Dislipidemia

Le cause primarie sono rappresentate da mutazioni genetiche singole o multiple che determinano un'eccessiva produzione o una difettosa eliminazione di trigliceridi e di colesterolo LDL, oppure una ridotta produzione o un'eccessiva eliminazione di HDL (vedi tabella Dislipidemie genetiche [primarie]).

Le cause secondarie sono responsabili di molti casi di dislipidemia degli adulti.

La più importante causa secondaria della dislipidemia nei Paesi ad alto reddito è

• Uno stile di vita sedentario associato a un eccessivo apporto dietetico di calorie totali, grassi saturi, colesterolo e grassi trans

I grassi trans sono acidi grassi polinsaturi o monoinsaturi cui sono stati aggiunti atomi d'idrogeno; sono utilizzati in alcuni cibi processati e sono aterogeni come i grassi saturi.

Altre cause secondarie frequenti della dislipidemia comprendono

• Diabete mellito

• Nefropatia cronica

• Cirrosi biliare primaria e altre malattie colestatiche del fegato

• Ipotiroidismo

• Abuso di alcol

• Farmaci, tra cui i tiazidici, i beta-bloccanti, i retinoidi, i nuovi farmaci antivirali a elevata efficacia, la ciclosporina, il tacrolimus, i progestinici e i glucocorticoidi; gli estrogeni orali hanno effetti misti (diminuiscono il colesterolo LDL (LDL-C) e aumentano il colesterolo HDL (HDL-C), ma aumentano anche i trigliceridi)

Cause secondarie di bassi livelli di colesterolo HDL (HDL-C) sono il fumo di sigaretta, gli steroidi anabolizzanti, l'infezione da HIV, e la sindrome nefrotica.

Il diabete è una causa secondaria particolarmente significativa, perché i soggetti affetti tendono ad avere un'associazione aterogenica di trigliceridi elevati; alti livelli di frazioni di LDL piccole e dense e bassi livelli di HDL (dislipidemia diabetica, ipertrigliceridemia, iperapo B). I pazienti affetti da diabete di tipo 2 sono particolarmente a rischio. Tale associazione può essere una conseguenza dell'obesità, dello scarso controllo del diabete, o di entrambi, che possono aumentare gli acidi grassi circolanti, portando all'aumento della produzione epatica di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Le VLDL ricche in trigliceridi cedono successivamente trigliceridi e colesterolo alle LDL e alle HDL, promuovendo la formazione delle LDL piccole, dense e ricche in trigliceridi e l'eliminazione delle HDL ricche in trigliceridi. La dislipidemia diabetica è spesso peggiorata dall'elevato apporto calorico e dall'inattività fisica che caratterizzano le abitudini di vita di alcuni pazienti con diabete di tipo 2. Le donne affette da diabete possono avere un rischio aumentato di cardiopatia come risultato di questa forma di dislipidemia.

Colesterolo totale (TC o CT), trigliceridi (TG) e colesterolo HDL (HDL-C) vengono misurati direttamente. I valori di colesterolo totale e trigliceridi riflettono la quantità di colesterolo e trigliceridi contenuti in tutte le lipoproteine circolanti, inclusi i chilomicroni, le VLDL, le lipoproteine a densità intermedia (IDL), le LDL e le HDL. I valori del colesterolo totale possono variare del 10% e quelli di trigliceridi fino al 25%, da un giorno all'altro, anche in assenza di una condizione patologica.

Il colesterolo totale e il colesterolo HDL (HDL-C) possono essere misurati anche dopo un pasto ma, nella maggior parte dei pazienti, è preferibile dosare i lipidi a digiuno (in genere per 12 h) per una migliore accuratezza e affidabilità dei risultati.

Il test deve essere posticipato se il paziente ha una patologia acuta poiché negli stati infiammatori i livelli di trigliceridi e di lipoproteine(a) aumentano e quelli di colesterolo diminuiscono. Inoltre, i profili lipidici possono variare per circa 30 giorni dopo un infarto del miocardio acuto; tuttavia, i risultati ottenuti entro 24 h dopo un infarto del miocardio sono solitamente abbastanza affidabili per avviare un'iniziale terapia ipolipemizzante.

I valori di colesterolo LDL (LDL-C) vengono il più delle volte calcolati come la quantità di colesterolo non contenuta nelle HDL e nelle VLDL. Le VLDL sono stimate dai trigliceridi ÷ 5 poiché la concentrazione di colesterolo nelle particelle di VLDL è di solito un quinto del totale dei lipidi contenuti nella particella. Così, la formula di Friedewald stima l'LDL-C come segue:

Il valore del colesterolo LDL calcolato comprende le misure di tutti i livelli di colesterolo non-HDL e non-chilomicroni, compreso quello in IDL (Inremediate Density Lipoprotein) e lipoproteine (a) (Lp[a]).

Per i pazienti che hanno elevati livelli di trigliceridi, gli errori nella stima della VLDL-C vengono amplificati utilizzando il fattore costante 5. L'equazione di Martin-Hopkins può essere utilizzata per ottenere una stima più affidabile dell'LDL-C. Il fattore costante di 5 viene sostituito con un nuovo fattore basato sui valori del colesterolo non-HDL (non-HDL) e i TG di un paziente (1). Il nuovo fattore è un fattore regolabile che si basa sui livelli di colesterolo non-HDL (non-HDL-C) e i TG del paziente ed è derivato da una tabella. Entrambe le equazioni di Friedewald e di Martin-Hopkins sono state sviluppate e validate per i pazienti a digiuno con livelli sierici di TG < 400 mg/dL (< 4,5 mmol/L).

L'equazione di Martin-Hopkins è la seguente:

Le LDL-C possono anche essere misurate direttamente utilizzando l'ultracentrifugazione del plasma, che separa le frazioni di chilomicroni e VLDL da HDL-C e LDL-C e mediante un metodo di dosaggio immunologico. Una misurazione diretta può essere utile in alcuni pazienti con ipertrigliceridemia, ma queste non sono misurazioni dirette abitualmente necessarie.

Calcolatore Clinico

Lipoproteine a densità molto bassa (LDL-C)

In alcuni pazienti, devono essere eseguiti ulteriori test lipidici.

I livelli di Lp(a) e di proteina C-reattiva devono essere misurati nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura, malattie cardiovascolari (anche se hanno livelli lipidici a basso rischio; vedi tabella Livelli di colesterolo e rischio cardiovascolare), o alti livelli di colesterolo LDL (LDL-C) refrattari alla terapia farmacologica. I livelli di Lp(a) possono essere misurati direttamente anche nei pazienti con livelli di colesterolo LDL (LDL-C) ai limiti alti della norma, per determinare se la terapia farmacologica è giustificata.

Le misurazioni del numero di particelle LDL o apoproteina B-100 (apo B) sono utili nei pazienti con elevati trigliceridi e sindrome metabolica. L'apo B fornisce informazioni simili al numero di particelle di LDL, perché c'è una molecola apo B per ogni particella LDL. La misurazione di apo B comprende tutte le particelle aterogene, compresi i remnants e Lp(a).

Il valore dell'Apo B è il riflesso di tutto il colesterolo non-HDL (non-HDL-C) (nelle VLDL, le IDL e le LDL) ed è più predittivo del rischio di coronaropatia che le LDL-C. Il colesterolo non-HDL-C (non-HDL-C) (TC-HDL-C) è anche più predittivo del rischio di coronaropatia rispetto all'LDL-C, specialmente nei pazienti con ipertrigliceridemia.

Calcolatore Clinico

Equazione di Friedewald per le lipoproteine a bassa densità (unità LDL-C SI)

Calcolatore Clinico

Equazione di Friedewald per le lipoproteine a bassa densità (unità LDL-C SI)

Gli esami per la ricerca delle cause secondarie di dislipidemia devono essere effettuati nella maggior parte dei pazienti con neo diagnosi di dislipidemia e ripetuti quando un componente del profilo lipidico è inspiegabilmente peggiorato. Tali esami comprendono le misurazioni di

• Creatinina

• Livelli di glicemia e/o di emoglobina glicosilata (HbA1C)

• Enzimi epatici

• Ormone stimolante la tiroide (TSH)

• Proteinuria

1. 1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al: Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 310(19):2061-2068, 2013. doi:10.1001/jama.2013.280532

La maggior parte dei medici consiglia lo screening secondo le linee guida del 2012 del National Heart Lung e Blood Institute Guidelines (1), come segue

• Bambini con fattori di rischio (p. es., diabete, ipertensione, storia familiare di grave iperlipidemia o CAD precoce): profilo lipidico a digiuno 1 volta da 2 a 8 anni

• Bambini senza fattori di rischio: profilo lipidico non a digiuno o a digiuno 1 volta prima della pubertà (di solito dai 9 agli 11 anni) e 1 volta di più dai 17 ai 21 anni

Gli adulti devono essere controllati all'età di 20 anni (2, 3) e poi ogni 5 anni.

Non è stata stabilita un'età per interrompere lo screening, ma prove sono a favore dello screening dei pazienti fino all'ottantina di anni, in particolare se hanno una malattia cardiovascolare aterosclerotica (4).

I pazienti con un'anamnesi familiare estesa di malattia cardiaca, attacco cardiaco, ictus o malattia coronarica prima dei 55 anni (negli uomini) o 65 anni (nelle donne) senza fattori di rischio noti, come LDL elevato, fumo, diabete o obesità, o anamnesi familiare nota per alti livelli di Lp(a), devono anche essere valutati misurando i livelli di Lp(a).

1. 1. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents. 2011.

2. 2. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

4. 4. Kleipool EE, Dorresteijn JA, Smulders YM, et al: Treatment of hypercholesterolaemia in older adults calls for a patient-centred approach. Heart 106(4):261-266, 2020. doi:10.1136/heartjnl-2019-315600

Il principale obiettivo del trattamento della dislipidemia è la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica, tra cui le sindromi coronariche acute, l'ictus, l'attacco ischemico transitorio, o l'arteriopatia periferica presumibilmente causata da aterosclerosi. Il trattamento è indicato per tutti i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (prevenzione secondaria) e per alcuni che non la presentano (prevenzione primaria).

Il trattamento dei bambini è controverso perché non vi è alcuna prova che l'abbassamento dei livelli lipidici nell'infanzia prevenga efficacemente le malattie cardiache in età adulta. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia del trattamento ipolipemizzante a lungo termine nei bambini sono sconosciute. Nonostante ciò, l'American Academy of Pediatrics raccomanda il trattamento in alcuni bambini che presentano livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C). I bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote devono essere trattati a partire dall'età di 8-10 anni. I bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote richiedono dieta, farmaci e spesso aferesi delle LDL per prevenire la morte prematura; il trattamento viene iniziato quando si effettua la diagnosi.

Le opzioni terapeutiche dipendono dalle specifiche alterazioni lipidiche, sebbene spesso ne coesistano diverse. In alcuni pazienti, una singola anomalia può richiedere diverse terapie; in altri, un unico trattamento può essere adeguato a numerose anomalie. Il trattamento deve sempre comprendere il trattamento dell'ipertensione e del diabete e la cessazione del fumo. Il trattamento deve comprendere anche basse dosi giornaliere di aspirina in pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con un basso rischio di sanguinamento e con un rischio di 10 anni di infarto del miocardio o di morte dovuta a coronaropatia ≥ 20%. In linea generale, le opzioni terapeutiche per gli uomini e le donne sono le stesse.

Calcolatore Clinico

Valutazione del rischio cardiovascolare (10-year, Revised Pooled Cohort Equations 2018)

Per tutti gli individui, la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica deve focalizzarsi su uno stile di vita sano per il cuore, in particolare dieta ed esercizio fisico. Altre opzioni per ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) in tutte le fasce di età comprendono farmaci, integratori alimentari, procedure interventistiche. Molte di queste opzioni sono efficaci anche per il trattamento di altre alterazioni lipidiche.

I cambiamenti dietetici aiutano a mantenere il peso corporeo ideale e forniscono altri benefici. Queste modificazioni comprendono

• La riduzione dell'assunzione di grassi saturi e di colesterolo

• L'aumento della percentuale di fibre alimentari e carboidrati complessi

Far riferimento a un dietista è spesso utile.

L'esercizio abbassa il colesterolo LDL (LDL-C) in alcuni soggetti ed aiuta anche a mantenere un peso corporeo ideale.

Cambiamenti nella dieta e nell'esercizio fisico devono essere utilizzati ogniqualvolta sia fattibile, ma le linee guida dell'American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) consigliano anche di utilizzare il trattamento farmacologico per alcuni gruppi di pazienti dopo aver discusso dei rischi e dei benefici della terapia con statine (1).

Per il trattamento farmacologico negli adulti, le linee guida del 2018 dell'AHA/ACC raccomandano il trattamento con una statina per 4 gruppi di pazienti, compresi quelli in una delle seguenti situazioni:

• Malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica

• LDL-C ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)

• Età 40 a 75 anni, con diabete e LDL colesterolo 70 a 189 mg/dL (1,8 a 4,9 mmol/L)

• Età 40-75 anni, con LDL-C 70-189 mg/dL (1,8-4,9 mmol/L), e un rischio stimato a 10 anni di malattia cardiovascolare aterosclerotica ≥ 7,5%

Il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica è stimato utilizzando le equazioni di valutazione del rischio di coorte globale. Questo calcolatore di rischio è basato su sesso, età, razza, colesterolo totale e colesterolo HDL (HDL-C), pressione arteriosa sistolica e diastolica, diabete e abitudine al fumo, e uso di antipertensivi o statine.

L'aumento del rischio di sviluppare la malattia (identificato con il calcolatore del rischio AHA/ACC) è rilevante perché il rischio a 10 anni successivi può essere basso nei pazienti giovani, nei quali il rischio a lungo termine deve essere preso in considerazione.

Quando si considera se somministrare una statina, i medici possono anche prendere in considerazione altri fattori, tra cui

• LDL-C ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L)

• Anamnesi familiare di malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura (ossia, età di insorgenza < 55 anni nel parente di primo grado maschile o < 65 anni in un parente femminile di 1o grado)

• Proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L (≥ 19 nmol/L)

• Punteggio di calcio delle coronarie ≥ 300 unità di Agatston (o ≥ 75o percentile per il paziente in base ai dati demografici)

• Indice pressorio caviglia-braccio < 0,9

• Aumento del rischio nel corso della vita

Le statine sono il trattamento di scelta per la riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) perché esistono prove che riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare (2). Altre classi di farmaci ipolipemizzanti non sono la prima scelta per il trattamento delle LDL-C elevate, perché non hanno dimostrato l'efficacia equivalente per ridurre la malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Le statine inibiscono l'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, un enzima chiave nella sintesi del colesterolo, portando alla regolazione positiva dei recettori per le LDL e all'aumento della clearance delle LDL. Esse riducono il colesterolo LDL (LDL-C) fino al 60% e provocano piccoli incrementi delle HDL-C e una modesta riduzione dei trigliceridi. Inoltre, sembra che le statine riducano l'infiammazione intrarteriosa e l'infiammazione sistemica, o entrambe, stimolando la produzione di ossido nitrico endoteliale e potrebbero avere altri effetti benefici.

Il trattamento con statine è classificato come ad alta, a moderata o a bassa intensità e si somministra in base al gruppo di trattamento e all'età (vedi tabella Statine per la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica). La scelta della statina dipende dalle comorbidità del paziente, da altri farmaci, dai fattori di rischio per eventi avversi, dall'intolleranza alle statine, dai costi e dalle preferenze del paziente.

Gli effetti avversi con le statine sono rari, ma comprendono l'innalzamento degli enzimi epatici e la miosite o la rabdomiolisi. Aumenti degli enzimi epatici sono rari, e una grave tossicità epatica è estremamente rara. I sintomi o gli effetti avversi gravi che coinvolgono i muscoli si verificano in fino al 10% dei pazienti che assumono statine e possono essere dose-dipendenti. I sintomi muscolari possono verificarsi senza aumento degli enzimi muscolari (p. es., della creatinchinasi). Gli effetti avversi sono più frequenti nei pazienti anziani, nei pazienti con parecchie comorbilità e in quelli che assumono numerose terapie farmacologiche. In alcuni pazienti, il cambiamento del tipo di statina o la riduzione della dose (dopo aver temporaneamente sospeso il farmaco) risolve il problema. La tossicità muscolare sembra essere più frequente se alcune delle statine vengono utilizzate in associazione a farmaci che inibiscono il citocromo P3A4 (p. es., antibiotici macrolidi, antifungini azolici, ciclosporina) e con i fibrati, soprattutto il gemfibrozil. Le statine sono controindicate in corso di gravidanza e allattamento.

Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, la riduzione del rischio aumenta con la riduzione dei livelli di LDL. Così, il trattamento iniziale è una statina alla dose massima tollerata con l'obiettivo di ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) di > 50% (terapia ad alta intensità). Nonostante la terapia massimale con statine, ai pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica a rischio molto elevato (p. es., quelli con un recente infarto miocardico o con angina instabile, o con comorbilità ad alto rischio come il diabete) e con valori di colesterolo LDL (LDL-C) > 70 mg/dL (> 1,2 mmol/L) deve essere aggiunto in terapia l'ezetimibe o un inibitore di PCSK9 (p. es., l'evolocumab, l'alirocumab). In ampi studi clinici (3, 4), queste terapie in combinazione con la terapia con statine hanno dimostrato di ridurre i principali eventi avversi cardiovascolari.

I farmaci non statinici hanno anche un ruolo nell'abbassamento dei LDL-C (vedi tabella Farmaci ipolipemizzanti differenti dalle statine). Il 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies fornisce una guida ai medici sul ruolo della terapia non statinica nella prevenzione primaria e secondaria della malattia cardiovascolare aterosclerotica (5). Le statine sono generalmente farmaci di prima linea, ma nei pazienti con intolleranza alle statine, o in coloro che non sono in grado di raggiungere gli obiettivi di livello di colesterolo LDL (LDL-C) nonostante l'uso di statine, vengono utilizzati farmaci non statinici.

L'acido bempedoico un inibitore dell'adenosina trifosfato citrato liasi, altera la sintesi del colesterolo nel fegato e aumenta i recettori LDL. Abbassa il colesterolo LDL (LDL-C) dal 15 al 17% (6, 7). L'acido bempedoico è particolarmente utile nei pazienti con effetti avversi muscolari associati alle statine, perché non causa dolore muscolare o debolezza. Può essere utilizzata come monoterapia o come aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti. I rischi comprendono l'iperuricemia e la rottura del tendine.

I farmaci sequestranti gli acidi biliari (colestiramina, colestipolo, colesevelam) bloccano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari, determinando la regolazione positiva dei recettori epatici delle LDL, allo scopo di reperire il colesterolo circolante per la sintesi della bile. Essi hanno dimostrato di ridurre la mortalità cardiovascolare. I sequestranti degli acidi biliari sono solitamente utilizzati in associazione con le statine o con l'acido nicotinico per potenziare l'effetto di riduzione del colesterolo LDL (LDL-C). Sono i farmaci di scelta per le donne che sono o stanno pianificando una gravidanza. Le statine sono controindicate in gravidanza perché possono essere teratogene poiché interrompono la sintesi del colesterolo, che è essenziale nello sviluppo fetale. I sequestranti degli acidi biliari sono sicuri, ma il loro uso è limitato dagli effetti avversi rappresentati da meteorismo, nausea, dolori crampiformi e stipsi. Essi possono inoltre aumentare i livelli di trigliceridi e quindi il loro utilizzo è controindicato nei pazienti con ipertrigliceridemia. La colestiramina, il colestipolo e il colesevelam (ma in misura minore) interferiscono con l'assorbimento di altri farmaci, soprattutto tiazidici, beta-bloccanti, warfarin, digossina e tiroxina, un effetto che può essere minimizzato dalla somministrazione almeno 4 h prima o 1 h dopo altri farmaci. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari devono essere somministrati con i pasti per aumentare la loro efficacia.

L'inibitore dell'assorbimento del colesterolo ezetimibe, inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. Solitamente l'ezetimibe abbassa il colesterolo LDL (LDL-C) del 15-20% e causa un piccolo aumento dell'HDL e una lieve diminuzione dei trigliceridi. L'ezetimibe può essere utilizzato in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine o aggiunto alle statine nei pazienti con persistente aumento del colesterolo LDL (LDL-C) nonostante assumano un dosaggio massimale di statina. Gli effetti avversi sono rari.

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (alirocumab, evolocumab) sono disponibili come iniezioni sottocutanee somministrate 1 o 2 volte/mese. Questi farmaci evitano che il PCSK9 si leghi ai recettori LDL, con conseguente miglioramento della funzione di questi recettori. Il colesterolo LDL (LDL-C) viene abbassato dal 40 al 70%. Un test degli esiti cardiovascolari con l'evolocumab e l'alirocumab ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (3).

Il SiRNA che ha come target PCSK9 viene somministrato in iniezioni sottocutanee ogni 6 mesi. L'inclisiran inibisce la produzione di PCSK9 nel fegato, prolungando così l'attività dei recettori LDL e abbassando i livelli di LDL-C. Sebbene la LDL-C sia ridotta, sono in corso studi sull'esito cardiovascolare con inclisiran. L'inclisiran può essere usato in aggiunta alla dieta e alla terapia con statine massimamente tollerata per i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Gli integratori alimentari che abbassano i livelli di colesterolo LDL (LCL-C) comprendono i supplementi di fibre e le margarine disponibili in commercio e altri prodotti che contengono steroli vegetali (sitosterolo, campesterolo) o stanoli. Gli integratori a base di fibre riducono i livelli di colesterolo in molteplici modi, tra cui un ridotto assorbimento ed una maggiore escrezione. Gli integratori a base di fibre di avena possono ridurre il colesterolo totale fino al 18%. Gli steroli e gli stanoli vegetali diminuiscono l'assorbimento del colesterolo sostituendo il colesterolo dalle micelle intestinali e possono ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) fino al 10% senza alterare le HDL-C o i trigliceridi.

Gli inibitori delle proteine di trasferimento del colesterilester sono una classe di farmaci che sono in fase di studio e che possono contemporaneamente aumentare il colesterolo HDL (HDL-C) e abbassare il colesterolo LDL (LDL-C). La Cholesterylester transfer protein (CETP) è una glicoproteina plasmatica prodotta nel fegato e nel tessuto adiposo che circola nel sangue legato principalmente alle HDL, che media il trasferimento degli esteri colesteryl dalle HDL alle particelle contenenti ApoB.

I fattori di rischio in età pediatrica comprendono, oltre all'anamnesi familiare e al diabete, fumo di sigaretta, ipertensione, bassi valori del colesterolo HDL (HDL-C) (< 35 mg/dL [< 0,9 mmol/L]), obesità e inattività fisica.

L'American Heart Association raccomanda un trattamento dietetico per i bambini con colesterolo LDL (LDL-C) > 110 mg/dL (> 2,8 mmol/L) (8).

La terapia farmacologica è raccomandata per i bambini > 8 anni e con una delle seguenti condizioni:

• Scarsa risposta alla terapia dietetica, colesterolo LDL (LDL-C) ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L), e anamnesi familiare negativa per malattia cardiovascolare prematura

• Colesterolo LDL (LDL-C) ≥ 160 mg/dL (≥ 4,13 mmol/L) e anamnesi familiare positiva per patologie cardiovascolari precoci o ≥ 2 fattori di rischio per patologie cardiovascolari precoci.

I farmaci somministrati ai bambini comprendono molte delle statine. I bambini con ipercolesterolemia familiare possono aver bisogno di un secondo farmaco per ottenere la riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) di almeno il 50%.

Sebbene non sia chiaro se elevati livelli di trigliceridi contribuiscano in modo indipendente alla patologia cardiovascolare, essi sono associati ad alterazioni metaboliche multiple che contribuiscono alla coronaropatia (p. es., diabete, sindrome metabolica). Sta emergendo un consenso sull'effetto benefico della riduzione dei valori elevati di trigliceridi. Non esistono livelli soglia, ma sono generalmente considerati adeguati valori < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L). Non esistono linee guida che prendano in considerazione specificamente il trattamento dell'ipertrigliceridemia nel bambino.

La strategia di trattamento complessiva è innanzitutto di attuare le modificazioni delle abitudini di vita, compresi l'esercizio fisico, la perdita di peso e l'abolizione degli eccessi di zuccheri e alcol nella dieta. L'assunzione settimanale di 2-4 portate di pesce marino ricco in acidi grassi omega-3 può essere efficace, ma la quantità di acidi grassi omega-3 è spesso minore di quella necessaria; possono essere d'ausilio delle dosi supplementari. Nei pazienti diabetici, la glicemia deve essere strettamente controllata. Se queste misure non sono efficaci, si devono prendere in considerazione farmaci ipolipemizzanti. Pazienti con livelli estremamente elevati di trigliceridi (> 1000 mg/dL [> 11 mmol/L]) possono aver bisogno di iniziare una terapia farmacologica al momento della diagnosi per ridurre rapidamente il rischio di pancreatite acuta.

I fibrati riducono i trigliceridi di circa il 50%. Essi sembrano stimolare la lipoprotein-lipasi endoteliale, portando a una maggiore ossidazione degli acidi grassi nel fegato e nei muscoli e alla riduzione della sintesi epatica di VLDL. Inoltre aumentano il colesterolo HDL fino al 20%. I fibrati possono provocare effetti avversi sul tratto gastrointestinale, come dispepsia, dolore addominale e aumento degli enzimi epatici. Raramente causano colelitiasi. I fibrati possono potenziare la tossicità muscolare se utilizzati in associazione alle statine e potenziano l'effetto del warfarin.

Le statine possono essere usate nei pazienti con trigliceridi < 500 mg/dL (< 5,65 mmol/L) se sono presenti anche elevati livelli di colesterolo LDL (LDL-C); le statine possono ridurre sia il colesterolo LDL (LDL-C) che i trigliceridi attraverso la riduzione delle VLDL. Se sono elevati soltanto i trigliceridi, i fibrati sono i farmaci di scelta.

Gli acidi grassi omega-3 ad alte dosi (1-6 g/die di acido eicosapentaenoico e di acido docosaesaenoico) possono essere efficaci nel ridurre i trigliceridi. Gli acidi grassi omega-3 acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico sono i principi attivi dell'olio di pesce o delle capsule di omega-3. Gli effetti avversi comprendono le eruttazioni e la diarrea. Questi effetti possono essere ridotti somministrando le capsule di olio di pesce durante i pasti in dosi frazionate (p. es., 2 o 3 volte/die). Gli acidi grassi omega-3 possono essere d'ausilio in aggiunta ad altre terapie. Prescrizione di acidi grassi omega-3 sono indicati per i livelli di trigliceridi > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L).

L'inibitore di Apo CIII (un inibitore antisenso dell'apo CIII), il volanesorsen, è disponibile in alcuni paesi. Abbassa i livelli di trigliceridi nei pazienti con livelli di trigliceridi severamente elevati, compresi i pazienti con deficit della lipoproteinlipasi. Viene somministrato come iniezione settimanale.

Sebbene i livelli di HDL-C più alti predicono un rischio cardiovascolare più basso, non è chiaro se i trattamenti per aumentare i livelli di colesterolo HDL (HDL-C) riducano il rischio di morte. Le linee guida del Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII) definiscono un colesterolo HDL (HDL-C) basso se < 40 mg/dL [< 1,04 mmol/L]; le linee guida non specificano un livello soglia di colesterolo HDL (HDL-C) e raccomandano un intervento per aumentare il colesterolo HDL (HDL-C) solo dopo aver raggiunto i livelli desiderati di colesterolo LDL (LDL-C) (9). I trattamenti per la riduzione del colesterolo LCL (LDL-C) e dei TG spesso aumentano il colesterolo HDL (HDL-C) e i 3 obiettivi a volte possono essere raggiunti contemporaneamente.

Non esistono linee guida che affrontino specificamente il trattamento del basso colesterolo HDL (HDL-C) nei bambini.

Il trattamento comprende modifiche dello stile di vita come per esempio un aumento dell'esercizio fisico e perdita di peso. L'alcol aumenta il colesterolo HDL (HDL-C) però non è generalmente raccomandato come terapia, a causa dei suoi molti altri effetti avversi. I farmaci possono avere successo nell'aumentare i livelli quando i cambiamenti dello stile di vita da soli non sono sufficienti, ma non è certo se l'aumento dei livelli di HDL-C riduca la mortalità.

L'acido nicotinico (niacina) è il farmaco più efficace per aumentare il colesterolo HDL (HDL-C). Il suo meccanismo di azione è sconosciuto, ma sembra aumentare la produzione del colesterolo HDL (HDL-C) e inibire la clearance del colesterolo HDL (HDL-C); può anche mobilizzare il colesterolo dai macrofagi. La niacina inoltre diminuisce i trigliceridi e, in dosi di 1500-2000 mg/die, riduce il colesterolo LDL (LDL-C). La niacina provoca flushing, prurito e nausea; la premedicazione con aspirina a basse dosi può prevenire questi effetti avversi. Preparazioni a rilascio prolungato causano flushing meno spesso. Tuttavia, la maggior parte delle preparazioni da banco a lento rilascio non sono raccomandate; un'eccezione è il Polygel, niacina a rilascio controllato. La niacina può provocare aumento degli enzimi epatici e, occasionalmente, insufficienza epatica, insulinoresistenza, iperuricemia e gotta. Può anche incrementare i livelli di omocisteina. La combinazione di alte dosi di niacina con statine può aumentare il rischio di miopatia. In pazienti con livelli di colesterolo LDL (HDL-C) nella media e di colesterolo HDL (HDL-C) al di sotto della media, la niacina associata alle statine può essere efficace nel prevenire disturbi cardiovascolari. Nei pazienti trattati con statine per abbassare il colesterolo LDL (LDL-C) < 70 mg/dL (< 1,8 mmol/L), la niacina non sembra avere vantaggio e può provocare un aumento degli effetti avversi, compreso l'ictus ischemico.

I fibrati aumentano le HDL-C. I fibrati possono ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con TG > 200 mg/dL (> 2,26 mmol/L) e colesterolo HDL (HDL-C) < 40 mg/dL (< 1,04 mmol/L).

L'approccio più comune nei pazienti con elevata Lp(a), è quello di abbassare aggressivamente i livelli di colesterolo LDL (LDL-C). L'aferesi di LDL è stata utilizzata per abbassare la Lp(a) nei pazienti con alti livelli di Lp(a) e malattia vascolare progressiva.

Il limite superiore della norma per la Lp(a) è circa 30 mg/dL (75 nmol/L), ma tali valori tendono ad esser più alti negli afroamericani. Esistono pochi dati per guidare il trattamento di una Lp(a) elevata o per stabilire l'efficacia del trattamento. La niacina è l'unico farmaco che riduce direttamente la Lp(a); può abbassare la Lp(a) di > del 20% a dosi più elevate. Ci sono diverse terapie a base di RNA che abbassano i livelli di Lp(a) nello sviluppo clinico.

Il trattamento della dislipidemia diabetica deve sempre includere cambiamenti delle abitudini di vita e la somministrazione di statine per ridurre il colesterolo LDL-colesterolo. Per ridurre il rischio di pancreatite, i fibrati possono essere utilizzati per diminuire i trigliceridi quando i livelli sono > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L). La metformina abbassa i trigliceridi, il che può rappresentare un motivo per scegliere questo rispetto da altri ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete. Alcuni tiazolidinedioni (TZDs) aumentano sia il colesterolo HDL (HDL-C) che il colesterolo LDL (LDL-C). Alcuni tiazolidinedioni inoltre abbassano i trigliceridi. Questi farmaci antiperglicemizzanti non devono essere scelti tra i farmaci ipolipemizzanti per trattare le alterazioni lipidiche nei pazienti con diabete, ma possono essere utili aggiunte. I pazienti con valori di trigliceridi estremamente elevati e controllo subottimale del diabete possono rispondere meglio all'insulina che agli ipoglicemizzanti orali.

Il trattamento della dislipidemia nei pazienti con ipotiroidismo, nefropatia cronica, patologia epatica o un'associazione di questi disturbi prevede innanzitutto il trattamento dei disturbi primari e secondariamente delle alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche nei pazienti con funzione tiroidea ai limiti inferiori della norma (livelli di ormone stimolante la tiroide [TSH] normali-elevati) migliorano con la terapia ormonale sostitutiva. Va presa in considerazione la riduzione del dosaggio o la sospensione dei farmaci che causano alterazioni lipidiche.

I livelli dei lipidi devono essere monitorati periodicamente dopo l'inizio del trattamento. Non esistono dati che supportino specifici intervalli di monitoraggio, tuttavia il dosaggio dei lipidi sierici 2-3 mesi dopo l'inizio o dopo un cambiamento della terapia e 1 o 2 volte l'anno, dopo che i lipidi sierici si sono stabilizzati, è un approccio comune.

La tossicità epatica e muscolare grave con l'uso di statine si verifica nello 0,5-2% di tutti i consumatori. Il monitoraggio di routine degli enzimi epatici non è necessario, e la misurazione di routine di creatinchinasi (CK) non è utile per prevedere l'insorgenza di rabdomiolisi. Gli enzimi muscolari non devono essere controllati regolarmente a meno che i pazienti non sviluppino mialgie o altri sintomi muscolari. Se si sospetta un danno muscolare statine-indotto, l'uso di statine viene sospeso e si possono misurare le creatinfosfochinasi. Quando i sintomi muscolari diminuiscono, si può provare una dose più bassa o una statina diversa. Se i sintomi non regrediscono entro 1-2 settimane dalla sospensione della statina, un'altra causa va ricercata per i sintomi muscolari (p. es., polimialgia reumatica).

1. 1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

2. 2. US Preventive Services Task Force, Mangione CM, Barry MJ, et al: Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 328(8):746-753, 2022. doi:10.1001/jama.2022.13044

3. 3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376:1713–1722, 2017. 15

4. 4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. New Engl J Med 379:2097–2107, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.

5. 5. Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, et al:. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 2023 Jan 3;81(1):104]. J Am Coll Cardiol 80(14):1366-1418, 2022. doi:10.1016/j.jacc.2022.07.006

6. 6. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA. 2020 Jan 21;323(3):282]. JAMA 2019;322(18):1780-1788. doi:10.1001/jama.2019.16585

7. 7. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019;380(11):1022-1032. doi:10.1056/NEJMoa1803917

8. 8. de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R, et al: Cardiovascular Risk Reduction in High-Risk Pediatric Patients: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 139(13):e603-e634, 2019. doi:10.1161/CIR.0000000000000618

9. 9. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106(25):3143-3421, 2002.