmente durante la gravidanza, così che la N. gonorrhoeae raramente può essere un agente patogeno.

La sepsi neonatale a esordio tardivo è solitamente acquisita dall'ambiente ( see page Infezione neonatale nosocomiale). Gli stafilococchi sono responsabili del 30-60% dei casi a esordio tardivo e sono più frequentemente dovuti a dispositivi intravascolari (in particolare cateteri vascolari centrali). E. coli sta diventando sempre più riconosciuto come causa importante di sepsi ad insorgenza tardiva, specialmente in neonati di peso estremamente basso. L'isolamento di Enterobacter cloacae o di Cronobacter sakazakii (precedentemente Enterobacter sakazakii) nel sangue o nel liquido cerebrospinale può essere dovuta a un'alimentazione contaminata. L'apparecchiatura respiratoria contaminata è sospettata nelle epidemie di polmonite o sepsi nosocomiali da Pseudomonas aeruginosa.

Sebbene lo screening universale e la profilassi antibiotica intrapartum per streptococco di gruppo B abbiano significativamente diminuito il tasso di insorgenza precoce della malattia a causa di questo microrganismo, il tasso di insorgenza tardiva di sepsi da streptococco di gruppo B è rimasto invariato, il che è compatibile con l'ipotesi che la malattia a esordio tardivo solitamente è acquisita dall'ambiente.

Il ruolo degli anaerobi (particolarmente Bacteroides fragilis) nella sepsi a esordio tardivo rimane poco chiaro, sebbene i decessi siano stati attribuiti a batteriemia da Bacteroides.

Le Candida spp sono causa sempre più importanti di sepsi a esordio tardivo, verificandosi nel 12-18% dei neonati di peso estremamente basso.

Alcune infezioni virali (p. es., herpes simplex disseminato, enterovirus, adenovirus, virus respiratorio sinciziale) possono manifestarsi come sepsi a esordio precoce o tardivo.

Alcuni fattori materni perinatali e ostetrici aumentano il rischio, in particolare di sepsi neonatale ad insorgenza precoce, come i seguenti:

• Rottura pretravaglio delle membrane che si verifica ≥ 18 h prima della nascita

• Corioamnionite materna (in genere si manifesta febbre materna poco prima o durante il parto con leucocitosi materna, tachicardia, dolorabilità uterina e/o liquido amniotico maleodorante)

• Colonizzazione da streptococco di gruppo B

• Parto prematuro

La disseminazione per via ematogena e transplacentare dell'infezione materna si verifica in caso di trasmissione di alcuni virus (p. es., rosolia, cytomegalovirus), protozoi (p. es., Toxoplasma gondii) e patogeni treponemici (p. es., Treponema pallidum). Alcuni batteri patogeni (p. es., L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) possono raggiungere il feto per via transplacentare, ma la maggior parte è acquisita per via ascendente in utero oppure mentre il feto passa attraverso il canale del parto contaminato.

Sebbene l'intensità della colonizzazione materna sia direttamente correlata al rischio di malattia invasiva nel neonato, molte madri con colonizzazione a bassa densità partoriscono neonati con colonizzazione ad alta densità che sono quindi a rischio. Il liquido amniotico contaminato con meconio o vernice caseosa favorisce la crescita di streptococco di gruppo B e di E. coli. Dunque, i pochi microrganismi nel canale vaginale sono in grado di riprodursi rapidamente dopo una rottura pretravaglio delle membrane, contribuendo forse a questo paradosso. I microrganismi generalmente raggiungono il flusso sanguigno attraverso l'aspirazione o la deglutizione del liquido amniotico infetto da parte del feto, con conseguente batteriemia.

La via ascendente di infezione spiega fenomeni come l'alta incidenza di rottura pretravaglio delle membrane nelle infezioni neonatali, il significato delle infiammazioni degli annessi (l'amniosite è più comunemente associata a sepsi neonatale che non la placentite centrale), l'aumentato rischio di infezione nel gemello più vicino al canale del parto, e le caratteristiche batteriologiche della sepsi neonatale a esordio precoce, che riflettono la flora del canale vaginale materno.

Il più importante fattore di rischio per le sepsi a esordio tardivo è

• Parto prematuro

Altri fattori di rischio comprendono

• Uso prolungato di cateteri intravascolari

• Malattie associate (che possono, tuttavia, essere solo un marker per l'uso di procedure invasive)

• Esposizione ad antibiotici (che selezionano ceppi batterici resistenti)

• Ospedalizzazione prolungata

• Apparecchiature contaminate o EV o soluzioni enterali

Microrganismi Gram-positivi (p. es., stafilococchi coagulasi-negativi e Staphylococcus aureus) possono essere introdotti dall'ambiente o dalla pelle del paziente. I batteri intestinali Gram-negativi derivano generalmente dalla flora endogena del paziente, che può aver subito modificazioni per un precedente trattamento antibiotico o può essere stata popolata da microrganismi resistenti trasferiti dalle mani del personale (la maggiore fonte di contagio) o da attrezzatura contaminata. Perciò, le situazioni che aumentano l'esposizione a questi batteri (p. es., affollamento, insufficiente personale infermieristico, fornitori non compatibili per il lavaggio delle mani) determinano tassi più elevati di infezioni nosocomiali.

I fattori di rischio per la sepsi da Candida comprendono l'utilizzo prolungato (> 10 giorni) di cateteri centrali EV, l'iperalimentazione, l'uso precedente di antibiotici (soprattutto cefalosporine di 3a generazione) e la patologia addominale.

I foci iniziali di infezione possono essere a livello del tratto urinario, dei seni paranasali, dell'orecchio medio, dei polmoni o del tratto gastrointestinale e possono successivamente diffondersi alle meningi, ai reni, alle ossa, alle articolazioni, al peritoneo e alla cute.

La conta leucocitaria totale e la conta delle bande assoluta nei neonati sono cattivi predittori di sepsi a esordio precoce. Tuttavia, un elevato rapporto di leucociti immaturi:leucociti polimorfonucleati totali > 0,16 è sensibile e valori inferiori a questa soglia hanno un alto valore predittivo negativo. Tuttavia, la specificità è scarsa; fino al 50% dei neonati a termine ha un elevato rapporto. I valori ottenuti dopo 6 h di vita hanno un numero maggiore di probabilità di essere alterati e clinicamente utili rispetto a quelli ottenuti immediatamente dopo la nascita.

La conta piastrinica può ridursi qualche ora o qualche giorno prima dell'inizio di una sepsi clinica ma in genere resta elevata per almeno un giorno dopo che il neonato si ammala. Questa riduzione è talvolta accompagnata da altre manifestazioni di coagulazione intravascolare disseminata (p. es., aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, diminuzione del fibrinogeno, allungamento del rapporto internazionale normalizzato [INR]). Data la tempistica di questi cambiamenti, la conta delle piastrine non è in genere utile nella valutazione di un neonato per sepsi.

A causa del grande numero di batteri circolanti, i germi possono essere talvolta individuati all'interno o in associazione ai polimorfonucleati mediante la colorazione di Gram, il blu di metilene o l'acridina arancione al sovranatante ("buffy coat").

A prescindere dai risultati dell'emocromo o della puntura lombare, in tutti i neonati con sospetta sepsi (p. es., quelli che appaiono malati o sono febbrili o ipotermici), gli antibiotici devono essere iniziati immediatamente dopo che le colture (p. es., sangue e liquido cerebrospinale [se possibile]) sono state raccolte.

Durante la puntura lombare in un neonato già ipossiemico c'è il rischio di aggravare l'ipossia. Tuttavia, nei neonati con sospetta sepsi deve essere eseguita una puntura lombare non appena essi sono in grado di tollerare la procedura (vedi anche Diagnosi in Meningiti batteriche neonatali). Prima e durante la puntura lombare, per prevenire l'ipossia, viene somministrato ossigeno supplementare. Poiché una polmonite da streptococco di gruppo B che si manifesta nel 1o giorno di vita può essere confusa con una sindrome da distress respiratorio, la puntura lombare viene spesso eseguita di routine nei neonati in cui si sospettano tali malattie.

I vasi ombelicali sono frequentemente contaminati dai germi presenti sul moncone ombelicale, specialmente dopo in un certo numero di ore, così le emocolture ottenute dai vasi ombelicali venosi possono non essere attendibili. Perciò, il sangue per l'emocoltura deve essere ottenuto con prelievo venoso, preferibilmente da 2 vene periferiche. Anche se la preparazione ottimale della pelle da effettuare prima di ottenere emocolture nei neonati non è definita, i medici possono applicare un liquido contenente iodio e consentire al sito di asciugarsi. In alternativa, il sangue ottenuto subito dopo il posizionamento di un catetere arterioso ombelicale può essere utilizzato anche per la coltura se necessario.

L'emocoltura deve essere effettuata per germi aerobi ed anaerobi. Tuttavia, la quantità minima di sangue per il flacone per emocoltura è 1,0 mL; se si ottiene < 2 mL, tutto deve essere collocato in un solo flacone aerobio per emocoltura. Se si sospetta una sepsi da catetere, deve essere fatta una coltura campione attraverso il catetere con le stesse modalità di quelle periferiche. In > 90% delle emocolture positive per batteri, la crescita si verifica entro 48 h d'incubazione. I dati sulle emocolture da sangue capillare sono insufficienti per raccomandarle.

Candida spp cresce nelle emocolture e su piastre di agar sangue, ma se si sospettano altri funghi, deve essere utilizzata una coltura per miceti. Per le specie oltre che la Candida, le emocolture per la ricerca dei miceti possono richiedere 4-5 giorni d'incubazione prima di diventare positive e possono risultare negative anche in malattie evidentemente disseminate. La prova della colonizzazione (in bocca o nelle feci o sulla cute) può essere utile prima che i risultati delle colture siano disponibili. I neonati con candidemia devono essere sottoposti a puntura lombare per identificare la meningite da candida. L'oftalmoscopia indiretta con dilatazione delle pupille viene effettuata per identificare lesioni retiniche da candida. L'ecografia renale viene eseguita per evidenziare un micetoma renale.

Esame delle urine è necessario solo per la valutazione di sepsi a esordio tardivo. Le urine devono essere ottenute mediante cateterismo o puntura sovrapubica, non con sacchetto. Sebbene solo la coltura sia diagnostica, un reperto ≥ 5 globuli bianchi/campo ad alto ingrandimento in urine centrifugate, o di qualsiasi microrganismo in un campione di urine fresche non centrifugate colorato con la colorazione di Gram, è indice di infezione delle vie urinarie. L'assenza di piuria non esclude un'infezione delle vie urinarie.

Numerosi esami di laboratorio spesso sono alterati nella sepsi e sono stati valutati come possibili marker precoci. In generale, comunque, la sensibilità tende a essere bassa sino in fase avanzata di malattia e la specificità è subottimale. I biomarker non sono considerati utili per determinare quando iniziare gli antibiotici per la sepsi neonatale a causa del loro scarso valore predittivo positivo, ma possono avere un ruolo aggiuntivo nel determinare quando può essere accettabile interrompere gli antibiotici se le colture rimangono negative nella sospetta sepsi a esordio precoce.

Le proteine di fase acuta sono prodotte dal fegato sotto la stimolazione dell'IL-1 quando è presente un'infiammazione. La più studiata fra queste è la proteina C-reattiva. Una concentrazione ≥ 1 mg/dL (9,52 nmol/L) (misurata mediante nefelometria) è generalmente considerata anomala. Livelli elevati si verificano entro 6-8 h dallo sviluppo di sepsi con un picco a 1 giorno. La sensibilità di misurazione della proteina C-reattiva è maggiore se misurata dopo 6-8 h di vita. Due valori normali ottenuti da 8 a 24 h dopo la nascita e poi 24 h dopo hanno un valore predittivo negativo del 99,7%.

Procalcitonina è ricercata come un indicatore della fase-acuta per sepsi neonatale. Sebbene la procalcitonina appare più sensibile della proteina C-reattiva, è meno specifica (1). Una combinazione di biomarker che comprende la procalcitonina e la proteina C-reattiva può dimostrarsi più utile per determinare la durata dell'antibiotico (2).

1. 1. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis 17(1):302, 2017. doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021. doi: 10.1093/cid/ciaa876

See table Dosaggi raccomandati di antibiotici per uso parenterale per i neonati.

Nella sepsi a esordio precoce, la terapia iniziale prevede ampicillina in associazione a un aminoglicoside (vedi tabella Dosaggi raccomandati di minoglicosidi selezionati per neonati). Cefotaxime può essere aggiunto o sostituito all'aminoglicoside se si sospetta una meningite causata da batteri Gram-negativi. Gli antibiotici possono essere cambiati non appena un microrganismo viene identificato.

Nella sepsi a esordio tardivo i lattanti precedentemente sani, ricoverati con presunta sepsi a esordio tardivo, devono inoltre ricevere terapia con ampicillina più gentamicina o ampicillina più cefotaxime. Se si sospetta una meningite da Gram-negativi, ampicillina, cefotaxime e un aminoglicoside possono essere utilizzati. Nella sepsi nosocomiale a esordio tardivo, il trattamento iniziale deve comprendere vancomicina (attiva contro S. aureus; vedi tabella Dosaggio di vancomicina per neonati) più un aminoglicoside. Se P. aeruginosa è prevalente nel nido, ceftazidima, cefepime o piperacillina/tazobactam possono essere usati in aggiunta o al posto dell'aminoglicoside in base alla suscettibilità locale.

Per i neonati precedentemente trattati con un ciclo completo di 7-14 giorni con un aminoglicoside che devono essere trattati nuovamente, un aminoglicoside differente o una cefalosporina di 3a generazione devono essere considerati.

Se si sospettano gli stafilococchi coagulasi-negativi (p. es., se un catetere a permanenza è stato in sede per > 72 h) o se sono isolati dal sangue o da altri liquidi di solito sterili e sono considerati patogeni, la terapia iniziale per sepsi a esordio tardivo deve comprendere la vancomicina. Tuttavia, se il germe è sensibile alla nafcillina, cefazolina o nafcillina devono sostituire la vancomicina. La rimozione della presunta fonte di germi (solitamente un catetere intravascolare a permanenza) può essere necessaria per guarire l'infezione poiché gli stafilococchi coagulasi-negativi possono essere protetti dal biofilm (una copertura che favorisce l'aderenza dei germi al catetere).

Visto che la Candida può impiegare dai 2 ai 3 giorni per svilupparsi in un'emocoltura, l'inizio empirico della terapia con amfotericina B deossicolato e la rimozione del catetere infetto prima che le colture confermino la candidosi, possono essere salvavita.

Le exanguinotrasfusioni sono state usate in neonati gravemente malati (in particolare in quelli ipotesi e con acidosi metabolica). Il loro valore potenziale è di aumentare il livello di immunoglobuline circolanti, diminuire le endotossine circolanti, aumentare la concentrazione di emoglobina (con livelli più alti di 2,3-difosfoglicerato) e migliorare la perfusione. Tuttavia, non sono stati condotti studi controllati prospettici per il loro utilizzo.

Il plasma fresco congelato può aiutare a ristabilire le carenze di opsonina termostabile e termolabile riscontrate nei neonati di basso peso, ma non sono ancora disponibili studi controllati sul suo utilizzo, e vanno considerati i rischi associati alla trasfusione.

Trasfusioni di granulociti ( see page Globuli bianchi) sono state utilizzate in neonati settici e granulocitopenici ma non hanno migliorato in maniera convincente la prognosi.

I fattori ricombinati stimolanti le colonie (colony-stimulating factors) come (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF] e granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) hanno aumentato il numero e la funzione dei neutrofili nei neonati con presunta sepsi ma non sembrano normalmente essere di beneficio nei neonati con neutropenia grave; sono necessari ulteriori studi.

Tutte le donne incinte devono essere sottoposte a screening per la colonizzazione da streptococco di gruppo B alla fine della gestazione mediante tampone vaginale e rettale.

Alle donne con un risultato positivo per lo streptococco di gruppo B deve essere data la profilassi antibiotica intrapartum a meno che non siano sottoposte a parto cesareo prima dell'inizio del lavoro e prima della rottura della membrana.

Le donne con un risultato negativo per lo streptococco di gruppo B deve ricevere antibiotici intrapartum se in precedenza ha dato alla luce un bambino con la malattia da streptococco di gruppo B.

Le donne il cui status di streptococco di gruppo B è sconosciuto (p. es., perché non sono state testate o i risultati non sono disponibili) devono ricevere antibiotici intrapartum se ≥ 1 dei seguenti fattori sono presenti:

• < 37 settimane di gestazione

• Rottura delle membrane per ≥ 18 h

• Temperatura ≥ 38° C

• Forse in presenza di uno screening positivo per lo streptococco di gruppo B durante una precedente gravidanza

Le donne che hanno avuto uno screening positivo per lo streptococco di gruppo B in una gravidanza hanno una probabilità del 50% di avere una colonizzazione da streptococco di gruppo B nella gravidanza successiva (4).

Gli antibiotici tipicamente utilizzati comprendono penicillina, ampicillina, o cefazolina e devono essere somministrati EV per ≥ 4 h prima del parto. La selezione deve tener conto dei pattern di resistenza antimicrobica locali dello streptococco di gruppo B.

1. 1. Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics 132:166-8, 2013. doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 129:1006-1015, 2012. doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics 133(1):30–36, 2014. doi: 10.1542/peds.2013-1689. Clarification and additional information. Pediatrics 134(1):193, 2014.

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics 144(2):e20191881, 2019. doi: 10.1542/peds.2019-1881