Il cancro della cervice è di solito un carcinoma a cellule squamose; l'adenocarcinoma è meno frequente. La causa della maggior parte dei cancri cervicali è l'infezione da papillomavirus umano (HPV). Il cancro della cervice è spesso asintomatico; il primo sintomo di cancro della cervice è di solito il sanguinamento vaginale post-coitale, irregolare. La diagnosi si esegue attraverso il test di Papanicolaou e la biopsia. La stadiazione è clinica, combinata con i risultati di imaging e patologia quando disponibili. La terapia comprende la resezione chirurgica per gli stadi iniziali della malattia oppure la chemoradioterapia per la malattia avanzata localmente. Se il cancro si è diffuso a distanza, la chemioterapia viene spesso usata come unico trattamento o, a volte, seguita da irradiazione pelvica.
(Vedi anche Screening e prevenzione del cancro della cervice.)
Negli Stati Uniti, il cancro della cervice è il 3o tumore ginecologico più comune e il 15o tumore più comune tra le donne (1). L'età media alla diagnosi è di 50 anni; è frequentemente diagnosticata nelle donne di età compresa tra i 35 e i 44 anni. Il National Cancer Institute stima che nel 2023, ci saranno 13 960 nuovi casi di cancro invasivo della cervice e 4310 morti (2). In tutto il mondo, quasi l'85% dei nuovi casi e quasi il 90% dei decessi per cancro della cervice si verificano nei paesi a basso e medio reddito. Il cancro della cervice è il cancro più frequente in 23 Paesi e la principale causa di morte per tumore in 36 Paesi (3, 4).
I fattori di rischio associati a cancro della cervice comprendono
Neoplasia intraepiteliale cervicale
Aumentata esposizione potenziale a malattie a trasmissione sessuale (p. es., età precoce alla prima attività sessuale o al primo parto, partner sessuali multipli, partner sessuali ad alto rischio)
Anamnesi di neoplasia intraepiteliale o cancro squamoso vulvare o vaginale
Neoplasia intraepiteliale o cancro anale
Uso di contraccettivi orali
Fumo di sigaretta
Immunodeficienza
Il precursore del cancro della cervice è la neoplasia intraepiteliale cervicale. La grande maggioranza dei casi di neoplasia intraepiteliale cervicale e di tumore della cervice uterina invasivo è causata da un'infezione persistente di papillomavirus umano (HPV), trasmessa principalmente attraverso l'attività sessuale. La maggior parte (70%) delle malattie precancerose e invasive può essere direttamente attribuita ai tipi di papillomavirus umano (HPV) 16 o 18; tuttavia, Il 99% dei campioni di cancro della cervice uterina contiene DNA di uno dei più dei 14 genotipi ad alto rischio del papillomavirus umano (5, 6). L'incidenza del cancro della cervice uterina è diminuita costantemente nel corso degli ultimi decenni a causa della vaccinazione contro il papillomavirus umano (HPV), dello screening del tumore della cervice uterina e del trattamento della neoplasia intraepiteliale cervicale.
Riferimenti generali
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Common Cancer Sites. Table: How Do Cancer Rates Compare? National Cancer Institute. Bethesda, MD. Consultato il 14/07/2023.
2. National Cancer Institute: Cancer Stat Facts: Cervical Cancer. Consultato il 14/07/2023.
3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71 (3):209–249, 2021. doi: 10.3322/caac.21660
4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865
5. Joste NE, Ronnett BM, Hunt WC, et al: Human papillomavirus genotype-specific prevalence across the continuum of cervical neoplasia and cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 24 (1): 230–240, 2015. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0775
6. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, et al: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189 (1):12–19, 1999. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F
Patologia del cancro della cervice
La cervice è composta da stroma ed epitelio. L'ectocervice protrude nella vagina ed è rivestito da epitelio squamoso. L'endocervice (un canale che passa dalla cavità interna alla cavità esterna) è rivestito da epitelio colonnare. Quasi tutti i carcinomi cervicali originano dalla zona di trasformazione, che circonda l'orifizio esterno; la zona di trasformazione è un'area di metaplasia squamosa tra la giunzione squamocolonnare originale e quella attuale (1).
La neoplasia intraepiteliale cervicale è classificata come
1: displasia cervicale lieve
2: displasia moderata
3: displasia e carcinoma in situ gravi
La regressione spontanea della neoplasia intraepiteliale cervicale 3 è improbabile; se non trattata chirurgicamente, essa può penetrare, in mesi o anni, la membrana basale, trasformandosi in carcinoma invasivo.
Circa l'80-85% di tutti i cancri della cervice uterina è costituito da carcinomi squamocellulari; la maggior parte delle altre è costituita da adenocarcinomi. I sarcomi e i tumori a piccole cellule neuroendocrine sono rari.
Il cancro invasivo della cervice di solito diffonde per estensione diretta ai tessuti circostanti o attraverso i linfatici ai linfonodi pelvici e para-aortici. La diffusione per via ematogena è possibile, ma rara.
Se il cancro della cervice si diffonde ai linfonodi pelvici o para-aortici, la prognosi è peggiore e cambiano l'ubicazione e le dimensioni del campo d'azione della radioterapia.
Riferimento relativi alla patologia
1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865
Sintomatologia del cancro della cervice
Il cancro della cervice è spesso asintomatico. Quando i sintomi si manifestano, solitamente comprendono un irregolare sanguinamento vaginale, che è il più delle volte post-coitale, ma può avvenire spontaneamente tra le mestruazioni. Le neoplasie più grandi hanno più probabilità di sanguinare spontaneamente e possono provocare perdite vaginali maleodoranti o dolore pelvico. I tumori più diffusi possono provocare uropatia ostruttiva, dolore alla schiena ed edemi declivi dovuti all'ostruzione linfatica del sistema venoso.
Diagnosi del cancro della cervice
Test di Papanicolaou (Pap test) (citologia cervicale)
Biopsia
Il cancro della cervice può essere sospettato nel corso di un esame ginecologico di routine. Ulteriori indagini sono necessarie per le pazienti con
Una lesione cervicale visibile
Sanguinamento vaginale anormale
Il cancro della cervice è di solito diagnosticato quando la citologia cervicale e/o il test del papillomavirus umano (HPV) rilevano anomalie. I reperti sono solitamente microscopici, ma in alcuni casi è presente una lesione cervicale. Un tumore di grandi dimensioni può essere esofitico e necrotico, ma la lesione può anche essere più piccola e meno caratteristica. La biopsia deve essere eseguita per qualsiasi lesione cervicale per la quale vi sia il sospetto di malignità.
La refertazione del risultato della citologia cervicale è standardizzata (vedi tabella Classificazione di Bethesda della citologia cervicale [1]). Un'ulteriore valutazione con citologia, test HPV o colposcopia è indicata se si riscontrano cellule atipiche o cancerose e/o se il test per il papillomavirus è positivo. La colposcopia (esame della vagina e della cervice con una lente d'ingrandimento) viene utilizzata per identificare le aree che richiedono biopsia; anche il curettage endocervicale viene spesso eseguito.
La biopsia conizzazione è necessaria se la diagnosi è incerta e si sospetta una neoplasia intraepiteliale cervicale di alto grado o un cancro invasivo; un cono di tessuto viene rimosso utilizzando una procedura di escissione elettrica, laser o bisturi (coltello freddo).
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Classificazione di Bethesda della citologia cervicale*
Categoria | Specifiche | Commenti |
|---|---|---|
Tipo di campione | Preparazione a base liquida convenzionale (Papanicolaou [Pap] test), o altro | Il tipo di test è specificato. |
Adeguatezza del campione | Soddisfacente per la valutazione | Vengono descritti tutti gli indicatori di qualità (p. es., presenza o assenza di zone di trasformazione/endocervicali, sangue parzialmente oscurante, flogosi). |
Insoddisfacente per la valutazione (respinta e non elaborata) | La motivazione è specificata. | |
Insoddisfacente per la valutazione, ma elaborato e valutato | La motivazione è specificata. | |
Categorizzazione generale (opzionale) | Negativa per lesione intraepiteliale o cancro Anomalie delle cellule epiteliali Altri reperti | I reperti vengono dichiarati o descritti secondo interpretazione, sotto. |
Interpretazione di anomalie negative (non maligne)† | Microrganismi | Possibili reperti comprendono i seguenti:
|
Rilevazioni non neoplastiche (la segnalazione è facoltativa) | Possibili reperti comprendono i seguenti:
| |
Interpretazione delle anomalie delle cellule epiteliali | Cellule squamose | Possibili reperti comprendono i seguenti:
|
Cellule ghiandolari | Possibili reperti comprendono i seguenti:
| |
Interpretazione di altre anomalie | Cellule endometriali (in una donna > 45 anni)* | Viene specificato se il campione è negativo per una lesione intraepiteliale squamosa. |
Altre forme di cancro | — | Il tipo è specificato. |
*L'uso di un dispositivo automatico per la scansione deve essere segnalato, così come test aggiuntivi (p. es., il papillomavirus umano [HPV]) e i loro risultati. | ||
†In assenza di evidenza cellulare di neoplasia, il report deve considerare che non vi è lesione o neoplasia intraepiteliale qui o nella categorizzazione generale. | ||
‡Cambiamenti cellulari da infezione da papillomavirus umano (HPV), precedentemente chiamati coilocitosi, atipie coilocitiche e atipia condilomatosica, sono inclusi nella categoria delle lesioni intraepiteliali squamose di basso grado. | ||
CIN = neoplasia intraepiteliale cervicale; CIS = carcinoma in situ; HPV = papillomavirus umano (HPV); IUD = dispositivo intrauterino; NOS = non diversamente specificato. | ||
Adattato da the Bethesda System 2014, National Institutes of Health. | ||
Stadiazione
La stadiazione del cancro della cervice è stata sottoposta a un'importante revisione nel 2018. Il precedente sistema di stadiazione dell'International Federation of Obstetrics and Gynecology (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique, o FIGO) del 2009 ha permesso solo l'esame clinico, la biopsia cervicale e alcuni test aggiuntivi per assegnare lo stadio. Il sistema di stadiazione FIGO 2018 permette, quando disponibile, l'imaging trasversale (p. es., ecografia, TC, RM, tomografia ad emissione di positroni (PET, positron emission tomography), PET-TC, RM-PET) e i risultati chirurgici anatomopatologici per integrare i reperti clinici in tutti gli stadi. I risultati di imaging e patologia sono facoltativi perché potrebbero non essere disponibili nei Paesi a basso e medio reddito, dove il cancro della cervice è più comune (2, 3, 4).
Altri cambiamenti nel sistema di stadiazione del 2018 comprendono i seguenti:
La diffusione orizzontale del tumore non è più considerata parte dello stadio IA1 e IA2.
Lo stadio I è suddiviso in 3 sottogruppi in base alle dimensioni del tumore (IB1 ≤ 2 cm, IB2 da 2 a < 4 cm e IB3 > 4 cm) invece di 2 sottogruppi (stadi IB1 e IB2, che hanno utilizzato solo 4 cm come valore soglia).
Lo stato dei linfonodi è ora parte del sistema di stadiazione. I linfonodi pelvici positivi sono ora allo stadio IIIC1 e i linfonodi paraortici positivi sono allo stadio IIIC2. Le micrometastasi nei linfonodi sono considerate positive; tuttavia, queste cellule tumorali isolate non modificano lo stadio in III, ma devono essere registrate. Se i linfonodi sono classificati come positivi agli studi di imaging, viene aggiunta una "r" allo stadio (p. es., IIIC1r, IIIC2r); se sono classificati come positivi in base ai risultati patologici, viene aggiunta una "p" (IIIC1p, IIIC2p [2, 3, 4]).
Se lo stadio è superiore a IA2, generalmente si esegue una TC o una RM di addome e pelvi per determinare meglio la dimensione del tumore, il coinvolgimento parametrico, la compromissione vaginale e le metastasi linfonodali. La PET con TC (PET/TC) viene spesso utilizzata per verificare la diffusione oltre la cervice. Se PET/TC, RM o TC non sono eseguibili, cistoscopia, sigmoidoscopia, RX torace e urografia EV, quando clinicamente indicate, possono essere usate per la stadiazione.
Stadiazione FIGO del carcinoma cervicale
Stadio* | Descrizione |
|---|---|
I | Carcinoma confinato alla cervice (l'estensione al corpo uterino dev'essere trascurata) |
| Carcinoma diagnosticato solo al microscopio, con profondità massima di invasione ≤ 5 mm * |
| Invasione dello stroma ≤ 3 mm di profondità |
| Invasione dello stroma di misura > 3 mm e ≤ 5 mm in profondità |
| Invasione più profonda misurata > 5 mm (ossia, più profonda dello stadio IA) con lesione limitata alla cervice† |
| Lesione > 5 mm di profondità e ≤ 2 cm di dimensione maggiore |
| Lesioni > 2 e ≤ 4 cm di dimensione maggiore |
| Lesione > 4 cm nella dimensione maggiore |
II | Estensione oltre l'utero ma non alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina |
| Limitato ai 2/3 superiori della vagina senza coinvolgimento del parametrio |
| Lesione ≤ 4 cm nella dimensione maggiore |
| Lesione > 4 cm nella dimensione maggiore |
| Coinvolgimento parametrico, ma non fino alla parete pelvica |
III | Si estende alla parete pelvica e/o coinvolge il terzo inferiore della vagina e/o causa idronefrosi o un rene non funzionante e/o coinvolge linfonodi pelvici e/o para-aortici |
| Estensione al terzo inferiore della vagina ma non alla parete pelvica |
| Estensione alla parete pelvica e/o causa idronefrosi, o un rene non funzionante (a meno che non si sappia essere dovuto a un'altra causa) |
| Coinvolge i linfonodi pelvici e/o para-aortici, indipendentemente dalle dimensioni e dall'estensione del tumore (con notazioni r e p)‡ |
| Solo metastasi ai linfonodi pelvici |
| Metastasi ai linfonodi para-aortici |
IV | Estensione oltre la pelvi vera o coinvolgimento della vescica o della mucosa rettale confermato dalla biopsia |
| Diffusione agli organi pelvici adiacenti |
| Diffusione a organi distanti |
*Imaging e patologia, se disponibili, possono essere utilizzati per integrare i reperti clinici quando si determinano le dimensioni e l'estensione del tumore in tutti gli stadi. I segni anatomopatologici sostituiscono l'imaging e i segni clinici. La profondità dell'invasione deve essere misurata dalla base dell'epitelio (superficie o ghiandolare) da cui origina. | |
† Il coinvolgimento dello spazio vascolare (venoso o linfatico) non deve alterare la stadiazione. L'estensione laterale della lesione non è più considerata. | |
‡ Le notazioni r (imaging) e/o p (patologia) devono essere aggiunte per indicare i metodi utilizzati nell'assegnazione dello stadio IIIC (p. es., stadio IIICp). Il tipo di imaging o la tecnica patologica utilizzata devono sempre essere documentati. Se lo stadio è in dubbio, deve essere assegnato lo stadio inferiore. | |
FIGO = International Federation of Obstetrics and Gynecology (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique) | |
Based on Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865 | |
Quando gli esami di imaging suggeriscono che i linfonodi pelvici o para-aortici sono notevolmente ingranditi (> 2 cm), può essere indicata l'esplorazione chirurgica, tipicamente con accesso retroperitoneale. Il suo unico scopo è quello di rimuovere i linfonodi ingrossati in modo che la radioterapia possa essere più mirata e più efficace.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015. doi:10.1002/cncy.21521
2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749
3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. Int J Gynaecol Obstet 147(2):279-280, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969
4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865
Trattamento del cancro della cervice
Chirurgia da sola per la malattia microinvasiva
Chirurgia o radioterapia risolutiva se non c'è diffusione ai parametri o oltre
Radioterapia e chemioterapia (chemioradioterapia) se vi è diffusione ai parametri o oltre
Chemioterapia per il cancro metastatico e recidivante
Il trattamento del cancro della cervice può comprendere la resezione chirurgica, la terapia radiante e la chemioterapia. Se è indicata l'isterectomia radicale ma le pazienti non sono i candidati ideali per essa, viene usata la chemioradioterapia e ha risultati oncologici simili.
Stadio IA1 (senza invasione dello spazio linfovascolare)
Il trattamento dello stadio IA1 prevede
Conizzazione o semplice isterectomia
Il cancro della cervice microinvasivo, definito come stadio IA1 della classificazione FIGO senza invasione dello spazio linfovascolare, ha un rischio < 1% di metastasi linfonodali e può essere gestito in modo conservativo con la conizzazione utilizzando la procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa, il laser o il bisturi freddo. La conizzazione è indicata per le pazienti che sono interessate a preservare la fertilità (per ottenere, se possibile, un campione non frammentato con un margine di 3 mm). Un bisturi freddo preserva i margini e consente la valutazione della patologia, ma non può essere sempre utilizzato.
L'isterectomia semplice deve essere eseguita se le pazienti non sono interessate a preservare la fertilità o se i margini sono positivi dopo la conizzazione. Se i margini sono positivi, deve essere presa in considerazione la mappatura del linfonodo sentinella, e se le pazienti sono interessati a preservare la fertilità, un'alternativa è ripetere la conizzazione.
Mappatura del linfonodo sentinella per il cancro della cervice
La mappatura del linfonodo sentinella è un'alternativa alla linfoadenectomia pelvica completa per le pazienti con cancro della cervice in stadio precoce (IA1 con invasione dello spazio linfovascolare, IB1, IB2, o IIA1) (1), perché solo il 15-20% di queste pazienti ha linfonodi positivi. La mappatura del linfonodo sentinella, quindi, diminuisce il numero di linfoadenectomie pelviche totali, che possono avere effetti avversi (p. es., linfedema, danni ai nervi).
Per la mappatura del linfonodo sentinella, il blue dye, il tecnezio-99 (99Tc), o il verde indocianina vengono iniettati direttamente nella cervice, di solito alle 3 e alle 9. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi sentinella vengono identificati mediante visualizzazione diretta del colorante blu, da una telecamera per rilevare la fluorescenza dell'ICG (immunochromatographic assay) o da una sonda gamma per rilevare il 99Tc. I linfonodi sentinella sono comunemente localizzati medialmente rispetto ai vasi iliaci esterni, ventralmente ai vasi ipogastrici o nella parte superiore dello spazio dell'otturatore.
L'ultrastadiazione di tutti i linfonodi sentinella viene eseguita per rilevare micrometastasi e cellule tumorali isolate (malattia a basso volume). Qualsiasi linfonodo altamente sospetto deve essere rimosso indipendentemente dalla mappatura. Se non vi è alcuna mappatura in un'emipelvi, viene eseguita una linfadenectomia laterale specifica. Nel sistema di stadiazione FIGO del 2018, solo le macrometastasi e le micrometastasi sono considerate quando si classificano i casi come IIIC; le cellule tumorali isolate non modificano lo stadio, sono considerate pN0.
I tassi di rilevamento per la mappatura del linfonodo sentinella sono i migliori per i tumori < 2 cm.
Stadio IA1 (con invasione dello spazio linfovascolare) e stadio IA2
Per lo stadio IA1 con invasione dello spazio linfovascolare o stadio IA2, i trattamenti raccomandati comprendono
Isterectomia radicale modificata e linfoadenectomia pelvica (con o senza mappatura del linfonodo sentinella)
Radioterapia pelvica esterna con brachiterapia
Criteri per la radioterapia dopo l'isterectomia radicale
I criteri usati per determinare se dopo l'isterectomia radicale deve essere eseguita la radioterapia pelvica, includono quanto segue (vedi tabella Criteri Sedlis per la radioterapia pelvica esterna dopo isterectomia radicale):
Presenza di invasione dello spazio linfovascolare
Profondità dell'invasione
Dimensione del tumore
Le pazienti con una combinazione di fattori di rischio, come le grandi dimensioni del tumore (> 4 cm), l'invasione stromale profonda (> 1/3) e/o l'invasione dello spazio linfovascolare, hanno un rischio di recidiva e morte fino al 30% dopo il solo l'intervento chirurgico (2, 3).
Fattori di rischio come margini positivi e/o linfonodi pelvici positivi patologicamente confermati e/o coinvolgimento microscopico del parametrio sono considerati a rischio più elevato. In uno studio randomizzato, i tassi di sopravvivenza a 4 anni stimati per le pazienti con cancro della cervice allo stadio IB e fattori ad alto rischio sono stati dell'81% per quelle trattate con chemioterapia e radioterapia combinate e del 71% per quelle trattate con la sola radioterapia (4, 5).
Criteri Sedlis per la radioterapia pelvica esterna dopo isterectomia radicale*
Invasione nello spazio linfovascolare | Invasione stromale | Dimensioni del tumore (cm)† |
|---|---|---|
+ | Terzo profondo | Qualsiasi |
+ | Terzo medio | ≥ 2 |
+ | Terzo superficiale | ≥ 5 |
− | Terzo medio o profondo | ≥ 4 |
*I criteri si applicano ai casi di linfonodi negativi, margini negativi, parametrio-negativi. | ||
†La dimensione viene determinata mediante palpazione clinica. | ||
Based on Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 73, 177–183, 1999. doi:10.1006/gyno.1999.5387 | ||
Stadi IB1, IB2, e IIA1
Per gli stadi IB1, IB2, e IIA1, la raccomandazione standard è
Isterectomia radicale aperta con linfoadenectomia pelvica bilaterale (con o senza mappatura del linfonodo sentinella)
L'isterectomia radicale comprende la resezione dell'utero (compresa la cervice), parti del legamento cardinale e uterosacrale, 1-2 cm della porzione più alta della vagina, i linfonodi pelvici e il parametrio. Il sistema di classificazione di Querleu & Morrow descrive quattro tipi di isterectomia radicale, basati sull'estensione laterale della resezione; alcuni sottotipi prendono in considerazione la conservazione dei nervi e la linfoadenectomia paracervicale (6).
Risultati di uno studio randomizzato hanno dimostrato che la chirurgia minimamente invasiva (laparoscopia o laparoscopia robot-assistita) ha determinato un tasso di sopravvivenza globale più basso e un tasso di recidiva più elevato rispetto all'isterectomia radicale addominale totale (7). Pertanto, l'isterectomia radicale a cielo aperto è raccomandata come approccio appropriato.
Quando le pazienti non sono considerati candidati ideali per la chirurgia a causa di comorbilità, un'altra valida opzione è la radioterapia pelvica esterna e la brachiterapia con o senza concomitante chemioterapia a base di platino.
Un'altra opzione terapeutica è l'isterectomia radicale e la linfoadenectomia pelvica bilaterale (con o senza linfoadenectomia para-aortica), talvolta con radioterapia adiuvante (vedi tabella Criteri Sedlis per la radioterapia pelvica esterna dopo isterectomia radicale).
Se si trova una diffusione extracervicale durante l'isterectomia radicale, la procedura deve essere interrotta, e la radioterapia postoperatoria con chemioterapia concomitante è raccomandata per prevenire la recidiva locale (8).
Stadi IB3, IIA2, IIB, III e IVA
La terapia standard per i tumori agli stadi IB3, IIA2, IIB, III e IVA è
Radioterapia pelvica esterna con brachiterapia e concomitante chemioterapia a base di platino
Per determinare l'estensione del campo di radiazione, i medici possono valutare la diffusione ai linfonodi para-aortici clinicamente (TC e/o RM addominale) o chirurgicamente (linfoadenectomia pelvica e para-aortica). In uno studio randomizzato, i risultati oncologici non differivano significativamente nelle pazienti con stadio da IIB a IVA stadiati clinicamente rispetto a quelli stadiati chirurgicamente prima della chemioradioterapia. In questo studio, la stadiazione laparoscopica sembrava essere sicura, non ha ritardato il trattamento primario, e ha portato a un peggioramento dello stadio del tumore nel 33% delle pazienti con cancro della cervice localmente avanzato (9).
Quando il cancro è limitato alla cervice e/o ai linfonodi pelvici, la raccomandazione standard è
Radioterapia a fasci esterni, seguita dalla brachiterapia (impianti radioattivi locali, in genere utilizzando il cesio) alla cervice
La radioterapia può causare complicanze acute (p. es., proctite e cistite) e, occasionalmente, complicanze tardive (p. es., stenosi vaginale, occlusione intestinale, formazione di fistola retto-vaginale e vescico-vaginale).
La chemioterapia (cisplatino o carboplatino) si effettua di solito con la radioterapia, spesso per sensibilizzare la neoplasia alle radiazioni.
Nonostante i tumori allo stadio IVA siano di solito trattati inizialmente con radioterapia, può essere considerato lo svuotamento pelvico (escissione di tutti gli organi pelvici). Se dopo la radioterapia il tumore persiste ma è confinato al centro della pelvi, è indicato lo svuotamento ed esso è risolutivo fino al 40% delle pazienti. La procedura può prevedere un'urostomia continente o incontinente, un'anastomosi bassa anteriore del retto senza colostomia o con colostomia discendente-terminale, la peduncolizzazione dell'omento a chiudere il pavimento pelvico (J-flap) e la ricostruzione vaginale con lembo miocutaneo eseguito con il muscolo gracile o con il muscolo retto addominale.
Cancro di stadio IVB e ricorrente
La chemioterapia è il trattamento primario per il cancro della cervice in stadio IVB. I tassi di risposta sono circa del 38% (10).
In uno studio randomizzato, l'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia combinata (cisplatino più paclitaxel o topotecan più paclitaxel) ha comportato un miglioramento di 3,7 mesi nella sopravvivenza globale mediana in pazienti con cancro della cervice ricorrente, persistente o metastatico (11).
Le metastasi al di fuori del campo di irradiazione sembrano rispondere meglio alla chemioterapia di quanto non facciano il tumore o le metastasi pelviche precedentemente irradiate.
Una revisione sistematica di studi osservazionali ha incluso 2424 pazienti con carcinoma a cellule squamose in stadio IVB, adenocarcinoma, o carcinoma adenosquamoso della cervice e ha osservato una migliore sopravvivenza globale associata alla radioterapia pelvica radicale (≥ 45 Gy) rispetto alla chemioterapia sistemica (con o senza radiazione pelvica palliativa) (12).
I medici devono prendere in considerazione i test per la riparazione del mismatch (MMR) e per l'instabilità dei microsatelliti, l'espressione di PD-L1 (ligando di morte cellulare programmata 1) e/o per la fusione genetica dell'NTRK se le pazienti hanno un cancro della cervice ricorrente, progressivo o metastatico. I risultati possono aiutare a predire le risposte alle immunoterapie come gli inibitori della PD-L1.
Esistono pochi trattamenti efficaci di seconda linea per le donne con cancro della cervice ricorrente o metastatico.
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e complessiva nelle pazienti con cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (13).
Il tisotumab vedotin ha mostrato un'attività antitumorale clinicamente significativa e duratura con un profilo di sicurezza gestibile e tollerabile in donne con cancro della cervice ricorrente o metastatico precedentemente trattato (14).
Chirurgia di risparmio della fertilità
In alcune pazienti che hanno un cancro della cervice in stadio precoce (IA1 con invasione dello spazio linfovascolare, IA2, IB1, alcuni casi di IB2) e che desiderano preservare la fertilità, la chirurgia con risparmio di fertilità è un'opzione.
Il trattamento chirurgico del cancro della cervice non comprende l'ovariectomia a meno che le ovaie non appaiano anomale. Nelle pazienti giovani sottoposte a intervento chirurgico, la conservazione ovarica è particolarmente importante per evitare la menopausa precoce. Prima della radioterapia pelvica, le ovaie possono essere spostate al di fuori del campo di irradiazione (ooforopessia) per evitare l'esposizione tossica. Le pazienti devono essere informate circa il beneficio di preservare la funzione ovarica rispetto al rischio di potenziali metastasi ovariche. In uno studio su 3471 pazienti che avevano un cancro della cervice di stadio Ib-IIb trattato con isterectomia radicale, il tumore ha metastatizzato alle ovaie nell'1,5% delle pazienti (15). Le metastasi ovariche erano più frequenti tra le pazienti con adenocarcinoma (5,31%) che tra quelli con carcinoma squamocellulare (0,79%).
Le opzioni chirurgiche per la conservazione dell'utero comprendono
Trachelectomia radicale con valutazione linfonodale
Conizzazione cervicale
La trachelectomia radicale consiste nella rimozione della cervice, dei parametri immediatamente adiacenti alla cervice, dei 2 cm superiori della vagina e dei linfonodi pelvici. L'utero viene conservato e riattaccato alla vagina superiore, preservando il potenziale di fertilità. I candidati per questa procedura sono pazienti con le seguenti caratteristiche:
Sottotipi istologici come il carcinoma squamocellulare, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso (carcinoma o sarcoma neuroendocrino o a piccole cellule)
Stadio IA1/grado 2 o 3 con invasione dello spazio linfovascolare
Stadio IA2
Stadio IB1
L'invasione della cervice superiore e inferiore del segmento uterino deve essere esclusa mediante RM prima dell'intervento chirurgico. Tassi di recidiva e di decesso sono simili a quelli dopo isterectomia radicale. Se le pazienti vengono sottoposte a questa procedura e hanno in programma di avere dei figli, il parto deve essere cesareo. Dopo una trachelectomia radicale, i tassi di fertilità variano dal 50 al 70% e il tasso di recidiva è compreso tra il 5 e il 10%.
La trachelectomia radicale può essere eseguita tramite chirurgia vaginale, laparotomia, laparoscopia o chirurgia robot-assistita. C'è stata preoccupazione per la sicurezza della trachelectomia radicale utilizzando approcci minimamente invasivi (laparoscopia o chirurgia robot-assistita) rispetto alla laparotomia. In uno studio retrospettivo su pazienti con cancro della cervice in stadio precoce (≤ 2 cm), la laparotomia, rispetto agli approcci minimamente invasivi, ha avuto tassi di sopravvivenza senza malattia a 4,5 anni comparabili (16).
Per le pazienti con cancro della cervice in stadio precoce e a basso rischio, la conizzazione con valutazione dei linfonodi pelvici può essere un'alternativa alla trachelectomia radicale. In uno studio prospettico a braccio singolo, la chirurgia conservativa (conizzazione cervicale o semplice isterectomia con valutazione linfonodale) sembrò essere sicura e fattibile nelle donne con cancro della cervice in stadio precoce a basso rischio; il tasso di recidiva a 2 anni era del 3,5% (17). Sono in corso studi per determinare il trattamento ottimale per le pazienti con cancro della cervice in fase iniziale (p. es., studio SHAPE) (18).
Uno studio prospettico in corso (CONTESSA) sta valutando il ruolo della chemioterapia neoadiuvante seguita da un intervento chirurgico per preservare la fertilità in pazienti che hanno tumori da 2 a 4 cm e che desiderano preservare la fertilità (19).
Riferimenti relativi al trattamento
1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2023. October 26, 2021. Consultato il 14/07/2023.
2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387
3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019
4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606
5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007
6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3
7. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al: Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 379 (20): 1895–1904, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1806395
8. Cibula D, Dostalek L, Hillemanns P, et al: Completion of radical hysterectomy does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected lymph node involvement: ABRAX international retrospective cohort study. Eur J Cancer 143:88–100, 2021. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.037
9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973
10. Ruengkhachorn I, Leelaphatanadit C, Therasakvichya S, et al: Oncologic outcomes of stage IVB or persistent or recurrent cervical carcinoma patients treated with chemotherapy at Siriraj Hospital: Thailand's largest tertiary referral center. Int J Gynecol Cancer 26(6):1154-1161, 2016. doi:10.1097/IGC.0000000000000712
11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748
12. Viveros-Carreño D, Vieira-Serna S, Grillo-Ardila CF, et al: Definitive pelvic radiotherapy for patients with newly diagnosed stage IVB cervical cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 33(7):1057-1062, 2023. Pubblicato il 3/07/2023. doi:10.1136/ijgc-2023-004465
13. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435
14. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al: Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 22(5):609-619, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00056-5
15. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004
16. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029
17. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921
18. Plante M, Kwon JS, Ferguson et al: An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection (RH) vs simple hysterectomy and pelvic node dissection (SH) in patients with low-risk early-stage cervical cancer (LRESCC): A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group (CCTG CX.5-SHAPE). [abstract taken from J Clin Oncol 41(suppl 17; abstract LBA5511), 2023. doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5511
19. Plante M, van Trommel NE, Schaafsma M, et al: 2022-RA-678-ESGO CONTESSA/NEOCON-F trial: Assessing the effectiveness and safety of neoadjuvant chemotherapy followed by fertility-sparing surgery in FIGO 2018 stage IB2 cervical cancer. International Journal of Gynecologic Cancer 32:A20, 2022. http://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-ESGO.45
Prognosi del cancro della cervice
I tipi istologici più diffusi di cancro della cervice (carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma) di solito metastatizzano in siti distanti solo quando il tumore è localmente avanzato o ricorrente. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono i seguenti:
Stadio I: dall'80 al 90%
Stadio II: dal 60 al 75%
Stadio III: dal 30 al 40%
Stadio IV: dallo 0 al 15%
Quasi l'80% delle recidive si manifesta entro 2 anni.
I fattori prognostici avversi comprendono
Interessamento dei linfonodi
Dimensione e volume del tumore larghi
Invasione stromale cervicale profonda
Invasione parametriale
Invasione dello spazio linfovascolare
Istologia non squamosa
Punti chiave
Considerare il cancro della cervice se le donne hanno risultati di screening del cancro del collo dell'utero (papillomavirus umano (HPV) o Pap test) anomali, lesioni cervicali visibili, o sanguinamento vaginale anomalo, in particolare postcoitale.
Eseguire una colposcopia e/o una biopsia per valutare e confermare ulteriormente la diagnosi.
Stadio clinico del cancro della cervice, mediante biopsia, esame pelvico e imaging disponibile, inclusa la radiografia del torace; utilizzare anche ecografia, PET/TC, RM o TC e patologia chirurgica, se disponibile.
Il trattamento consiste nella resezione chirurgica per il cancro allo stadio iniziale, nella radioterapia più chemioterapia per il cancro localmente avanzato, e nella chemioterapia per il cancro metastatico e recidivo.
Raccomandare la vaccinazione contro il papillomavirus umano (HPV) ai bambini prima della prima attività sessuale.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
National Cancer Institute: Cervical Cancer Treatment: This web site provides general information about cervical cancer and information about classification, staging, treatment by stage, and cervical cancer during pregnancy.
