Typhus (Darmtyphus) ist eine systemische Erkrankung, die durch das gramnegative Bakterium Salmonella enterica Serotyp Typhi (S. Typhi) verursacht wird. Die Symptome sind hohes Fieber, Entkräftung, Bauchschmerzen sowie ein rosafarbener Hautausschlag. Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt und durch kulturellen Nachweis des Erregers bestätigt. Die Behandlung erfolgt mit Ceftriaxon, einem Fluorchinolon, oder Azithromycin.
(Siehe auch Übersicht zu Infektionen durch Salmonella.)
In den USA ist Typhus ungewöhnlich und tritt hauptsächlich bei US-Reisenden auf, die aus endemischen Regionen zurückkehren. Im Jahr 2019 gab es weltweit schätzungsweise 9,2 Millionen Typhusfälle und 110.000 Todesfälle, wobei die höchste geschätzte Inzidenz in Regionen in Südostasien, im östlichen Mittelmeerraum und in Afrika zu verzeichnen ist (1).
Übertragung
Der Mensch ist der einzige natürliche Wirt und das einzige natürliche Reservoir. Typhusbakterien werden mit dem Stuhl asymptomatischer Träger oder mit dem Stuhl oder Urin von Erkrankten ausgeschieden. Die Infektion wird durch die Aufnahme von Nahrung oder Wasser mit verunreinigtem Kot übertragen. Durch unhygienisches Verhalten nach der Defäkation kann S. Typhi in die kommunale Lebensmittel- oder Wasserversorgung gelangen. In Endemiegebieten, in denen die Sanitärhygiene meist inadäquat ist, wird S. Typhi häufiger durch Wasser als durch Lebensmittel übertragen. In Gebieten, in denen die hygienischen Maßnahmen im Allgemeinen ausreichend sind, erfolgt die Übertragung hauptsächlich durch Lebensmittel, die während der Zubereitung durch gesunde Träger kontaminiert wurden. Auch Fliegen können den Erreger von Fäkalien auf Lebensmittel übertragen.
Es kann gelegentlich zu Übertragungen durch direkten Kontakt (fäkal-oral) kommen, z. B. bei Kindern während des Spielens und bei Erwachsenen während sexueller Handlungen. In seltenen Fällen hat sich das Krankenhauspersonal, das keine angemessenen enterischen Vorsichtsmaßnahmen getroffen hat, beim Wechseln von schmutzigen Laken und Decken mit der Krankheit angesteckt.
Der Erreger gelangt über den Gastrointestinaltrakt in den Körper und tritt über Lymphgefäße in den Blutkreislauf über. Die Ingestion einer großen Anzahl von S. typhi ist notwendig, um die Magensäure zu überwinden. Der Verlust der Magensäure, der bei älteren Erwachsenen und bei Menschen, die säurehemmende Medikamente einnehmen, häufig auftritt, kann die Infektionsdosis deutlich verringern. Antibiotika stören die normale Schutzwirkung der mikrobiellen Darmflora und erhöhen das Risiko einer Infektion. In schweren Fällen kann es zu einer intestinalen Ulzeration, Hämorrhagie und intestinaler Perforation kommen.
Salmonella-Trägerzustand
Etwa 3% aller unbehandelten Patienten, die als Dauerausscheider bezeichnet werden, beherbergen den Erreger in ihrer Gallenblase und scheiden ihn über > 1 Jahr mit dem Stuhl aus. Bei manchen Ausscheidern gibt es keine anamnestischen Hinweise auf eine klinische Krankheit. Die meisten der geschätzten ca. 2000 Ausscheider in den USA sind ältere Frauen mit einer chronischen Krankheit der Gallenwege. Eine obstruktive Uropathie aufgrund einer Schistosomiasis oder Nephrolithiasis kann bei bestimmten Typhuspatienten eine Disposition für einen urologischen Trägerstatus darstellen.
Epidemiologische Untersuchungen weisen darauf hin, dass Typhusträger mit höherer Wahrscheinlichkeit einen malignen Tumor des Leber- und Gallensystems entwickeln (2).
Allgemeine Literatur
1. Hancuh M, Walldorf J, Minta AA, et al. Typhoid Fever Surveillance, Incidence Estimates, and Progress Toward Typhoid Conjugate Vaccine Introduction—Worldwide, 2018–2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72:171–176. Published 2023 Feb 17. doi:10.15585/mmwr.mm7207a2
2. Nagaraja V, Eslick GD. Systematic review with meta-analysis: the relationship between chronic Salmonella typhi carrier status and gall-bladder cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):745-750. doi:10.1111/apt.12655
Symptome und Anzeichen von Typhus
Bei Typhus ist die Inkubationszeit (in der Regel 8 bis 14 Tage) umgekehrt abhängig von der Anzahl der aufgenommenen Organismen. Die Krankheit beginnt meist allmählich mit Fieber, Kopfschmerzen, Arthralgien, Pharyngitis, Verstopfung, Anorexie und Bauchschmerzen und abdomineller Abwehrspannung. Weniger häufig kommt es zu Dysurie, unproduktivem Husten und Epistaxis.
Ohne Behandlung steigt die Temperatur über 2–3 Tage allmählich an, bleibt über weitere 10–14 Tage erhöht (meist 39,4–40° C), beginnt dann am Ende der dritten Woche graduell zu fallen und erreicht während der vierten Woche wieder normale Werte. Ein prolongiertes Fieber wird oft von einer relativen Bradykardie und Entkräftung begleitet. In schweren Fällen kann es zu zentralnervösen Symptomen wie z. B. Delirium, Stupor oder Koma kommen. In unkomplizierten Fällen können bei 5 bis 30 % der Patienten in der zweiten Woche Ansammlungen von diskreten, rosafarbenen, abblassenden Läsionen (rosafarbene Flecken) auf der Brust und dem Bauch auftreten, die nach 2 bis 5 Tagen wieder abklingen.
Häufig kommt es zu Splenomegalie, Leukopenie, Anämie, Leberfunktionsstörungen, Proteinurie und einer leichten Verbrauchskoagulopathie. Auch eine akute Cholezystitis und Hepatitis können vorkommen.
Im späteren Krankheitsstadium, zum Zeitpunkt der ausgeprägtesten intestinalen Läsionen, kann eine floride Diarrhö auftreten und der Stuhl kann blutig werden (okkult bei 20% der Patienten, bei 10% makroskopisch). Bei etwa 2 % der Patienten kommt es in der dritten Woche zu schweren Blutungen mit einer hohen Mortalitätsrate (1). Ein akutes Abdomen und eine Leukozytose während der 3. Woche könnten auf eine Darmperforation hinweisen, die in der Regel das distale Ileum betrifft und bei 1–2% der Patienten auftritt.
Eine Pneumonie kann sich während der 2. oder 3. Woche entwickeln und auf eine sekundäre Pneumokokkeninfektion hinweisen, jedoch können auch S. Typhi selbs zu Pneumonien führen Eine Bakteriämie führt gelegentlich zu fokalen Infektionen wie z. B. Osteomyelitis, Endokarditis, Meningitis, Weichteilabszessen, Glomerulitis oder Beteiligung des Urogenitaltraktes.
Atypische Typhuserscheinungen wie Lungenentzündung, nur Fieber oder, sehr selten, Symptome, die mit der Harnwegsinfektion übereinstimmen, können die Diagnose verzögern.
Die Rekonvaleszenz kann sich über mehrere Monate hinziehen.
Bei bis zu 10 % der unbehandelten Patienten mit Typhus treten etwa 2 Wochen nach dem Abklingen der Symptome ähnliche Symptome und Anzeichen wie beim ersten klinischen Syndrom auf (1). Aus unbekannten Gründen erhöht eine Antibiotikatherapie während der ersten Erkrankung oft die Häufigkeit von Rezidiven mit Fieber. Werden zum Zeitpunkt des Rezidivs erneut Antibiotika gegeben, kommt es zu einer raschen Entfieberung, im Gegensatz zu der eher langsamen Entfieberung, die während der Primärkrankheit auftritt. Gelegentlich kann es zu einem 2. Rückfall kommen.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid fever. N Engl J Med. 2002;347(22):1770-1782. doi:10.1056/NEJMra020201
Diagnose von Typhus
Kulturen
Typhus sollte bei Patienten mit Fieber in endemischen Gebieten oder bei Rückkehrern aus diesen Gebieten in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn das Fieber mehr als 3 Tage angedauert hat oder Diarrhö, Bauchschmerzen oder Obstipation aufgetreten sind.
Es sollten Blut-, Stuhl- und Urinkulturen ausgewertet werden. Da eine Substanzresistenzen häufig ist, ist eine Standard-Empfindlichkeitsprüfung unerlässlich. Der Nalidixinsäure-Empfindlichkeitstest wird nicht empfohlen, da er die Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin nicht zuverlässig vorhersagen kann. Blutkulturen sind in der Regel nur während der ersten 2 Wochen der Krankheit positiv und nicht hoch empfindlich, aber Stuhlkulturen sind in der Regel während der dritten bis fünften Woche positiv. Wenn diese Kulturen negativ sind und ein starker Verdacht auf Typhus besteht, kann eine Kultur aus einer Knochenmarkbiopsie (die hoch empfindlich ist) den Organismus nachweisen.
Typhusbakterien enthalten Antigene (O und H), die beim Wirt die Bildung korrespondierender Antikörper stimulieren. Ein 4-facher Anstieg der gegen O und H gerichteten Antikörper in einer gepaarten Serumprobe, die im Abstand von 2 Wochen abgenommen wurde, spricht für eine S. Typhi-Infektion (Widal-Test). Dieser Test ist jedoch nur mittelmäßig (70%) sensitiv und wenig spezifisch (1); viele nichttyphöse Salmonella-Stämme führen zu Kreuzreaktionen, und eine Leberzirrhose kann zu falsch-positiven Ergebnissen führen.
Differenzialdiagnostisch sollte an Krankheiten gedacht werden, die eine ähnliche Symptomatik hervorrufen, wie z. B. andere Salmonella-Infektionen, die häufigsten Rickettsiosen, Leptospirose, disseminierte Tuberkulose, Malaria, Brucellose, Tularämie, infektiöse Hepatitis, Psittakose, Yersinia enterocolitica-Infektion und Lymphome.
Diagnosehinweis
1. Mengist HM, Tilahun K. Diagnostic value of widal test in the diagnosis of typhoid fever: a systematic review. J Med Microbiol Diagn. 2017;6:248. doi: 10.4172/2161-0703.1000248
Behandlung von Typhus
Ceftriaxon
Manchmal ein Fluorchinolon oder Azithromycin
Die Antibiotikaresistenz ist weit verbreitet und nimmt zu, insbesondere in endemischen Gebieten. Daher sollte die Auswahl der Antibiotika auf der Grundlage von Suszeptibilitätstests erfolgen.
Im Allgemeinen umfassen die bevorzugten Antibiotika
Ceftriaxon für 14 Tage
Fluorchinolone für 7 bis 10 Tage
Die Fluorochinolone können auch bei Kindern verwendet werden, wobei jedoch mit Vorsicht vorgegangen werden muss. Für Fluorchinolon-resistente Stämme kann Azithromycin 1 g p.o. am 1. Tag, dann 500 mg einmal/Tag für 6 Tage versucht werden. Die Resistenzraten zu alternativen Therapien (z. B. Amoxicillin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol [TMP/SMX], Chloramphenicol) ) sind hoch, sodass die Verwendung dieser Antibiotika von der in-vitro-Empfindlichkeit abhängt.
Zur Behandlung schwerer toxischer Symptome können zusätzlich zu den Antibiotika Kortikosteroide gegeben werden. Hierdurch kommt es meist zu einer Entfieberung und klinischen Verbesserung. Prednisolon 20–40 mg 1-mal täglich p.o. (oder äquivalente Kortikosteroide) während der ersten 3 Behandlungstage reicht meist aus. Bei Patienten mit ausgeprägtem Delirium, Koma oder Schock werden höhere KortiKosteroiddosen verwendet (z. B. Dexamethason 3 mg/kg IV initial, gefolgt von 1 mg/kg IV alle 6 Stunden über 48 h insgesamt).
Durch häufige Mahlzeiten sollte ein guter Ernährungsstatus beibehalten werden. Während der Fieberphase sollten die Patienten Bettruhe einhalten. Salicylate (welche zu einer Hypothermie und Blutdruckabfall führen können) sollten ebenso wie Laxanzien und Einläufe vermieden werden. Die Diarrhö kann mit einer Diät mit reiner Flüssigkost auf ein Minimum reduziert werden; zeitweise kann eine total parenterale Ernährung erforderlich werden. Flüssigkeits- und Elektrolytersatz sowie Bluttransfusionen können erforderlich sein.
Kommt es zu einer Darmperforation mit Begleitperitonitis, sind eine chirurgische Intervention sowie eine breitere Abdeckung gegen gramnegative Erreger und Bacteroides fragilis erforderlich.
Rezidive werden genauso wie die initiale Krankheit behandelt, obwohl die Dauer einer antibiotischen Therapie nur selten > 5 Tage beträgt.
Krankheitsfälle müssen an das örtliche Gesundheitsamt gemeldet werden. Es muss verhindert werden, dass Erkrankte Lebensmittel verarbeiten, solange sie nicht nachweislich erregerfrei sind. Auch bei Personen, die nicht zu chronischen Trägern werden, können Typhusbakterien bis zu 3–12 Monate nach der akuten Krankheit nachgewiesen werden. Danach müssen drei Stuhlkulturen in monatlichen Abständen negativ sein, um einen chronischen Trägerstatus auszuschließen.
Träger
Träger mit normalen Gallenwegen sollten Antibiotika auf der Grundlage von Suszeptibilitätstests erhalten. Die Heilungsrate ist hoch (z. B. 80 bis 90 %), wenn Ciprofloxacin über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen verabreicht wird. Zu den alternativen Antibiotika gehören Amoxicillin und TMP/SMX; die Eradikationsraten mit diesen Antibiotika können jedoch geringer sein (1).
Bei manchen Trägern mit Gallenblasenkrankheiten wurde mit TMP/SMX und Rifampicin eine Eradikation erzielt. Bei anderen Fällen war eine Cholezystektomie mit einer über 1–2 Tage präoperativ sowie 2–3 Tage postoperativ durchgeführten Antibiotikaprophylaxe effektiv. Eine Cholezystektomie kann die Eliminierung des Trägerzustandes jedoch nicht sicherstellen, wahrscheinlich aufgrund der Restinfektionsherde an anderen Stellen im hepatobiliären Baum.
Literatur zur Therapie
1. McCann N, Scott P, Parry CM, Brown M. Antimicrobial agents for the treatment of enteric fever chronic carriage: A systematic review. PLoS One. 2022;17(7):e0272043. Published 2022 Jul 29. doi:10.1371/journal.pone.0272043
Prognose bei Typhus
Ohne Therapie beträgt die Letalität ca. 10-15%. Bei einer sofortigen Therapie liegt die Letalität bei 1% (1). Die meisten Todesfälle treten bei unterernährten Menschen, Säuglingen und älteren Erwachsenen auf.
Ein auftretender Stupor, Koma oder Schock sind Anzeichen einer schweren Krankheit mit schlechter Prognose.
Zu Komplikationen kommt es hauptsächlich bei Patienten, die nicht oder nur verzögert behandelt wurden.
Hinweis zur Prognose
1. Crump JA, Luby SP, Mintz ED. The global burden of typhoid fever. Bull World Health Organ. 2004;82(5):346-353.
Prävention von Typhus
Trinkwasser sollte aufbereitet sein und Abwasser sollte korrekt entsorgt werden.
Dauerausscheider sollten keine Lebensmittel handhaben und sollten keine Pflege für Patienten oder Kleinkinder anbieten bis diese bewiesen frei von Erregern sind; die Patienten sollten hygienisch korrekt isoliert werden. Es sind besondere Vorsichtmaßnahmen zur Vermeidung einer Übertragung von Enteritiserregern zu treffen.
Reisende sollten in Endemiegebieten kein rohes Blattgemüse essen, ebenso keine bei Raumtemperatur gelagerten oder servierten Lebensmittel sowie kein unbehandeltes Wasser trinken (einschließlich Eiswürfel). Nicht bekanntermaßen sicheres Trinkwasser sollte vor der Verwendung abgekocht oder chloriert werden.
Impfungen
Es ist eine attenuierte orale Lebendvakzine verfügbar (Ty21a-Stamm); sie wird für Reisende in endemischen Gebieten verwendet und verleiht einen Schutz von ca. 40-80% (1). Sie kann auch für den Haushalt oder andere enge Kontaktpersonen der Träger in Erwägung gezogen werden.
Der Typhus-Impfstoff Ty21a wird alle zwei Tage oral verabreicht, insgesamt 4 Dosen, und sollte ≥ 1 Woche vor Reiseantritt vollständig verabreicht sein. Ein Booster wird nach 5 Jahren für Personen erforderlich, die gefährdet bleiben. Der Impfstoff sollte für > 72 Stunden, nachdem die Patienten irgendein Antibiotikum eingenommen haben, verzögert werden und sollte nicht zusammen mit dem Antimalariamittel Mefloquin verwendet werden. Da der Impfstoff lebende S. Typhi-Erreger enthält, ist er bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert. In den USA wird der Ty21a-Impfstoff nicht bei Kindern < 6 Jahren angewendet.
Eine Alternative ist die i. m. Verabreichung einer Einzeldosis des Vi-Kapselpolysaccharid-Typhusimpfstoffs (ViCPS) ≥ 2 Wochen vor Reiseantritt. Dieser Impfstoff ist 50 bis 80% wirksam und gut verträglich (1), wird aber nicht bei Kindern unter 2 Jahren eingesetzt. Bei Menschen, für die weiterhin ein Risiko besteht, wird ein Booster nach 2 Jahren erforderlich.
Hinweis zur Prävention
1. Jackson BR, Iqbal S, Mahon B; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated recommendations for the use of typhoid vaccine--Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(11):305-308.
Wichtige Punkte
Typhus verbreitet sich im Abdomen und verursacht Fieber und andere konstitutionelle Symptome (z. B. Kopfschmerzen, Arthralgie, Anorexie, Bauchschmerzen und Druckdolenz); im späteren Verlauf der Krankheit entwickeln einige Patienten schweren, manchmal blutigen Durchfall und/oder einen charakteristischen Hautausschlag (Roseolen).
Eine Bakteriämie verursacht gelegentlich fokale Infektionen (z. B. Pneumonie, Osteomyelitis, Endokarditis, Meningitis, Weichteilabszessen, Glomerulitis).
Etwa 3% aller unbehandelten Patienten werden zu Dauerausscheidern; sie beherbergen den Erreger in ihrer Gallenblase und scheiden ihn über > 1 Jahr mit dem Stuhl aus.
Die Diagnose wird mit Blut- und Stuhlkulturen gestellt; weil eine Substanzresistenzen häufig ist, ist eine Empfindlichkeitsprüfung unerlässlich.
Die Behandlung erfolgt mit Ceftriaxon, einem Fluorchinolon oder Azithromycin, was durch die Empfindlichkeitsprüfung angeleitet wird; Kortikosteroide können gegeben werden, um schwere Symptome zu erleichtern.
Trägern wird eine längere Behandlung mit Antibiotika verabreicht; manchmal ist eine Cholezystektomie notwendig.
Krankheitsfälle müssen an das örtliche Gesundheitsamt gemeldet werden. Es muss verhindert werden, dass Erkrankte Lebensmittel verarbeiten, solange sie nicht nachweislich erregerfrei sind.
Eine Impfung kann für bestimmte Reisende in endemischen Gebieten geeignet sein.
