La risposta immunitaria ad antigeni estranei, compresi gli antigeni associati al cancro o specifici del cancro, è costituita da
Meccanismi umorali (p. es., anticorpi)
Meccanismi cellulari
(Vedi anche Antigeni tumorali.)
La risposta immunitaria al cancro può anche essere separata in immunità innata e adattiva, entrambe con componenti umorali e cellulari. L'immunità innata è la risposta iniziale, generale e non specifica ai patogeni o alle cellule tumorali mediata da anticorpi e da elementi cellulari tra cui cellule dendritiche, macrofagi, cellule natural killer e cellule natural killer T. Successivamente, i meccanismi immunitari adattivi, in gran parte mediati dai linfociti T citotossici, facilitano il riconoscimento degli antigeni tumorali estranei e la distruzione delle cellule tumorali.
La maggior parte delle risposte umorali non può prevenire la crescita tumorale. Tuttavia, cellule effettrici, come le cellule T, i macrofagi e le cellule natural killer, hanno un'attività tumoricida relativamente efficace. L'attivazione delle cellule effettrici è indotta da altre cellule che presentano antigeni tumore-specifici o antigeni tumore-associati sulla propria superficie (queste cellule sono chiamate cellule presentanti l'antigene), ed è supportata da citochine (p. es., interleuchine, interferoni). Malgrado l'attività delle cellule effettrici, l'immunoreattività dell'ospite può non riuscire a controllare l'insorgenza del tumore e la sua crescita.
Immunità cellulare
La cellula T è la principale responsabile del riconoscimento diretto e della soppressione delle cellule tumorali. Le cellule T sono responsabili della sorveglianza immunologica, inoltre proliferano e distruggono le cellule tumorali neotrasformate dopo il riconoscimento di antigeni tumore-associati. La risposta cellulare T ai tumori è modulata da altre cellule del sistema immunitario; alcune cellule T richiedono la presenza di anticorpi plasmatici diretti contro le cellule tumorali (citotossicità cellulare anticorpi-dipendente) per avviare le interazioni che portano all'apoptosi delle cellule tumorali. Al contrario, i linfociti T suppressor inibiscono la risposta immunitaria contro i tumori.
I linfociti T citotossici riconoscono antigeni sulle cellule bersaglio e inducono la lisi di tali cellule. Tali antigeni possono essere proteine di superficie o possono essere proteine intracellulari (p. es., antigeni tumore-associati) che sono espresse sulla superficie in combinazione con il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Linfociti T citotossici tumore-specifici sono stati riscontrati in
Sarcomi
Le cellule natural killer rappresentano un'altra popolazione di cellule T effettrici con attività contro il cancro. A differenza dei linfociti T citotossici, le cellule natural killer non hanno recettori antigenici ma possono riconoscere cellule normali infettate da virus e cellule tumorali. La loro attività tumoricida è definita naturale perché non è indotta da uno specifico antigene. Il meccanismo con cui le cellule natural killer discriminano tra cellule normali e anormali è in fase di studio. I dati suggeriscono che le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I sulla superficie delle cellule normali inibiscano le cellule natural killer e prevengano la lisi (1). Quindi, la riduzione del livello dell'espressione delle molecole di classe I, caratteristica di molte cellule tumorali, può consentire l'attivazione delle cellule natural killer e la conseguente lisi tumorale.
Le cellule natural killer T (NKT) sono cellule T specializzate CD1d-limitate che riconoscono gli antigeni lipidici. Il CD1d è un membro del gruppo CD1 (cluster di differenziazione 1) di glicoproteine sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene umano. Dopo la stimolazione, le cellule natural killer T portano all'attivazione delle cellule immunitarie innate e adattive nel microambiente tumorale. Le cellule natural killer T sono cellule T simili a quelle innate che rispondono velocemente alla stimolazione antigenica e producono rapidamente grandi quantità di citochine e chemochine.
I macrofagi possono uccidere specifiche cellule tumorali quando attivati da una serie di fattori, tra cui linfochine (fattori solubili prodotti dalle cellule T) e interferone. I macrofagi sono meno efficaci dei meccanismi citotossici mediati da cellule T. In alcune circostanze, i macrofagi possono presentare gli antigeni tumore-associati alle cellule T e stimolare risposte immunitarie tumore-specifiche. Ci sono 2 stati polarizzati dei macrofagi associati al tumore:
Le cellule TAM-1 (M1) facilitano l'uccisione dei tumori da parte delle cellule T
Le cellule TAM-2 (M2) promuovono la tolleranza al tumore
M1 e M2 sono considerati esistenti come un unico insieme fino a quando non si differenziano al massimo (polarizzano) in M1 e M2. La polarizzazione può variare nel tempo e dipende dalla loro posizione all'interno del tumore (aree più o meno ipossiche), dallo stadio e dal tipo di cancro, e dal trattamento precedente
Le cellule dendritiche sono esclusivamente cellule presentanti l'antigene presenti nei tessuti barriera (p. es., cute e linfonodi). Esse svolgono un ruolo centrale nell'induzione della risposta immunitaria tumore-specifica. Queste cellule internalizzano le proteine tumore-associate, le processano e presentano gli antigeni tumore-associati alle cellule T per stimolare la risposta dei CTL contro il tumore. Diverse classi di cellule dendritiche possono mediare la promozione o la soppressione del tumore.
Le linfochine prodotte dalle cellule del sistema immunitario stimolano la crescita di altre cellule del sistema immunitario o ne inducono l'attivazione. Tali linfochine comprendono l'interleuchina-2 (IL-2), conosciuta anche come fattore di crescita delle cellule T, e gli interferoni. L'IL-12 è prodotta dalle cellule dendritiche e induce selettivamente i linfociti T citotossici, incrementando così le risposte immunitarie antitumorali.
Le cellule T regolatrici sono normalmente presenti nel corpo e prevengono reazioni autoimmuni. Esse sono prodotte durante la fase attiva di risposte immunitarie ai patogeni e limitano risposte immunitarie forti che potrebbero danneggiare l'ospite. L'accumulo di queste cellule nei tumori inibisce le risposte immunitarie antitumorali.
Le cellule soppressorie di derivazione mieloide sono costituite da cellule mieloidi immature e dai loro precursori. Queste cellule aumentano di numero nel cancro così come nell'infiammazione e nelle infezioni. Le cellule hanno una potente attività immunosoppressiva. Vengono riconosciuti due gruppi di queste cellule:
Granulocitica
Monocitica
Le cellule soppressorie di derivazione mieloide si accumulano in gran numero nei tumori e predicono esiti clinici scarsi in vari tipi di cancro.
Riferimento relativo all'immunità cellulare
1. Paul S, Lal G: The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol 8:1124, 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.01124
Immunità umorale
Contrariamente all'immunità citotossica T-mediata, gli anticorpi umorali non sembrano conferire una significativa protezione contro il cancro. La maggior parte degli anticorpi non riesce a riconoscere gli antigeni tumore-associati. Tuttavia, anticorpi umorali che reagiscono con cellule tumorali in vitro sono stati individuati nel siero di pazienti con vari tumori, tra cui
Carcinomi del tratto gastrointestinale
Gli anticorpi citotossici sono diretti contro gli antigeni di superficie delle cellule tumorali. Questi anticorpi possono esercitare effetti antitumorali attraverso la fissazione del complemento o fungendo da riferimento per la distruzione delle cellule tumorali da parte delle cellule T (citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi). Un'altra popolazione di anticorpi umorali, detti anticorpi favorenti (anticorpi bloccanti), può in realtà favorire la crescita di un tumore piuttosto che inibirla. I meccanismi e l'importanza relativa di tale facilitazione immunologica non sono ben noti. Anticorpi che rilasciano tossine coniugate alle cellule tumorali per colpirle selettivamente sono in fase di test (1, 2).
Riferimenti relativi all'immunità umorale
1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A: Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22(8):641–661, 2023. doi:10.1038/s41573-023-00709-2
2. Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM: Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21(3):203–223, 2024. doi:10.1038/s41571-023-00850-2
Carenze dei meccanismi di difesa dell'ospite
Anche se alcuni tumori vengono eliminati dal sistema immunitario (e perciò non sono mai riscontrati), altri continuano a crescere malgrado l'immunosorveglianza. Svariati meccanismi sono proposti per spiegare questa carente risposta dell'ospite al cancro, tra cui i seguenti:
Una specifica tolleranza immunologica agli antigeni tumore-associati in un processo che coinvolge le cellule che presentano l'antigene e linfociti T suppressor, forse secondariamente a un'esposizione prenatale all'antigene
Una soppressione della risposta immunitaria da parte di agenti chimici, fisici o virali (p. es., distruzione delle cellule T-helper da parte dell'HIV)
Una soppressione della risposta immunitaria da parte di farmaci citotossici o della terapia radiante
La soppressione della risposta immunitaria da parte del tumore stesso procede attraverso vari meccanismi complessi, che causano vari problemi tra cui una funzionalità diminuita dei linfociti T e B e delle cellule presentanti l'antigene, una diminuita produzione dell'IL-2, la generazione di cellule T logorate, e un'aumentata concentrazione di recettori per IL-2 solubili (recettori che legano e inattivano IL-2)
Presenza e attività delle cellule polarizzate TAM-2 (M2), delle cellule soppressorie di derivazione mieloide, e delle cellule T regolatorie che promuovono la tolleranza
