Carcinoma del polmone

Prima di diventare neoplastiche, le cellule epiteliali respiratorie hanno bisogno di una prolungata esposizione ad agenti cancerogeni e di accumulare molteplici mutazioni genetiche (cancerogenesi di campo multifocale).

In alcuni pazienti affetti da cancro ai polmoni, le mutazioni secondarie o addizionali nei geni che stimolano la crescita cellulare (KRAS, MYC) causano anomalie nella trasduzione del segnale del recettore per i fattori di crescita (EGFR, HER2) può contribuire alla proliferazione incontrollata di cellule anomale.

Inoltre, mutazioni che inibiscono i geni oncosoppressori (p. es., TP53, APC) possono generare neoplasie. Altre mutazioni che possono essere responsabili includono la traslocazione di EML4-ALK e mutazioni di ROS1, BRAF e PIK3CA.

Geni come questi che sono principalmente responsabili del cancro polmonare sono chiamati mutazioni driver oncogeniche. Anche se le mutazioni pilota oncogene (driver mutations) possono causare o contribuire allo sviluppo del cancro del polmone tra i fumatori, queste mutazioni sembrano essere più probabilmente una causa di cancro ai polmoni tra i non fumatori. In un'analisi del 2014, il Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) ha trovato mutazioni pilota (driver mutations) nel 64% dei 733 tumori al polmone. Questo gruppo comprendeva persone che fumano e persone che non fumano (25% di mutazioni di KRAS, 17% mutazioni di EGFR, 8% di mutazioni di EML-4-ALK e 2% di mutazioni di BRAF [3]). Il secondo studio dell'LCMC (Lung Cancer Mutation Consortium) ha raggruppato 904 pazienti con carcinoma polmonare di stadio IV che hanno avuto un test di almeno uno dei 14 geni correlati al cancro e trovato che mutazioni oncogeniche driver erano presenti in più della metà dei pazienti con adenocarcinoma e che le terapie mirate miglioravano la sopravvivenza (4). Sono state segnalate ulteriori mutazioni e si stanno attivamente ricercando nuove terapie volte a colpire le mutazioni degli oncogeni driver.

1. 1.  Division of Cancer Prevention and Control, Centers for Disease Control and Prevention: What Are the Risk Factors for Lung Cancer? Reviewed October 25, 2022. Consultato il 24/04/2023

2. 2. U.S. Cancer Statistics Working Group: U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2021 submission data (1999-2019): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; https://www.cdc.gov/cancer/dataviz, released in November 2022

3. 3. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741

4. 4. Aisner DL, Sholl LM, Berry LD, et al: The Impact of Smoking and TP53 Mutations in Lung Adenocarcinoma Patients with Targetable Mutations-The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC2). Clin Cancer Res 24(5):1038-1047, 2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2289

Il tumore locale può causare tosse. Meno di frequente, il tumore locale provoca dispnea da ostruzione delle vie aeree, atelettasia o polmonite post-ostruttiva e perdita parenchimale per diffusione linfangitica. La febbre può comparire a causa di una polmonite post-ostruttiva. Fino a metà dei pazienti riferisce un dolore toracico vago o localizzato. L'emottisi è meno frequente e la perdita ematica è minima, tranne che nella rara occasione in cui il tumore infiltra un'arteria principale, provocando un'emorragia massiva e spesso il decesso per asfissia o dissanguamento. L'emottisi è il sintomo di esordio in circa il 10% dei pazienti; Il 20% dei pazienti ne è affetta durante il decorso della malattia.

La diffusione regionale del tumore può provocare dolore toracico per irritazione pleurica o dispnea per lo sviluppo di un versamento pleurico, raucedine dovuta all'invasione del nervo laringeo ricorrente da parte del tumore e dispnea e ipossia dalla paralisi diaframmatica da coinvolgimento del nervo frenico.

La comparsa della sindrome della vena cava superiore si manifesta a causa della compressione o invasione della vena cava superiore e può causare mal di testa o sensazione di pienezza alla testa, gonfiore del viso o delle estremità superiori, dispnea in posizione supina, vene dilatate nel collo, nel viso e nella parte superiore del tronco, flushing al viso e al tronco (pletora).

La sindrome di Pancoast si verifica quando i tumori apicali, solitamente di tipo non a piccole cellule (tumore di Pancoast), invadono il plesso brachiale, la pleura o le coste, provocando dolore alla spalla e all'arto superiore e debolezza o atrofia della mano omolaterale. La sindrome di Pancoast può comprendere anche la sindrome di Horner.

La sindrome di Horner si verifica quando viene coinvolta la catena del simpatico paravertebrale o il ganglio stellato, causando ptosi, miosi e anidrosi.

La diffusione del tumore al pericardio può essere asintomatica o causare una pericardite costrittiva o un tamponamento cardiaco.

In rari casi, la compressione dell'esofago dal tumore conduce alla disfagia.

Sindrome della vena cava superiore

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Le metastasi possono finalmente causare sintomi che variano in base alla loro localizzazione. Le metastasi possono diffondersi al

• Fegato, provocando dolore, nausea, sazietà precoce e infine insufficienza epatica

• Cervello, provocando modificazioni comportamentali, confusione, afasia, convulsioni, paresi o paralisi, nausea e vomito, fino al coma e al decesso

• Ossa, provocando grave dolore e fratture patologiche

• Le ghiandole surrenali raramente causano insufficienza surrenalica

Le sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate da sintomi che si verificano in zone distanti da un tumore o dalle sue metastasi. Le sindromi paraneoplastiche frequenti nei pazienti con cancro del polmone comprendono

• Ipercalcemia (in pazienti con carcinoma a cellule squamose, che risulta perché il tumore produce peptide correlato al paratormone, o per via di estese metastasi alle ossa che causano la produzione di fattori che attivano gli osteoclasti)

• Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

• Ippocratismo delle dita con o senza osteoartropatia polmonare ipertrofica

• Ipercoagulabilità con tromboflebite migratoria superficiale (sindrome di Trousseau)

• Sintomi simil-miastenia (sindrome di Eaton-Lambert)

• Sindrome di Cushing

• Varie altre sindromi neurologiche

Le altre sindromi neurologiche comprendono neuropatie, encefalopatie, encefaliti, mielopatie, e malattia cerebellare. I meccanismi delle sindromi neuromuscolari vedono implicate l'espressione di autoantigeni da parte del tumore con produzione di auto-anticorpi, ma la causa della maggior parte delle altre sindromi non è nota.

La RX torace è spesso l'esame iniziale. Può mostrare alterazioni chiaramente definite, come una singola massa, un nodulo polmonare solitario, un ingrandimento ilare, uno slargamento del mediastino, un restringimento tracheobronchiale, un'atelettasia, addensamenti parenchimali che non guariscono, lesioni cavitarie, un ispessimento o un versamento pleurico inspiegati. Questi riscontri sono indicativi, ma non diagnostici di cancro del polmone e richiedono un monitoraggio con TC o una PET-TC e una conferma citopatologica.

Cancro del polmone primitivo

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Immagine cortesia di Anne S. Tsao, MD.

La TC mostra molti quadri anatomici ed evidenze caratteristiche che possono suggerire con fermezza la diagnosi. Se una lesione evidenziata tramite una RX standard (dirette) è altamente indicativa di cancro ai polmoni (ossia, sulla base di fattori di rischio quali età, uso di tabacco, sintomi), deve essere eseguita una PET-TC per aiutare a dirigere la procedura diagnostica e di stadiazione. Questo studio combina l'imaging anatomico della TC con l'imaging funzionale da PET. Le immagini PET possono aiutare a differenziare i processi infiammatori e le lesioni maligne. Sia la TC che la PET-TC possono aiutare a guidare l'agobiopsia al nucleo delle lesioni non eleggibili alla biopsia broncoscopica. Queste immagini PET possono anche rilevare una malattia metastatica regionale o a distanza.

Il metodo usato per ottenere cellule o tessuti per la conferma citoistologica dipende dall'accessibilità del tessuto e dalla sede delle lesioni. La citologia di un campione di liquido pleurico o dell'espettorato è il metodo meno invasivo per confermare la diagnosi di cancro del polmone.

Nei pazienti con tosse produttiva, i campioni di escreato prelevati al risveglio possono contenere alte concentrazioni di cellule maligne, ma la sensibilità di questo metodo è di solito < 50%.

Il liquido pleurico è un'altra utile fonte di cellule; un versamento maligno è un segno prognostico negativo e indica una malattia in stadio avanzato.

In generale, i referti citologici falsi negativi possono essere resi minimi con la raccolta di grossi volumi di escreato o di liquido pleurico, il più precocemente possibile in giornata (per campioni di espettorato), e con l'invio immediato del campione al laboratorio di anatomia patologica per ridurre i ritardi nella lavorazione poiché ritardi del genere possono comportare la lisi delle cellule.

Studi molecolari (genetici) possono essere fatti su pellet di cellule tumorali incluse in paraffina dal liquido pleurico se il liquido è centrifugato e il pellet di cellule conservate in modo tempestivo.

La biopsia percutanea è la procedura successiva in ordine di invasività. È più utile per le sedi metastatiche (p. es., linfonodi sopraclavicolari o altri linfonodi periferici, pleura, fegato e surreni) rispetto alle lesioni polmonari. I rischi includono una probabilità del 20 al 25% di pneumotorace (principalmente in pazienti con un significativo enfisema) e il rischio di ottenere un risultato falso negativo.

Una core biopsy (biopsia con ago aspirato) è preferibile a un'agobiopsia con ago sottile poiché quest'ultima recupera troppo poco tessuto per accurati studi genetici.

La broncoscopia è la procedura utilizzata il più delle volte per diagnosticare il carcinoma polmonare. In teoria, la procedura di scelta per ottenere campioni di tessuto deve essere quella meno invasiva; tuttavia, in pratica, la broncoscopia è spesso eseguita insieme o al posto di procedure meno invasive, poiché i risultati diagnostici sono migliori e perché la broncoscopia è anche importante per la stadiazione. La combinazione di lavaggi, brushing e biopsie delle lesioni endobronchiali visibili e dei linfonodi paratracheali, sottocarenali, mediastinici e ilari di solito permette una diagnosi istologica.

I progressi nelle tecniche per guidare il broncoscopio hanno aumentato la resa diagnostica e l'accuratezza del campionamento di più lesioni periferiche. La biopsia endobronchiale ecoguidata può essere eseguita durante la broncoscopia e ha una resa eccellente. La biopsia endobronchiale ecoguidata è attualmente il metodo preferito per la stadiazione del mediastino, tranne nei casi in cui i linfonodi non possono essere campionati a causa di considerazioni anatomiche. La broncoscopia di navigazione è anche utilizzata per campionare più lesioni periferiche con una migliore accuratezza diagnostica. La broncoscopia robotica viene anche implementata in alcuni centri per migliorare la resa diagnostica e limitare il numero di procedure chirurgiche toraciche.

La mediastinoscopia è stata il metodo per la valutazione dei linfonodi mediastinici, ma è una procedura ad alto rischio, che solitamente è utilizzata prima di procedure chirurgiche più estese al torace per confermare o escludere la presenza di tumore in quei pochi pazienti con ingrossamento dei linfonodi mediastinici che non possono essere campionati dalla biopsia endobronchiale ecoguidata.

La biopsia chirurgica del polmone, eseguita tramite toracotomia aperta o utilizzando assistenza video o robotica, è indicata quando i metodi meno invasivi non forniscono una diagnosi in pazienti le cui caratteristiche cliniche e radiografiche suggeriscono fortemente che il tumore è resecabile.

Alcuni fattori per la stadiazione fanno parte della tipica valutazione diagnostica, per esempio, la biopsia endobronchiale guidata con l'ecografia (endobronchial ultrasound-guided biopsy [EBUS]) può campionare linfonodi ingrossati contemporaneamente ad una biopsia di una lesione polmonare.

Tutti i pazienti con cancro del polmone necessitano di imaging per determinare se la malattia si è diffusa. Possono essere eseguite combinazioni diverse di test. Alcuni test vengono effettuati di routine, e gli altri sono eseguiti nel caso in cui possano avere un impatto sulle opzioni terapeutiche:

• PET o PET-TC

• TC dal collo alla pelvi e scintigrafia ossea (se la PET-TC non è disponibile)

• RM del torace (per i tumori dell'apice polmonare o per i tumori che invadono il diaframma per valutare i rapporti con le strutture vascolari)

• Biopsia di linfonodi sospetti (se la PET non è dirimente)

• TC cerebrale o RM dell'encefalo

La PET è un esame accurato e non invasivo utilizzato per identificare linfonodi mediastinici maligni e altre metastasi a distanza (stadiazione metabolica). La scansione con PET-TC, nella quale vengono combinate le informazioni PET e TC in una singola immagine tramite rilevatori montati su un'unica struttura, è più accurata per la stadiazione del carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto alla TC o alla PET singole o alla correlazione visiva dei 2 esami. L'uso della PET e PET-TC è limitato dal costo, dalla disponibilità e dalla specificità (ossia, il test è molto sensibile e ha un eccellente valore predittivo negativo, ma il suo valore predittivo positivo non è così elevato). La PET-TC può essere utilizzata dopo che una procedura come la broncoscopia o la biopsia con ago non riesce a fare una diagnosi quando il sospetto clinico per il cancro del polmone rimane alto.

Se la PET-TC non è disponibile, la TC multistrato ad alta risoluzione dal collo all'addome superiore (per identificare linfoadenopatie cervicali e sopraclavicolari e metastasi epatiche e surrenaliche) è uno dei primi esami di stadiazione sia per il carcinoma a piccole cellule sia per quello non a piccole cellule. Tuttavia, spesso la TC non può distinguere un ingrandimento linfonodale intratoracico postinfiammatorio da uno maligno o una lesione epatica o surrenalica benigna da una maligna (differenze che modificano la stadiazione). Così, vengono di solito eseguiti altri esami quando ci sono alterazioni a questi livelli.

Quando i risultati della PET non sono chiari si può usare la broncoscopia con ecografia endobronchiale, la mediastinoscopia o la chirurgia toracoscopica video-assistita per eseguire biopsie dei linfonodi mediastinici dubbi. Senza la PET, le lesioni epatiche o surrenaliche devono essere valutate mediante un'agobiopsia.

La RM del torace è lievemente più accurata della TC ad alta risoluzione del torace superiore per la stadiazione dei tumori apicali (Pancoast) e dei tumori prossimi al diaframma (p. es., il mesotelioma) e fornisce uno studio della vascolarizzazione peritumorale. La RM può anche aiutare a determinare se la resezione chirurgica può essere considerata.

Vengono solitamente eseguiti esami del sangue. Calcio e livelli di fosfatasi alcalina, se elevati, suggeriscono possibili metastasi ossee. Altri test ematici, come un emocromo, il dosaggio dell'aspartato aminotransferasi, dell'alanina aminotransferasi, della bilirubina totale, degli elettroliti, dell'albumina sierica, e della creatinina, non hanno alcun ruolo nella stadiazione, ma forniscono importanti informazioni prognostiche circa la capacità del paziente di tollerare il trattamento e possono dimostrare la presenza di sindromi paraneoplastiche.

Dopo la diagnosi, tutti i pazienti con cancro ai polmoni devono essere sottoposti a imaging cerebrale; la RM è preferita alla TC. L'imaging del cervello è necessario soprattutto nei pazienti con mal di testa o anomalie neurologiche.

I pazienti con dolori ossei o elevati livelli sierici di calcio o di fosfatasi alcalina devono essere sottoposti a PET-TC o se non disponibile a scintigrafia ossea.

1. 1. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. New Engl J Med 365 (5):395–409, 2011. doi: 10.1056/NEJMoa1102873.

2. 2. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al: Reduced lung-cancer mortality With volume CT screening in a randomized trial. New Engl J Med 382:503–513, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1911793

3. 3. US Preventive Services Task Force: Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 325(10):962-970, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.1117

Il carcinoma polmonare a piccole cellule a qualunque stadio solitamente è inizialmente sensibile alla cura, ma le risposte sono spesso di breve durata. La chemioterapia, con o senza radioterapia, è somministrata a seconda dello stadio della malattia. L'immunoterapia può essere utilizzata anche per il carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso. In molti pazienti, la chemioterapia prolunga la sopravvivenza e migliora la qualità della vita abbastanza da giustificarne l'uso. Generalmente la chirurgia non ha alcun ruolo nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule, sebbene possa essere risolutiva nei rari casi in cui il paziente ha un piccolo tumore focale senza diffusione (per esempio un nodulo polmonare solitario) che viene avviato alla resezione chirurgica prima di averlo identificato come tumore a piccole cellule.

Una combinazione di etoposide e un composto del platino (sia cisplatino che carboplatino) sono i farmaci solitamente usati, come altri farmaci compresi irinotecano, topotecano, alcaloidi della vinca (vinblastina, vincristina, vinorelbina), farmaci alchilanti (ciclofosfamide, ifosfamide), doxorubicina, taxani (docetaxel, paclitaxel) e gemcitabina.

Nella malattia di stadio limitato, quando la malattia si limita a un emitorace, la radioterapia migliora ulteriormente i risultati clinici; tale risposta alla radioterapia è la base per la definizione di stadio limitato di malattia. L'impiego dell'irradiazione cranica profilattica per prevenire le metastasi cerebrali è raccomandato in alcuni casi; le micrometastasi sono frequenti nel carcinoma polmonare a piccole cellule e la chemioterapia non attraversa la barriera emato-encefalica.

Nella malattia estesa, il trattamento si basa sulla chemioterapia piuttosto che la radioterapia, sebbene la radioterapia sia spesso usata come trattamento palliativo delle metastasi alle ossa o al cervello. Nei pazienti con una risposta eccellente alla chemioterapia, l'irradiazione cranica profilattica è talvolta utilizzata, come anche negli stadi limitati del carcinoma polmonare a piccole cellule per prevenire la crescita a livello cerebrale. In pazienti selezionati, rari che hanno una risposta quasi completa a chemioterapia e a radioterapia toracica a volte si pensa per migliorare il controllo della malattia. Non è chiaro se la sostituzione dell'etoposide con gli inibitori della topoisomerasi (irinotecano o topotecano) possa migliorare la sopravvivenza. Questi farmaci da soli o in associazione con altri sono normalmente usati nella malattia refrattaria e nel cancro recidivo a ogni stadio. L'immunoterapia può essere utilizzata anche per il carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso.

In generale, un carcinoma polmonare a piccole cellule recidivo ha prognosi infausta, ma nonostante questo ai pazienti con un buon status della performance deve essere offerto un ulteriore trattamento in uno studio clinico.

Generalmente il trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule include la valutazione dell'operabilità del paziente seguita dalla scelta tra chirurgia, chemioterapia (compresa la terapia mirata e l'immunoterapia), o radioterapia, oppure un approccio multimodale, in base al tipo e allo stadio del tumore.

Per la malattia in stadio I e II, l'approccio standard è la resezione chirurgica con lobectomia o pneumonectomia combinata al campionamento dei linfonodi mediastinici o alla dissezione completa. Resezioni più limitate, comprese la segmentectomia e la resezione a cuneo (wedge resection), sono prese in considerazione nei soggetti con scarsa riserva polmonare. La chirurgia è risolutiva in circa il 55-70% dei pazienti in stadio I e nel 35-55% dei pazienti con malattia in stadio II. I risultati appaiono migliori quando la resezione chirurgica viene eseguita da un chirurgo oncologico toracico con esperienza nel cancro del polmone (1, 2). I pazienti con malattia allo stadio iniziale che sono candidati chirurgici ad alto rischio possono invece avere un trattamento locale non chirurgico, come la radioterapia (stereotassica o convenzionale) o l'ablazione con radiofrequenza.

La funzione polmonare preoperatoria viene valutata. L'intervento chirurgico viene eseguito solo su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che hanno un'adeguata riserva polmonare, una volta asportato un lobo o un polmone. I pazienti con un volume espiratorio forzato di un 1 secondo (FEV1) > 2 L nel preoperatorio generalmente tollerano la pneumonectomia. Quelli con un FEV1 < 2 L devono essere sottoposti a una scintigrafia perfusionale quantitativa per determinare la percentuale di funzionalità che il paziente si può aspettare di perdere con la resezione. È possibile fare una previsione del FEV1 postoperatorio moltiplicando la perfusione del polmone sano per il FEV1 preoperatorio. La previsione di un FEV1 > 800 mL o > 40% rispetto al FEV1 normale predetto suggerisce un'adeguata funzionalità polmonare postoperatoria, anche se studi sulla chirurgia di riduzione del volume polmonare in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva indicano che i pazienti con FEV1 < 800 mL possono tollerare la resezione se il cancro è localizzato in campi polmonari bollosi scarsamente funzionali (generalmente apicali).

La chemioterapia neoadiuvante (preoperatoria) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio precoce è anche comunemente usata e consiste in 4 cicli di un doppietto di cisplatino (combinazione di un cisplatino e un altro farmaco chemioterapico, come la vinorelbina, il docetaxel, il paclitaxel). Nei pazienti che non possono ricevere il cisplatino, si può utilizzare il carboplatino. La combinazione di chemioterapia neoadiuvante e immunoterapia è un'area di indagine attiva; il trattamento è ben tollerato in alcune popolazioni e migliora la sopravvivenza.

La chemioterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico è ormai una pratica standard per i pazienti con stadio II o III ed eventualmente anche per i pazienti con malattia in stadio IB e tumori > 4 cm. La chemioterapia adiuvante aumenta il tasso di sopravvivenza a 5 anni. Tuttavia, la decisione di utilizzare la chemioterapia adiuvante dipende dalle comorbilità del paziente e dalla valutazione del rischio. Un regime di chemioterapia comunemente usato è un doppietto a base di cisplatino.

Lo stadio III viene trattato con la chemioterapia, la radioterapia, la chirurgia, o una combinazione delle terapie; la sequenza e la scelta del trattamento dipendono dallo stadio di avanzamento della malattia del paziente e dalle comorbilità. In generale, la chemioterapia, l'immunoterapia e la radioterapia concomitanti sono considerati il trattamento standard per lo stadio clinico IIIA non operabile, ma la sopravvivenza rimane scarsa (sopravvivenza mediana, 10-14 mesi). I pazienti con malattia allo stadio IIIB con malattia diffusa ai linfonodi mediastinici controlaterali o ai linfonodi sovraclaveari possono giovare di radioterapia, chemioterapia o entrambi. I pazienti con tumori localmente avanzati che invadono il cuore, i grossi vasi, il mediastino o la colonna vertebrale solitamente sono sottoposti a radioterapia. In alcuni pazienti (ossia, in quelli con tumori T4 N0 M0), può essere eseguita una resezione chirurgica con chemioradioterapia neoadiuvante o adiuvante.

Al IV stadio di malattia, gli obiettivi sono prolungare la sopravvivenza e alleviare i sintomi. La chemioterapia, i farmaci mirati e la radioterapia possono essere utilizzati per ridurre la massa tumorale, trattare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, se nessuna mutazione trattabile con farmaci mirati viene identificata, la sopravvivenza mediana è di solo 9 mesi, e < 25% dei pazienti sopravvive 1 anno. Possono essere necessarie procedure palliative chirurgiche che possono comprendere la toracentesi e la pleurodesi per versamenti ricorrenti, il posizionamento di cateteri di drenaggio pleurico a permanenza, la cauterizzazione broncoscopica di tumori che interessano la trachea e i bronchi principali, il posizionamento di stent per prevenire l'occlusione delle vie aeree, e, in alcuni casi, la stabilizzazione della colonna per il rischio di compressioni imminenti del midollo spinale.

Calcolatore Clinico

FEV1 postoperatorio previsto dopo la chirurgia di resezione polmonare (metodo anatomico)

Calcolatore Clinico

FEV1 postoperatorio previsto dopo la chirurgia di resezione polmonare (metodo di perfusione)

Il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule si basa sulla medicina di precisione. L'analisi molecolare viene eseguita sugli adenocarcinomi per cercare mutazioni specifiche che possono indirizzare la terapia (vedi tabella Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule). Diversi farmaci immunologici oncologici (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, e atezolizumab) sono disponibili per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questi farmaci stimolano la risposta immunitaria, aiutano a riconoscere il cancro come estraneo e inibiscono la capacità del tumore di bloccare la risposta del sistema immunitario naturale. Questi farmaci vengono utilizzati se il tumore progredisce nonostante la chemioterapia (il più delle volte si tratta di doppietti a base di platino) e si sta facendo un ampio lavoro per determinare quali tumori risponderanno a questo trattamento. Per esempio, i tumori che hanno alta espressione della proteina PD-L1 sono sensibili al trattamento con pembrolizumab.

Per i tumori che portano una mutazione driver dell'oncogene, vengono utilizzati prima trattamenti mirati. Nei pazienti allo stadio IV e mutazioni sensibili di EGFR (ossia, delezione dell'esone 19, mutazione dell'esone 21 L858), gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) EGFR possono essere somministrati come terapia di prima linea; i tassi di risposta e sopravvivenza libera da malattia sono migliori di quelli ottenuti con la chemioterapia standard. Gli inibitori della tirosin-chinasi (tyrosine kinase inhibitors, TKI) di EGFR includono gefitinib, erlotinib, afatinib e brigatinib.

L'osimertinib è il trattamento di elezione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante l'EGFR che ha una mutazione T790M acquisita. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso senza una mutazione dell'oncogene driver, il bevacizumab, un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, può essere usato in combinazione con la chemioterapia standard (p. es., un doppietto a base di platino, come carboplatino più paclitaxel) per migliorare i risultati. Il necitumumab può essere utilizzato in combinazione con cisplatino più gemcitabina per il trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

I pazienti che hanno traslocazioni di EML -4-ALK devono ricevere un inibitore di ALK e ROS1 (crizotinib, ceritinib o alectinib). Ai pazienti con mutazioni ALK possono essere somministrati alectinib o ceritinib.

I pazienti con mutazioni di BRAF trarre beneficio da inibitori diBRAF (p. es., dabrafenib, trametinib). Molti altri agenti biologici mirati sono sotto indagine, compresi alcuni che colpiscono in maniera specifica vie di trasduzione del segnale delle cellule del cancro o vie di angiogenesi che portano ossigeno e nutrizione alle cellule tumorali.

Le opzioni terapeutiche per tumore polmonare recidivante dopo il trattamento radicale variano a seconda della sede e comprendono una nuova chemioterapia o dei farmaci mirati per le metastasi, la radioterapia per le recidive locali o il dolore causato dalle metastasi e la brachiterapia per la malattia endobronchiale quando non può essere tollerata un'ulteriore radioterapia esterna. Raramente viene considerata la resezione chirurgica di una metastasi solitaria o per fini palliativi.

Il trattamento di una recidiva locale di carcinoma polmonare non a piccole cellule segue le stesse linee guida come per i tumori primitivi di stadio da I a III. Se inizialmente è stata utilizzata la chirurgia, la radioterapia è la terapia principale. Se la recidiva si manifesta come metastasi a distanza, i pazienti sono trattati come se fossero allo stadio IV della malattia con particolare attenzione alla palliazione.

Il trattamento per recidiva o malattia metastatica allo stadio IV del carcinoma polmonare non a piccole cellule include farmaci chemioterapici o i farmaci mirati. La scelta dipende dall'istologia del tumore, dal profilo mutazionale, dalle condizioni generali del paziente e dalle preferenze del paziente. Per esempio, un inibitore della tirosin-chinasi (tyrosine kinase inhibitors, TKI) di EGFR, come il gefitinib o l'erlotinib, può essere usato come terapia di seconda o terza linea, anche tra i pazienti che non hanno mutazioni del recettore dell'EGFR. Quando il carcinoma polmonare non a piccole cellule progredisce, ripetere le biopsie viene comunemente fatto per ripetere l'analisi molecolare e del PD-L1, che può guidare il trattamento futuro.

I versamenti pleurici asintomatici maligni non richiedono trattamento. Il trattamento iniziale di un versamento pleurico sintomatico consiste nella toracentesi. I versamenti sintomatici che recidivano nonostante le ripetute toracentesi vengono drenati con il posizionamento di un tubo toracico. L'infusione di talco (occasionalmente, tetraciclina o bleomicina) nella cavità pleurica (una procedura detta pleurodesi) determina aderenze cicatriziali tra le pleure, elimina lo spazio pleurico ed è efficace in > 90% dei casi. La pleurodesi può anche essere eseguita chirurgicamente, spesso con una procedura di chirurgia toracoscopica video-assistita.

Il trattamento della sindrome della vena cava superiore è lo stesso del cancro del polmone, con la chemioterapia (carcinoma polmonare a piccole cellule), radioterapia (carcinoma polmonare non a piccole cellule), o entrambe (carcinoma polmonare non a piccole cellule). I corticosteroidi sono generalmente utilizzati, ma la loro efficacia non è stata dimostrata.

Il trattamento della sindrome di Horner causata dai tumori apicali è chirurgico, con o senza irradiazione preoperatoria o con radioterapia associata o meno a chemioterapia adiuvante.

Il trattamento delle sindromi paraneoplastiche varia a seconda della sindrome.

Sulla base della scarsa sopravvivenza complessiva, si deve considerare in anticipo la necessità di cure terminali. Gli studi hanno segnalato che l'intervento con cure palliative precoce porta a un minor uso di chemioterapie con esiti infausti e può anche prolungare la vita (ossia, evitando effetti avversi dei trattamenti aggressivi).

La dispnea e l'affanno possono essere trattati con ossigeno supplementare e broncodilatatori. La dispnea preterminale può essere trattata con oppiacei.

Dolore, ansia, nausea e anoressia sono particolarmente frequenti e possono essere trattati con l'infusione parenterale di morfina; oppiacei per via orale, transdermici, o parenterali; ed antiemetici.

L'assistenza fornita da programmi di cure palliative è molto ben accettata dai pazienti e dalle famiglie, ma questo intervento è notevolmente sottoutilizzato.

1. 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030

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