Sindrome di Cushing

Misurazione del cortisolo libero urinario

L'iter diagnostico può iniziare con una misurazione di 24 h del cortisolo libero urinario, che è elevato > 120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 mcg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) presentano obesità, depressione o ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing. I valori normali possono variare a seconda del dosaggio.

Un paziente con sospetta sindrome di Cushing con livelli di cortisolo libero urinario molto alti (> 4 volte il limite superiore alla norma) presenta quasi certamente la sindrome di Cushing. Da 2 a 3 raccolte normali escludono di solito la diagnosi. Livelli leggermente elevati necessitano solitamente di ulteriori indagini, così come valori normali in caso di forte sospetto clinico.

Deve essere anche effettuata una misurazione basale mattutina (p. es., 9 del mattino) del cortisolo sierico.

Test di soppressione al desametasone

Un approccio alternativo consiste nel test di soppressione al desametasone, durante il quale viene somministrato 1 mg di desametasone per via orale tra le 23:00 e le 24:00 e il cortisolo sierico viene misurato tra le 8:00 e le 9:00 del mattino successivo. Nella maggior parte dei pazienti senza sindrome di Cushing, questo farmaco sopprime i valori mattutini sierici di cortisolo a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mentre nei pazienti con sindrome di Cushing si osservano quasi sempre livelli più elevati (1). Un test più specifico ma ugualmente sensibile consiste nella somministrazione di 0,5 mg per via orale di desametasone ogni 6 h per 2 giorni (basse dosi). Di solito, una chiara incapacità di sopprimere i livelli di cortisolo in risposta al desametasone a basse dosi stabilisce la diagnosi, a meno che non ci sia motivo di sospettare un assorbimento o un metabolismo del desametasone anomali.

In precedenza, il test di soppressione con desametasone ad alto dosaggio (2 mg ogni 6 h per 48 h) veniva utilizzato per differenziare la malattia di Cushing (sindrome di Cushing ipofisi-dipendente) da altre cause di sindrome di Cushing. La soppressione del cortisolo con il test ad alto dosaggio suggerisce la malattia di Cushing; la mancata soppressione suggerisce un tumore della ghiandola surrenale o una secrezione ectopica di ACTH. Tuttavia, la maggior parte dei centri ne ha abbandonato l'uso a causa della sua sensibilità e specificità subottimali.

Misurazione del cortisolo a mezzanotte

Se i risultati delle misurazione del cortisolo libero urinario e del test di soppressione al desametasone non sono dirimenti, il paziente può essere ricoverato per la misurazione del cortisolo plasmatico a mezzanotte, che è un'indagine che più facilmente porta a conclusione il processo diagnostico. In alternativa, e più convenientemente, il paziente può raccogliere campioni di cortisolo salivare e conservarli in frigorifero a casa. Il cortisolo varia normalmente da 5 a 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8 del mattino) e diminuisce gradualmente fino a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a mezzanotte. I pazienti con sindrome di Cushing presentano occasionalmente normali livelli di cortisolo sierico al mattino, ma mancano del normale declino diurno nella produzione di cortisolo, per cui i livelli sierici di cortisolo a mezzanotte sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 ore può essere elevata. I normali intervalli del cortisolo salivare di mezzanotte variano a seconda del dosaggio ed è consigliabile raccogliere diversi (2-3) campioni. Potrebbe essere che il salivare di mezzanotte si dimostri più sensibile della misurazione del cortisolo salivare di mezzanotte (2).

Il cortisolo sierico può essere falsamente elevato nei soggetti con aumento congenito della globulina legante i glucocorticoidi o in corso di terapia estrogenica, ma in questi pazienti le variazioni diurne rimangono normali.

Misurazione dell'ACTH plasmatico

I livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) vengono misurati per determinare la causa della sindrome di Cushing. Livelli non rilevabili suggeriscono una causa surrenalica primaria. Livelli elevati suggeriscono una causa ipofisaria o una fonte ectopica. Se invece l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) è misurabile, i test di stimolo aiutano a differenziare il morbo di Cushing dalla più rara sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo.

In risposta a dosi elevate di desametasone (2 mg per via orale ogni 6 h per 48 h), il cortisolo sierico delle ore 9 scende di > 50% nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma solo raramente diminuisce in quelli con sindrome da ACTH ectopico, sebbene la maggior parte dei centri non utilizzi più questo test. Viceversa, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e il cortisolo aumentano in risposta alla desmopressina (10 mcg EV, i criteri variano) nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma molto raramente in quelli con sindrome da ACTH ectopico (vedi tabella Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing). L'ormone di rilascio della corticotropina (corticotropin-releasing hormone, CRH) provoca un simile aumento dell'ormone adrenocorticotropo e del cortisolo ed è stato utilizzato nei test diagnostici; tuttavia, la sua disponibilità è attualmente limitata.

Un approccio alternativo per la localizzazione del luogo di produzione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che è più accurato ma più invasivo, è rappresentato dal cateterismo di entrambi i seni petrosi (che drenano l'ipofisi) e la misura dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da queste vene 5 minuti dopo la somministrazione di un bolo di desmopressina EV di 10 mcg. Un rapporto ormone adrenocorticotropo (ACTH) centrale/ormone adrenocorticotropo periferico > 3 esclude praticamente la sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo mentre un rapporto < 3 indica la necessità di cercare una sede di produzione ectopica.

Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini ipofisaria viene effettuata se i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e i test di stimolo suggeriscono un'origine ipofisaria; la RM con gadolinio è l'indagine più accurata, ma alcuni microadenomi sono visibili anche alla TC. Se i test suggeriscono una causa non ipofisaria, l'imaging comprende TC ad alta risoluzione del torace, del pancreas e delle ghiandole surrenali: scintigrafia o PET con octreotide radiomarcato o, preferibilmente, PET con gallio-68 dotatato, e occasionalmente PET con fluorodeossiglucosio (FDG). Può essere necessario il cateterismo dei seni petrosi per differenziare le fonti ipofisarie da quelle ectopiche. Diversi radionuclidi specifici per i tumori ipofisari sono in fase di sviluppo.

Nei bambini con morbo di Cushing, i tumori ipofisari sono molto piccoli e, di solito, non sono evidenziabili alla RM. Il cateterismo dei seni petrosi è particolarmente utile in questa situazione. La RM è preferibile alla TC nelle donne in gravidanza, per evitare l'esposizione fetale alle radiazioni.

Riferimenti relativi alla diagnosi

1. 1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050

Tumori ipofisari ACTH-secernenti

I tumori ipofisari che producono un'eccessiva produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) sono rimossi chirurgicamente o trattati mediante radioterapia. Se nessun tumore viene identificato dalle procedure di diagnostica per immagini, ma è verosimile un'origine ipofisaria, può essere effettuata un'ipofisectomia totale, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti giovani (compresi bambini e adolescenti) possono ricevere un'irradiazione a supervoltaggio dell'ipofisi, con una somministrazione di 45 Gy (Gray). Tuttavia, nei bambini, l'irradiazione può ridurre la secrezione di ormone della crescita e, occasionalmente, può causare pubertà precoce. In centri speciali, un fascio focalizzato di radioterapia può essere somministrato in dose singola (radiochirurgia). In alternativa, se disponibile può essere usata la terapia con fascio di protoni, specialmente nei bambini. La risposta alla terapia radiante può, in alcuni casi, richiedere diversi anni, ma la risposta è più rapida nei bambini.

Gli studi suggeriscono che i casi lievi di malattia persistente o ricorrente possono trarre beneficio da farmaci che sopprimono la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH), tra cui l'analogo della somatostatina e l'agonista della dopamina cabergolina. Tuttavia, l'iperglicemia è un effetto avverso significativo del pasireotide. In alternativa, i recettori dei glucocorticoidi possono essere bloccati con il mifepristone. Bloccando questi recettori a livello cerebrale, il mifepristone interrompe il circuito di feedback negativo e aumenta il cortisolo sierico, ma blocca gli effetti dei glucocorticoidi e può causare ipokaliemia. A causa di questi effetti, il monitoraggio biochimico risulta difficile.

La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario, che non rispondono né all'esplorazione ipofisaria (con eventuale adenomectomia) né alla terapia radiante, o a coloro che non hanno riscontrato vantaggi dalla chirurgia e nei quali la radioterapia è controindicata. La surrenectomia richiede la terapia ormonale con glucocorticoidi sostitutiva per tutta la vita.

Tumori adrenocorticali secernenti glucocorticoidi

I tumori adrenocorticali vengono asportati chirurgicamente. I pazienti devono ricevere cortisolo durante i periodi chirurgici e postoperatori, dal momento che la corteccia surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa.

Gli adenomi benigni possono essere asportati per via laparoscopica.

Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può essere necessaria una surrenectomia bilaterale, ma in alcuni casi può essere efficace la rimozione del solo surrene più grande. Anche dopo una surrenectomia teoricamente totale, in alcuni pazienti si assiste a una riattivazione funzionale.

Tumori secernenti ACTH ectopico

La sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH) viene trattata rimuovendo il tumore non ipofisario secernente l'ormone adrenocorticotropo. Tuttavia, in alcuni casi, il tumore è disseminato e non può essere escisso. Gli inibitori degli enzimi surrenalici, come il metirapone 500 mg per via orale 3 volte/die (e fino a un totale di 6 g al giorno) o l'inibitore selettivo della 11-beta-idrossilasi osilodrostat, in genere controllano i gravi disturbi metabolici (p. es., ipopotassiemia). Il ketoconazolo 400-1200 mg per via orale ogni giorno e il levoketoconazolo fino a 1200 mg/die in dosi frazionate bloccano anche la sintesi di glucocorticoidi, anche se possono causare tossicità epatica, prolungamento dell'intervallo QT che porta a aritmie ventricolari e sintomi addisoniani (p. es., debolezza, affaticamento, ipotensione ortostatica, iperpigmentazione). È importante sottolineare che i farmaci che bloccano la 11-beta-idrossilasi possono portare a un accumulo di precursori, che può falsamente elevare i livelli di cortisolo in molti dosaggi, ma non in quelli basati sulla GCMS (gascromatografia/spettrometria di massa).

Il mifepristone può anche essere utile per il trattamento della sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH); tuttavia, poiché blocca l'azione del cortisolo ma non abbassa i livelli sierici, il monitoraggio del suo utilizzo può essere difficoltoso.

In una situazione di emergenza, l'etomidato parenterale può produrre una rapida caduta del cortisolo sierico, ma il suo uso richiede un attento monitoraggio.

Nel caso di un tumore neuroendocrino disseminato secernente ACTH, può essere indicata la surrenectomia bilaterale.

A volte i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico rispondono agli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione (p. es., octreotide e/o altri), sebbene la somministrazione > 2 anni richieda uno stretto follow-up dal momento che può causare una forma lieve di gastrite, calcoli biliari, colangite, e malassorbimento.

Sindrome di Nelson

La sindrome di Nelson compare quando l'ipofisi continua ad aumentare di volume, dopo la surrenectomia bilaterale, causando un marcato aumento della secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si verifica in circa 20-25% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia (1). Il rischio è probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria profilattica al momento della surrenectomia, ma la maggior parte dei centri esamina semplicemente l'ipofisi a intervalli frequenti con una valutazione regolare dei livelli di ormone adrenocorticotropo.

Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria, in molti pazienti è necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni per ipofisectomia sono le stesse per ogni tumore pituitario: un aumento di dimensioni tale da causare l'invasione delle strutture circostanti, determinando difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze.

La radioterapia può essere somministrata, se non è stata somministrata al momento della surrenectomia bilaterale. La radiochirurgia, o la terapia radiante a fascio focalizzato, possono essere somministrate in una singola frazione, quando è già stato effettuato un trattamento radiante esterno standard, se la lesione è localizzata a una distanza di sicurezza ragionevole dal nervo ottico e dal chiasma.

Riferimento relativo al trattamento

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088