Risorse sull’argomento
I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione patologica, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente importanti.
Il colesterolo è un componente ubiquitario delle membrane cellulari, degli steroidi, degli acidi biliari e delle molecole di segnale.
I trigliceridi principalmente immagazzinano energia negli adipociti e nelle cellule muscolari.
Le lipoproteine sono strutture idrofile e sferiche che possiedono proteine di superficie (apoproteine o apolipoproteine) che rappresentano cofattori e ligandi per gli enzimi che processano i lipidi (vedi tabella Principali apoproteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi).
Tutti i lipidi sono idrofobi e per lo più insolubili nel sangue, quindi richiedono il trasporto all'interno delle lipoproteine. Le lipoproteine sono classificate in base alla grandezza e alla densità (definita come il rapporto tra lipidi e proteine) e sono importanti perché elevati livelli di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoproteins, LDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (high-density lipoproteins, HDL) rappresentano fattori di rischio maggiori per la cardiopatia aterosclerotica.
Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico e/o dei trigliceridi, o in un basso livello di colesterolo HDL (HDL-C) che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi.
Principali apoproteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi
Componente | Localizzazione | Funzione |
|---|---|---|
Apoproteine | ||
Apo A-I | HDL | Componente principale della particella HDL |
Apo A-II | HDL | Componente della particella HDL |
Apo A-V | HDL (principalmente), VLDL, chilomicroni | Cofattore LPL per la lipolisi dei trigliceridi |
Apo B-100 | VLDL, IDL, LDL, Lp(a) | Ligando del recettore per le LDL |
Apo B-48 | Chilomicroni | Componente principale del chilomicrone |
Apo C-II | Chilomicroni, VLDL, HDL | Cofattore della lipoprotein-lipasi |
Apo C-III | Chilomicroni, VLDL, HDL | Inibisce la lipoprotein-lipasi |
Apo E | Chilomicroni, remnants, VLDL, HDL | Ligando del recettore per le LDL |
Apo(a) | Lp(a) | Componente della Lp(a) e collegamenti a particelle simil-LDL |
Enzimi | ||
ABCA1 | Intracellulare | Contribuisce al trasporto del colesterolo intracellulare fino alla membrana |
proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo | HDL | Media il trasferimento degli esteri di colesterolo dalle HDL alle VLDL |
lipoprotein-lipasi | Endotelio | Idrolizza i trigliceridi dei chilomicroni e VLDL a rilasciare acidi grassi liberi |
LCAT | HDL | Esterifica il colesterolo libero per il trasporto all'interno delle HDL |
ABCA1 =adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette transporter A1; apo = apoprotein; CETP = cholesteryl ester transfer protein; HDL = high-density lipoprotein; IDL = intermediate-density lipoprotein; LCAT = lecithin-cholesterol acyltransferase; LDL = low-density lipoprotein; LPL = lipoprotein lipase; Lp(a) = lipoprotein (a); TG = trigliceridi; VLDL = very-low-density lipoprotein. | ||
Panoramica sul metabolismo lipidico
Difetti delle vie di sintesi, processazione ed eliminazione delle lipoproteine possono portare all'accumulo di lipidi aterogenici nel plasma e nell'endotelio.
Metabolismo dei lipidi esogeni (di origine alimentare)
Più del 95% dei lipidi alimentari sono
Trigliceridi
Il restante 5% circa dei lipidi alimentari è costituito da
Colesterolo (presente negli alimenti come colesterolo esterificato)
Vitamine liposolubili
Acidi grassi liberi
Fosfolipidi
Il metabolismo dei trigliceridi di origine alimentare inizia nello stomaco e nel duodeno dove i trigliceridi sono degradati in monogliceridi e in acidi grassi liberi dalla lipasi gastrica, dall'emulsificazione dovuta alla vigorosa peristalsi dello stomaco e dalla lipasi pancreatica. Gli esteri alimentari del colesterolo vengono de-esterificati in colesterolo libero mediante gli stessi meccanismi.
I monogliceridi, gli acidi grassi liberi e il colesterolo libero vengono quindi solubilizzati nell'intestino dalle micelle di acidi biliari, che li veicolano fino ai villi intestinali dove vengono assorbiti.
Una volta assorbiti negli enterociti, vengono riassemblati in trigliceridi e inclusi insieme al colesterolo all'interno dei chilomicroni, le lipoproteine più grandi.
I chilomicroni trasportano i trigliceridi e il colesterolo alimentari, dagli enterociti al circolo sistemico attraverso i vasi linfatici. Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, l'apoproteina C-II (apo C-II), presente sui chilomicroni, attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per convertire il 90% dei trigliceridi dei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo, che vengono quindi internalizzati dagli adipociti e dalle cellule muscolari per l'accumulo e l'utilizzo di energia.
I remnant dei chilomicroni, ricchi in colesterolo, arrivano al fegato, dove vengono eliminati mediante un processo mediato dall'apoproteina E (apo E).
Metabolismo dei lipidi endogeni
Le lipoproteine sintetizzate dal fegato trasportano trigliceridi e colesterolo endogeni. Le lipoproteine circolano continuamente nel sangue, fino a quando i trigliceridi in esse contenuti non vengono captati dai tessuti periferici o le lipoproteine stesse non vengono eliminate dal fegato. I fattori che stimolano la sintesi epatica delle lipoproteine in genere determinano elevati livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi.
Le lipoproteine a bassissima densità (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) contengono l'apoproteina B-100 (apo B), vengono sintetizzate nel fegato e trasportano trigliceridi e colesterolo ai tessuti periferici. La VLDL è la maniera in cui il fegato esporta i trigliceridi in eccesso derivati dagli acidi grassi liberi plasmatici e dai residui chilomicronici. La sintesi delle VLDL aumenta con l'aumento degli acidi grassi liberi intraepatici, come si verifica nelle diete ad alto contenuto lipidico e quando acidi grassi sono liberati dal tessuto adiposo in eccesso direttamente in circolo (p. es., nell'obesità e nel diabete mellito non controllato). L'Apo C-II sulla superficie delle VLDL attiva la lipoproteina lipasi endoteliale (LPL) per scomporre i trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo, che vengono assorbiti dalle cellule.
Le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoproteins, IDL) sono il prodotto della processazione delle VLDL da parte della LPL (lipoprotein-lipasi). Le IDL sono residui di VLDL ricchi di colesterolo che vengono eliminati dal fegato o metabolizzati dalla lipasi epatica in LDL, che mantengono l'apo B-100.
Le lipoproteine a bassa densità (Low-density lipoproteins, LDL), i prodotti del metabolismo delle VLDL e delle IDL, sono le lipoproteine più ricche di colesterolo. Circa il 40-60% di tutte le LDL viene eliminato dal fegato in un processo mediato dall'apo B e dai recettori epatici per le LDL. La quota rimanente viene captata dai recettori epatici per le LDL o da recettori non epatici non specifici per le LDL (scavenger). I recettori epatici per le LDL sono regolati negativamente dall'arrivo del colesterolo al fegato attraverso i chilomicroni e da una dieta ricca in grassi saturi; vengono invece sovra-regolati da una dieta povera di grassi e colesterolo. I recettori scavenger non epatici, in particolare quelli dei macrofagi, captano l'eccesso di LDL, non processate dai recettori epatici. I monociti migrano nello spazio subendoteliale e diventano macrofagi; questi macrofagi captano LDL ossidate e formano cellule schiumose all'interno di placche aterosclerotiche.
La dimensione delle particelle LDL varia da grande e capace di galleggiare a piccola e densa. La LDL piccola e densa è particolarmente ricca in esteri di colesterolo, si associa a disturbi metabolici quali l'ipertrigliceridemia e l'insulino-resistenza.
Le lipoproteine ad alta densità (High-density lipoproteins, HDL) sono inizialmente lipoproteine prive di colesterolo, che vengono sintetizzate dagli enterociti e dal fegato. Il metabolismo delle lipoproteine ad alta densità è complesso, ma un ruolo delle lipoproteine ad alta densità è quello di captare colesterolo dai tessuti periferici e da altre lipoproteine e di trasportarlo dove è maggiormente richiesto, verso altre cellule, altre lipoproteine (attraverso la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) e nel fegato (per l'eliminazione). L'effetto principale delle HDL è anti-aterogeno.
L'efflusso di colesterolo libero dalle cellule è mediato dal trasportatore A1 della cassetta legante l'adenosina trifosfato (ATP) (ABCA1), che si combina con l'apoproteina A-I (apo A-I) per produrre HDL nascenti. Il colesterolo libero nelle HDL neoformate viene quindi esterificato dall'enzima lecitina-colesterolo acil transferasi (lecithin-cholesterol acyl transferase, LCAT), producendo HDL mature. I livelli plasmatici di HDL possono non rappresentare completamente il trasporto inverso di colesterolo, e gli effetti protettivi dati dagli elevati valori di HDL possono anche essere dovuti alle proprietà anti-ossidanti e antinfiammatorie.
La lipoproteina (a) [Lp(a)] è una particella simil-LDL che contiene l'apoproteina (a), caratterizzata da regioni ricche in cisteina dette kringles. Una di queste regioni è omologa al plasminogeno e si ritiene che inibisca competitivamente la fibrinolisi e predisponga quindi alla formazione di trombi. Dati, inclusi analisi di randomizzazione mendeliana, studi di associazione genome-wide e ampie meta-analisi, supportano una relazione causale tra livelli elevati di Lp(a) e un aumentato rischio cardiaco (1, 2, 3). Sebbene il meccanismo esatto degli effetti aterogeni della Lp(a) non sia completamente compreso, si ritiene che essa promuova l'infiammazione e la trombosi (4, 5). Le vie metaboliche della produzione ed eliminazione della Lp(a) non sono ben caratterizzate, ma i suoi livelli aumentano nei pazienti con malattia renale cronica, specialmente nei pazienti in dialisi (6, 7).
Riferimenti
1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801
3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826
4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014
6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626
7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8
